一种眼用凝胶剂及其制备方法
专利名称：一种眼用凝胶剂及其制备方法
技术领域：
本发明属药物制剂领域，涉及可用于治疗青光眼的眼用凝胶剂，具体涉及含有活 性成分拉坦前列素和噻吗洛尔或其盐的眼用凝胶剂。
背景技术：
青光眼通常被定义为一组威胁和损害视神经视觉功能，主要与病理性眼压升高有 关的临床征侯群或眼病。眼内压的升高是青光眼视神经损害进展中的一个重要因素。如果 眼压超过了眼球内组织，尤其是视网膜视神经所能承受的限度，将给眼球内各组织(包括 角膜、虹膜和晶状体)，尤其是视神经视功能带来损害，最典型和最突出的表现是视神经乳 头的凹陷性萎缩和视野的特征性缺损缩小。如不及时采取有效的治疗，视野可能全部丧失， 终至失明。青光眼中眼压升高的病理生理过程主要有三个方面睫状突生成房水的速率增 加，房水通过小梁网途径或葡萄膜巩膜途径流出的阻力增加，以及表层巩膜的静脉压增加。 绝大部分部分青光眼是因房水外流阻力增加所致。针对青光眼的可能病因机制，目前临床 上的有效措施就是采用各种方法，使被扰乱的房水循环重新恢复平衡，控制病理性眼压，达 到每个个体的安全靶眼压水平，阻止和预防视神经的损害，保护视功能。降低眼压是目前已 经证实的青光眼有效治疗方法。目前应用的眼压降低药物包括拟胆碱作用药物、β肾上腺 素受体激动剂、β肾上腺素受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、α肾上腺素受体激动剂和前列 腺素类药物。其中β肾上腺素受体阻滞剂通过阻断位于睫状体非色素上皮细胞上的日2肾 上腺素受体来减少房水生成，是应用最广泛的降眼压药物；前列腺素类药物通过降解睫状 体肌间隙的胶原结缔组织来增加葡萄膜巩膜途径房水引流，是目前最有效的眼局部降眼压 药物。由于慢性高眼压及持续高眼压后期所致视野缺损的产生具有隐匿性和渐进性，特 别在原发性开角型青光眼，因早期临床表现不明显或没有特异性而不易发觉，一旦发现视 力下降而就诊时，往往已是病程晚期，视野缺损严重。对于此类患者，有必要制定一个根本 的降低眼压的治疗方案，但是常规的眼压降低药物常常不足以获得适当的结果，此时需要 选择生理作用不同的降眼压药物联合应用。噻吗洛尔为β肾上腺素受体阻滞剂中最常用 的降眼压药物，拉坦前列素为前列腺素F2a衍生物中副作用较轻、降眼压效果较强的药物， 其复方制剂拉坦噻吗滴眼液(Xalacom )已于2001年起分别在瑞典、英国等多个国家批 准上市，并于2008年在中国批准上市。然而，青光眼在老年人中的发病率较高，而噻吗洛尔 具有心血管系统和呼吸系统的不良反应，因而拉坦噻吗滴眼液的临床应用存在安全隐患， 限制了其应用。因此，临床上仍然需要一种用于拉坦前列素和噻吗洛尔或其盐给药的新型给药技 术，以降低两种活性成分经眼合用时，噻吗洛尔所致的全身不良反应，提高其使用效率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的治疗有效、不良反应小并且有望提高药物生物利用度的用于治疗和/或预防眼病特别是青光眼的包含拉坦前列素和噻吗洛尔或其盐的眼 用凝胶剂。本发明人意外地发现，将拉坦前列素和噻吗洛尔或其盐制成包含凝胶基质和表面 活性剂的凝胶剂，不但具有良好的治疗眼部疾病的效果，而且全身不良反应非常小。本发明 基于上述发现而得以完成。为此，本发明第一方面提供了一种眼用凝胶剂，其包含治疗和/或预防有效量的 拉坦前列素和噻吗洛尔或其盐(例如其可药用盐，特别是例如噻吗洛尔或其盐)、凝胶基质 剂、表面活性剂、和水。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的凝胶基质剂是选自下列 的一种或多种纤维素衍生物、交联的丙烯酸聚合物、泊洛沙姆、海藻酸、玻璃酸钠、结冷胶 (Gellan Gum)、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇。在一个实施方 案中，所述的纤维素衍生物包括但不限于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素及其盐例如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素，优选羟丙基纤维素、羟丙基甲基 纤维素、羧甲基纤维素钠，更优选羟丙基甲基纤维素四10。在一个实施方案中，所述的交联 的丙烯酸聚合物包括但不限于卡波姆、聚卡波菲。在一个实施方案中，所述的在一个实施方 案中，所述的卡波姆选自卡波姆980、卡波姆971、卡波姆941、卡波姆973、卡波姆940、卡波 姆934，优选卡波姆980。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的凝胶基质剂是选自下列的 一种或多种卡波姆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的凝胶基质剂是卡波姆与聚 乙烯醇的组合。在一个实施方案中，所述的卡波姆与聚乙烯醇的组合是卡波姆与聚乙烯醇 以重量比1 0.5至1 10的组合，优选为以重量比1 1至1 5的组合。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的表面活性剂选自聚氧乙烯 氢化蓖麻油、聚山梨酯。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的表面活性剂选自聚氧乙烯 40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、聚氧35蓖麻油、聚山梨酯80。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/重量百分数计， 其中包含拉坦前列素 0. 001-0. 02%,噻吗洛尔或其盐 0. 05-2%, 凝胶基质剂0. 05-10%,表面活性剂0. 02-2%,水适量，加至100%。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/重量百分数计，其中包含拉坦前列素 0. 001-0. 01%,噻吗洛尔或其盐 0. 05-1%,凝胶基质剂0. 1-6%, 表面活性剂 0. 05-1%,
水
适量，加至100%。 根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/重量百分数计， 其中包含根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中还含有pH值调节剂。在本发明 第一方面眼用凝胶剂的一个实施方案中，所述的PH值调节剂选自硼酸、硼砂、氢氧化钠、盐 酸、磷酸盐缓冲溶液、醋酸盐缓冲溶液等中的任一种或者多种。根据本发明，所述的PH值调 节剂在制剂中的使用量会因多种因素而改变，所述因素例如PH值调节剂类型及其强度、处 方组成、药物和制剂的物理和化学稳定性等，本领域技术人员理解，该PH值调节剂在本发 明凝胶剂中的量可以容易地根据希望调节的目标PH值来确定，例如在希望的目标pH值为 6. 5-7. 5的情况下，在混合了大部分的物料特别是除水以处的所有处方成分之后，在制剂定 容(到最终重量和/或体积)之前，用适宜量的PH值调节剂对制剂进行pH值调节，由此可 以容易地确定PH值调节剂在制剂中的具体用量。在本发明第一方面眼用凝胶剂的一个实 施方案中，所述眼用凝胶剂的PH值为4. 5-8. 5，优选的pH值为5. 5-7. 5，更优选的pH值为 6. 0-7. O0根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中还可以含有渗透压调节剂，可用 于本发明渗透压调节剂的实例包括但不限于丙二醇、甘油、葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨醇 等中的任一种或者多种。根据本发明，所述的渗透压调节剂在制剂中的使用量会因多种因 素而改变，所述因素例如渗透压调节剂类型及其强度、处方组成、药物和制剂的物理和化学 稳定性等，本领域技术人员理解，该渗透压调节剂在本发明凝胶剂中的量可以容易地根据 希望调节的目标渗透压来确定，例如在希望的目标渗透压为与体液基本上等渗或稍高渗的 情况下，在混合了大部分的物料特别是除水以处的所有处方成分之后，在制剂定容(到最 终重量和/或体积)之前，用适宜量的渗透压调节剂对制剂进行渗透压调节，由此可以容易 地确定渗透压调节剂在制剂中的具体用量。在一个实施方案中，本发明的眼用凝胶剂大体 上含有 0-15. 0% (w/w)、优选0.01-10% (w/w)、更优选 0.01-5% (w/w)、再更优选 0. 05-2% (w/w)的渗透压调节剂。此外，还可根据已有的物理化学知识通过理论计算来初步确定渗透 压调节剂在制剂中的用量。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中还含有一种或多种选自以下的抑 菌剂苯乙醇、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎 氯铵、三氯叔丁醇、苯扎溴铵、西曲溴铵。在进一步的实施方案中，所述的抑菌剂是选自对羟 基苯甲酸乙酯、苯扎氯铵、西曲溴铵中的一种或多种。在更进一步的实施方案中，所述的抑 菌剂苯扎氯铵占该滴眼液总量的0.001-0. 05% (w/w) 0优选的，所述的抑菌剂占该滴眼液 总量的0.005-0. 02% (w/w) 0优选的，所述的抑菌剂占该滴眼液总量的0.008-0. 01% (w/
W) O根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中还含有环糊精，例如α、β、γ环拉坦前列素噻吗洛尔或其盐
0. 001-0. 005%, 0. 05-0. 5%, 0. 5-6%, 0. 05-0. 5%, 适量，加至100%。凝胶基质剂表面活性剂水糊精，特别是β环糊精，更特别的是羟丙基β环糊精。 根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中还含有络合剂，选自乙: 酸、乙二胺四乙酸二钠，优选乙二胺四乙酸二钠。胺四乙 根据本发明第-的处方组成。
-方面任一项的眼用凝胶剂，其特征在于其具有本发明实施例所示
-方面任-根据本发明第拉坦前列素马来酸噻吗洛尔聚氧乙烯40氢化蓖麻油苯扎氯铵一水合磷酸二氢钠磷酸氢二钠羟丙基甲基纤维素(60SH-50)氯化钠注射用水根据本发明第一方面任-拉坦前列素马来酸噻吗洛尔聚氧乙烯40氢化蓖麻油苯扎氯铵一水合磷酸二氢钠磷酸氢二钠羧甲基纤维素钠氯化钠注射用水根据本发明第一方面任-拉坦前列素马来酸噻吗洛尔聚氧乙烯40氢化蓖麻油苯扎氯铵聚乙烯醇卡波姆980Ρ甘油氢氧化钠注射用水根据本发明第一方面任-拉坦前列素马来酸噻吗洛尔聚氧乙烯40氢化蓖麻油
项的眼用凝胶剂，其包含以下配比组成 约0. 05重量份， 约3. 4重量份， 约1. 0重量份， 约0. 08重量份， 约4. 0重量份， 约5. 3重量份， 约50重量份， 约4. 8重量份， 适量，加至1000重量份。 项的眼用凝胶剂，其包含以下配比组成 约0. 05重量份， 约3. 4重量份， 约1. 0重量份， 约0. 08重量份， 约4. 0重量份， 约5. 3重量份， 约50重量份， 约4. 8重量份， 适量，加至1000重量份。 项的眼用凝胶剂，其包含以下配比组成 约0. 05重量份， 约3. 4重量份， 约1. 0重量份， 约0. 08重量份， 约5重量份， 约40重量份， 约20重量份， 约1. 75重量份， 适量，加至1000重量份， 项的眼用凝胶剂，其包含以下配比组成 约0. 2重量份， 约27. 4重量份， 约20重量份，
苯扎氯铵约0. 1重量份，
羟丙基甲基纤维素(60SH-50) 约50 1重量份，
注射用水适量，加至1000重量份。
根据本发明第一方面任--项的眼用凝胶剂，其包含以下配比组成
拉坦前列素约0. 1重量份，
马来酸噻吗洛尔约 13. 7重量份，
聚山梨酯80约10·i量份，
苯扎氯铵约0. 1重量份，
羧甲基纤维素钠约40重量份，
注射用水适量，加至1000重量份。
根据本发明第一方面任--项的眼用凝胶剂，其包含以下配比组成
拉坦前列素约 0. 01重量份，
马来酸噻吗洛尔约 0. 68重量份，
聚山梨酯80约0. 1重量份，
苯扎氯铵约0. 1重量份，
卡波姆约2重量份，
注射用水适量，加至1000重量份。
如本文使用的，字词“约”具有本领域技术人员公知的含义，特别是指本领域技术人员理解的一般的标准偏差，例如表示所提及的!t值以及该数值的标准偏差在10%以内
(例如8%以内、5%以内、2%以内)数值范围，例如提及“约2重量份”，表示包括“1.8-2. 2 重量份”的范围(即标准偏差为10% )。本发明第二方面提供了本发明第一方面任一项所述眼用凝胶剂的制备方法，其包 括将凝胶基质剂组分用适量的水溶胀完全后形成凝胶基质，将其他组分用水溶解后加入至 凝胶基质中，并搅拌均勻，和灌装的步骤。本发明第二方面提供了本发明第一方面任一项所述眼用凝胶剂的制备方法，其包 括以下步骤i)使凝胶基质剂组分用适量水溶胀，溶解，灭菌，备用；ii)使活性药物拉坦前列素与表面活性剂混合，加入适量水使药物溶解；iii)加入活性药物噻吗洛尔或其盐，以及任选的抑菌剂、PH调节剂、渗透压调节 剂等，搅拌均勻；iv)使以上i)和iii)所得的物料混合，补加水至处方全量，搅拌均勻，灌装，即得。在本发明第二方面制备方法的一个实施方案中，可以按如下步骤制备本发明的眼 用凝胶剂(i)按处方量取基质粉末，分散在少量的水中，搅拌均勻，放置M小时，使凝胶基 质剂组分充分溶胀，121°C 30min灭菌，备用；(ii)将活性药物拉坦前列素加入处方量的表面活性剂，加入适量80_90°C的水使 药物溶解；(iii)加入活性药物噻吗洛尔或其盐，以及任选的抑菌剂、PH调节剂、渗透压调节 剂等，搅拌使溶解；
(iv)将(iii)中的药物和(ii)中的基质混合，搅拌30-60分钟，分装。根据本发明方法可以制得的含有包含拉坦前列素和噻吗洛尔或其盐的眼用凝胶 剂的眼用凝胶剂，其外观澄明、无菌、毒性低、刺激性低特别是无砂砾感，可以为临床提供一 种安全、有效的、不良反应小的眼用制剂。下面对本发明的各个方面以及它们的益处作进一步的描述。如本文所用的，短语“按该凝胶剂的重量/重量百分数计”是指以该凝胶剂IOOg 计，其中所包含的组分的重量克数即为该重量/重量百分数，即通常所表示的g/100g，或表 示为％ (w/w) 0在本发明中，如未另有指明，％均为重量/重量百分数。在本文中，对于噻吗洛尔或其盐的计量，如果未特别指明是以碱基计还是以盐形 计，则均以其碱基即噻吗洛尔计。如本文所用的，术语“凝胶基质剂”是对可形成凝胶状基质的辅料的统称，在本文 中可用于形成凝胶基质的辅料包括但不限于纤维素衍生物、交联的丙烯酸聚合物、泊洛沙 姆、海藻酸、玻璃酸钠、结冷胶、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇寸。本发明的眼用凝胶剂为一种水性组合物，其中使用水作为该组合物的介质或溶媒 或赋形剂或载体。尽管本发明的眼用制剂没有具体指出所用的水占眼用制剂总重量的百分 数，或者在配制本发明眼用制剂时没有具体指出所用水的量，但是，本领域技术人员清楚， 作为滴用制剂的介质或溶媒或赋形剂或载体，该水的量是以水加至眼用凝胶剂全量来计算 的，这在液体制剂例如滴眼液、注射液或本发明的眼用凝胶剂的配制过程中一般采用的计 量方式。在本发明的眼用凝胶剂中，所述的抑菌剂可以是一种或多种的任意组合。在一个 实施方案中，所述的抑菌剂是苯扎氯铵，其量占本发明眼用制剂的0. 001-0. 02% (w/w)，优 选 0. 005-0. 01% (w/w)，更优选 0. 008% (w/w)。本发明的制剂可放在适于眼用制剂的任何所需要的给药装置中。该装置可以是眼 用给药系统，如消毒眼用铝管或复合管、塑料瓶等。本发明的目的在于提供一种含有活性成分拉坦前列素和噻吗洛尔或其盐的眼用 凝胶，减小制剂对眼部的刺激性，同时期望减小噻吗洛尔所引起的全身不良反应。发明人发 现，在本发明制剂中使用凝胶基质剂(高分子聚合物)后，可以非常有效地粘附在眼睛表 面，从而延长药物在眼睛表面的保留时间，减少药物从鼻泪管的流失，进而降低药物的全身 不良反应。
具体实施例方式下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是 用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽 然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此 作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和 操作方法是本领域公知的。实施例1
按下述处方配比制备眼用凝胶。拉坦前列素0. 05g马来酸噻吗洛尔3. 42g聚氧乙烯40氢化蓖麻油l.Og苯扎氯铵0.08g一水合磷酸二氢钠4. 05g磷酸氢二钠5.30g羟丙基甲基纤维素(60SH-50) 50g氯化钠4. 8g注射用水加至IOOOg 制备方法取处方量的羟丙基甲基纤维素用适量注射用水溶胀，过夜，121°C热压 灭菌30分钟，过400目筛，备用；取处方量拉坦前列素，加入处方量聚氧乙烯40氢化蓖麻 油，混合均勻，加入80-90°C的注射用水约500g，搅拌使溶解，依次加入苯扎氯铵、马来酸噻 吗洛尔、一水合磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠搅拌使溶解，0. 22 μ m滤过，加入羟丙基甲 基纤维素基质中，补水至lOOOg，充分搅拌均勻，分装，即得。
0123]实施例20124]同实施例1操作，以羧甲基纤维素钠替代羟丙基甲基纤维素，制成眼用凝胶。0125]实施例30126]按下述处方配比制备眼用凝胶。0127]拉坦前列素0. 05g0128]马来酸噻吗洛尔3. 42g0129]聚氧乙烯40氢化蓖麻油l.Og0130]苯扎氯铵0. 08g0131]聚乙烯醇5g0132]卡波姆980P40g0133]甘油20g0134]氢氧化钠1.75g0135]注射用水加至IOOOg0136]制备方法取处方量的卡波姆980P用适量注射用水溶胀，过夜，121°C热压灭菌
30分钟，过400目筛，备用；取处方量的聚乙烯醇用适量注射用水水浴加热至90°C使溶解， 121°C热压灭菌30分钟，过400目筛，备用；取处方量拉坦前列素，加入处方量聚氧乙烯40 氢化蓖麻油，混合均勻，加入80-90°C的注射用水约500g，搅拌使溶解，依次加入处方量苯 扎氯铵、马来酸噻吗洛尔、甘油、氢氧化钠搅拌使溶解，0. 22 μ m滤过，加入卡波姆980P基质 中，搅拌均勻，再加入聚乙烯醇溶液，补水至lOOOg，充分搅拌均勻，分装，即得。实施例4
按下述处方配比制备眼用凝胶。
拉坦前列素0. 2g
马来酸噻吗洛尔27. 36g
聚氧乙烯40氢化蓖麻油20g
苯扎氯铵0. Ig羟丙基甲基纤维素(60SH-50) 50g氢氧化钠适量注射用水加至IOOOg制备方法取处方量的羟丙基甲基纤维素用适量注射用水溶胀，过夜，121°C热压 灭菌30分钟，过400目筛，备用；取处方量拉坦前列素，加入处方量聚氧乙烯40氢化蓖麻 油，混合均勻，加入80-90°C的注射用水约500g，搅拌使溶解，依次加入苯扎氯铵、马来酸噻 吗洛尔、氯化钠搅拌使溶解，0. 22 μ m滤过，加入羟丙基甲基纤维素和卡波姆基质中，补水至 IOOOg,氢氧化钠调节PH值至6. 5 7. 0，充分搅拌均勻，分装，即得。实施例5按下述处方配比制备眼用凝胶。拉坦前列素0. Ig马来酸噻吗洛尔13. 68g聚山梨酯80IOg苯扎氯铵0. Ig羧甲基纤维素钠40g氢氧化钠适量注射用水加至IOOOg制备方法取处方量的羧甲基纤维素钠用适量注射用水溶胀，过夜，121°C热压灭 菌30分钟，过400目筛，备用；取处方量拉坦前列素，加入处方量聚山梨酯80，混合均勻，加 入80-90°C的注射用水约500g，搅拌使溶解，依次加入苯扎氯铵、马来酸噻吗洛尔搅拌使溶 解，0.22 um滤过，加入羧甲基纤维素钠基质中，补水至lOOOg，氢氧化钠调节pH值至6. 5 7.0，充分搅拌均勻，分装，即得。实施例6按下述处方配比制备眼用凝胶。拉坦前列素0. Olg马来酸噻吗洛尔0. 684g聚山梨酯800. Ig苯扎氯铵0. Ig卡波姆2g氢氧化钠适量注射用水加至IOOOg制备方法取处方量的卡波姆用适量注射用水溶胀，过夜，121 ！热压灭菌30分 钟，过400目筛，备用；取处方量拉坦前列素，加入处方量聚山梨酯80，混合均勻，加入 80-90°C的注射用水约500g，搅拌使溶解，依次加入苯扎氯铵、马来酸噻吗洛尔搅拌使溶解， 0.22 um滤过，加入卡波姆基质中，氢氧化钠调节pH值至6. 5 7. 0，补水至lOOOg，充分搅 拌均勻，分装，即得。实施例1-1按下述处方配比制备眼用制剂。
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拉坦前列素0. 05g马来酸噻吗洛尔3. 42g苯扎氯铵0. 2g—水合磷酸二氢钠4. 05g磷酸氢二钠5.30g氯化钠4. 8g注射用水加至IOOOml制备方法取水约950ml，加入马来酸噻吗洛尔、一水合磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、 氯化钠搅拌使溶解；取处方量苯扎氯铵加水制成50%的溶液，加入到拉坦前列腺素中，搅 拌60分钟以上；将两种溶液混合，于lore 103°C加热10 11分钟。将溶液冷却至约 250C，补足水量，搅拌均勻，灌装，即得。说明按此处方制法制备而得的滴眼液，易从鼻泪管的流失，并经鼻泪管吸收入全 身，而导致心血管系统和呼吸系统的全身不良反应。而实施例1-6的配方所得制剂未见有 上述缺陷。实施例3-1按下述处方配比制备眼用制剂。拉坦前列素0.05g马来酸噻吗洛尔3. 42g苯扎氯铵0. 2g甘油20g氢氧化钠适量注射用水加至IOOOml制备方法取苯扎氯铵加水制成50%的溶液，加入拉坦前列腺素，搅拌60分钟以 上；加水约950ml，于lore 103°C加热10 11分钟使拉坦前列素溶解。将溶液冷却至 约25°C，加入马来酸噻吗洛尔、甘油搅拌使溶解，氢氧化钠调节pH值至6. 5 7. 0，补水至 1000ml，搅拌均勻，灌装，即得。说明按此处方制法制备而得的滴眼液，在贮存过程中，拉坦前列素易降解；且滴 眼液易从鼻泪管的流失，并经鼻泪管吸收入全身，而导致心血管系统和呼吸系统的全身不 良反应。实验例1 本发明眼用凝胶的眼刺激性试验家兔单次和多次给予本发明眼用凝胶，均未发现对受试家兔眼有明显刺激作用。试验目的观察动物经眼给予本发明眼用凝胶后所产生的刺激反应情况。试验动物新西兰家兔，体重2. 0-2. ^g，雌雄兼用，由沈阳药科大学试验动物中心提供，受试 动物无任何炎性反应和眼损伤。受试药物本发明眼用凝胶(实施例4)。试验方法
采用同体左右侧自身对比法，选用家兔4只，试验前M小时内对每只动物的双眼 进行检查，有眼睛刺激症状、角膜缺陷和结膜损伤的动物不能用于试验。(1)单次给药眼刺激试验将本发明眼用凝胶1滴(约0.03g)滴入兔右眼结膜囊内，左眼滴入等量的赋形剂 作为对照。给药后让兔眼被动闭合10秒，然后滴入2%荧光素钠，用裂隙灯(YZ5E1型，苏州 医疗器械总厂)观察给药后1、2、4、M、48、72小时至7天的局部刺激反应情况。(2)多次给药眼刺激试验将本发明眼用凝胶1滴(约0.03g)滴入兔右眼结膜囊内，左眼滴入同量的赋形剂 作为对照，给药后让兔眼被动闭合10秒，然后滴入2%荧光素钠，用裂隙灯(YZ5E1型，苏州 医疗器械总厂)观察。每天给药1次，连续给药14天。每天给药前以及最后一次给药后1、 2,4,24,48,72小时至7天观察眼部刺激反应情况。判断标准根据表1，将每一个观察时间每一动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加 得总积分，将一组的积分总和除以动物数，即得最后分值。按表2判断其刺激程度。表1眼刺激反应分值标准
权利要求
1.一种眼用凝胶剂，其包含治疗和/或预防有效量的拉坦前列素和噻吗洛尔或其盐、 凝胶基质剂、表面活性剂、和水。
2.权利要求1的眼用凝胶剂，其中所述的凝胶基质剂是选自下列的一种或多种纤维 素衍生物、交联的丙烯酸聚合物、泊洛沙姆、海藻酸、玻璃酸钠、结冷胶(Gellan Gum)、聚乙 烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇。
3.权利要求1的眼用凝胶剂，其中所述的表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山 梨酯。
4.根据权利要求1至3任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/重量百分数计，其中 包含拉坦前列素0.0005-0.02%，噻吗洛尔或其盐 0.01-2%， 凝胶基质剂0.05-10%，表面活性剂0.02-2%，水适量，加至100%。
5.根据权利要求1至3任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/重量百分数计，其中 包含拉坦前列素0.001-0.01%，噻吗洛尔或其盐 0.01-1%， 凝胶基质剂0.1-6%，表面活性剂0.05-1%，水适量，加至100%。
6.根据权利要求1至3任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/重量百分数计，其中 包含拉坦前列素0.001-0.005%，噻吗洛尔或其盐 0.01-0.5%， 凝胶基质剂0.5-6%，表面活性剂0.05-0.5%，水适量，加至100%。
7.根据权利要求1至6任一项的眼用凝胶剂，其中还含有pH值调节剂、渗透压调节剂、 抑菌剂、环糊精、和/或络合剂。
8.根据权利要求7的眼用凝胶剂，其中所述的PH值调节剂选自硼酸、硼砂、氢氧化钠、盐酸、磷酸盐缓冲溶液、醋酸盐缓冲溶 液等中的任一种或者多种；所述的渗透压调节剂选自丙二醇、甘油、葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨醇等中的任一种 或者多种；所述的抑菌剂选自苯乙醇、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基 苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、苯扎溴铵、西曲溴铵等中的任一种或者多种；所述的环糊精选自α环糊精、β环糊精、Y环糊精，特别是β环糊精，更特别的是羟 丙基β环糊精；所述的络合剂，选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠，优选乙二胺四乙酸二钠。
9.权利要求1至8任一项的眼用凝胶剂的制备方法， 其包括以下步骤 i)使凝胶基质剂组分用适量水溶胀，溶解，灭菌，备用； )使活性药物拉坦前列素与表面活性剂混合，加入适量水使药物溶解；iii)加入活性药物噻吗洛尔或其盐，以及任选的抑菌剂、PH调节剂、渗透压调节剂等， 搅拌均勻；iv)使以上i)和iii)所得的物料混合，补加水至处方全量，搅拌均勻，灌装，即得。
全文摘要
本发明涉及一种眼用凝胶剂及其制备方法。具体地，本发明涉及一种眼用凝胶剂，其包含治疗和/或预防有效量的拉坦前列素和噻吗洛尔或其盐、凝胶基质剂、表面活性剂、和水。本发明还涉及包括本发明眼用凝胶剂以及在临用前与该眼用凝胶剂混合的可药用赋形剂的眼用制剂，以及本发明眼用凝胶剂的制备方法。本发明的眼用凝胶剂不但具有良好的治疗眼部疾病的效果，而且心血管系统和呼吸系统的全身不良反应非常小。
文档编号A61K9/00GK102085175SQ200910249780
公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月2日 优先权日2009年12月2日
发明者于叶玲, 刘继东, 唐海, 杨宇春 申请人:沈阳兴齐制药有限公司
技术领域：
本发明属药物制剂领域，涉及可用于治疗青光眼的眼用凝胶剂，具体涉及含有活 性成分拉坦前列素和噻吗洛尔或其盐的眼用凝胶剂。
背景技术：
青光眼通常被定义为一组威胁和损害视神经视觉功能，主要与病理性眼压升高有 关的临床征侯群或眼病。眼内压的升高是青光眼视神经损害进展中的一个重要因素。如果 眼压超过了眼球内组织，尤其是视网膜视神经所能承受的限度，将给眼球内各组织(包括 角膜、虹膜和晶状体)，尤其是视神经视功能带来损害，最典型和最突出的表现是视神经乳 头的凹陷性萎缩和视野的特征性缺损缩小。如不及时采取有效的治疗，视野可能全部丧失， 终至失明。青光眼中眼压升高的病理生理过程主要有三个方面睫状突生成房水的速率增 加，房水通过小梁网途径或葡萄膜巩膜途径流出的阻力增加，以及表层巩膜的静脉压增加。 绝大部分部分青光眼是因房水外流阻力增加所致。针对青光眼的可能病因机制，目前临床 上的有效措施就是采用各种方法，使被扰乱的房水循环重新恢复平衡，控制病理性眼压，达 到每个个体的安全靶眼压水平，阻止和预防视神经的损害，保护视功能。降低眼压是目前已 经证实的青光眼有效治疗方法。目前应用的眼压降低药物包括拟胆碱作用药物、β肾上腺 素受体激动剂、β肾上腺素受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、α肾上腺素受体激动剂和前列 腺素类药物。其中β肾上腺素受体阻滞剂通过阻断位于睫状体非色素上皮细胞上的日2肾 上腺素受体来减少房水生成，是应用最广泛的降眼压药物；前列腺素类药物通过降解睫状 体肌间隙的胶原结缔组织来增加葡萄膜巩膜途径房水引流，是目前最有效的眼局部降眼压 药物。由于慢性高眼压及持续高眼压后期所致视野缺损的产生具有隐匿性和渐进性，特 别在原发性开角型青光眼，因早期临床表现不明显或没有特异性而不易发觉，一旦发现视 力下降而就诊时，往往已是病程晚期，视野缺损严重。对于此类患者，有必要制定一个根本 的降低眼压的治疗方案，但是常规的眼压降低药物常常不足以获得适当的结果，此时需要 选择生理作用不同的降眼压药物联合应用。噻吗洛尔为β肾上腺素受体阻滞剂中最常用 的降眼压药物，拉坦前列素为前列腺素F2a衍生物中副作用较轻、降眼压效果较强的药物， 其复方制剂拉坦噻吗滴眼液(Xalacom )已于2001年起分别在瑞典、英国等多个国家批 准上市，并于2008年在中国批准上市。然而，青光眼在老年人中的发病率较高，而噻吗洛尔 具有心血管系统和呼吸系统的不良反应，因而拉坦噻吗滴眼液的临床应用存在安全隐患， 限制了其应用。因此，临床上仍然需要一种用于拉坦前列素和噻吗洛尔或其盐给药的新型给药技 术，以降低两种活性成分经眼合用时，噻吗洛尔所致的全身不良反应，提高其使用效率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的治疗有效、不良反应小并且有望提高药物生物利用度的用于治疗和/或预防眼病特别是青光眼的包含拉坦前列素和噻吗洛尔或其盐的眼 用凝胶剂。本发明人意外地发现，将拉坦前列素和噻吗洛尔或其盐制成包含凝胶基质和表面 活性剂的凝胶剂，不但具有良好的治疗眼部疾病的效果，而且全身不良反应非常小。本发明 基于上述发现而得以完成。为此，本发明第一方面提供了一种眼用凝胶剂，其包含治疗和/或预防有效量的 拉坦前列素和噻吗洛尔或其盐(例如其可药用盐，特别是例如噻吗洛尔或其盐)、凝胶基质 剂、表面活性剂、和水。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的凝胶基质剂是选自下列 的一种或多种纤维素衍生物、交联的丙烯酸聚合物、泊洛沙姆、海藻酸、玻璃酸钠、结冷胶 (Gellan Gum)、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇。在一个实施方 案中，所述的纤维素衍生物包括但不限于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素及其盐例如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素，优选羟丙基纤维素、羟丙基甲基 纤维素、羧甲基纤维素钠，更优选羟丙基甲基纤维素四10。在一个实施方案中，所述的交联 的丙烯酸聚合物包括但不限于卡波姆、聚卡波菲。在一个实施方案中，所述的在一个实施方 案中，所述的卡波姆选自卡波姆980、卡波姆971、卡波姆941、卡波姆973、卡波姆940、卡波 姆934，优选卡波姆980。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的凝胶基质剂是选自下列的 一种或多种卡波姆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的凝胶基质剂是卡波姆与聚 乙烯醇的组合。在一个实施方案中，所述的卡波姆与聚乙烯醇的组合是卡波姆与聚乙烯醇 以重量比1 0.5至1 10的组合，优选为以重量比1 1至1 5的组合。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的表面活性剂选自聚氧乙烯 氢化蓖麻油、聚山梨酯。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的表面活性剂选自聚氧乙烯 40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、聚氧35蓖麻油、聚山梨酯80。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/重量百分数计， 其中包含拉坦前列素 0. 001-0. 02%,噻吗洛尔或其盐 0. 05-2%, 凝胶基质剂0. 05-10%,表面活性剂0. 02-2%,水适量，加至100%。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/重量百分数计，其中包含拉坦前列素 0. 001-0. 01%,噻吗洛尔或其盐 0. 05-1%,凝胶基质剂0. 1-6%, 表面活性剂 0. 05-1%,
水
适量，加至100%。 根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/重量百分数计， 其中包含根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中还含有pH值调节剂。在本发明 第一方面眼用凝胶剂的一个实施方案中，所述的PH值调节剂选自硼酸、硼砂、氢氧化钠、盐 酸、磷酸盐缓冲溶液、醋酸盐缓冲溶液等中的任一种或者多种。根据本发明，所述的PH值调 节剂在制剂中的使用量会因多种因素而改变，所述因素例如PH值调节剂类型及其强度、处 方组成、药物和制剂的物理和化学稳定性等，本领域技术人员理解，该PH值调节剂在本发 明凝胶剂中的量可以容易地根据希望调节的目标PH值来确定，例如在希望的目标pH值为 6. 5-7. 5的情况下，在混合了大部分的物料特别是除水以处的所有处方成分之后，在制剂定 容(到最终重量和/或体积)之前，用适宜量的PH值调节剂对制剂进行pH值调节，由此可 以容易地确定PH值调节剂在制剂中的具体用量。在本发明第一方面眼用凝胶剂的一个实 施方案中，所述眼用凝胶剂的PH值为4. 5-8. 5，优选的pH值为5. 5-7. 5，更优选的pH值为 6. 0-7. O0根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中还可以含有渗透压调节剂，可用 于本发明渗透压调节剂的实例包括但不限于丙二醇、甘油、葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨醇 等中的任一种或者多种。根据本发明，所述的渗透压调节剂在制剂中的使用量会因多种因 素而改变，所述因素例如渗透压调节剂类型及其强度、处方组成、药物和制剂的物理和化学 稳定性等，本领域技术人员理解，该渗透压调节剂在本发明凝胶剂中的量可以容易地根据 希望调节的目标渗透压来确定，例如在希望的目标渗透压为与体液基本上等渗或稍高渗的 情况下，在混合了大部分的物料特别是除水以处的所有处方成分之后，在制剂定容(到最 终重量和/或体积)之前，用适宜量的渗透压调节剂对制剂进行渗透压调节，由此可以容易 地确定渗透压调节剂在制剂中的具体用量。在一个实施方案中，本发明的眼用凝胶剂大体 上含有 0-15. 0% (w/w)、优选0.01-10% (w/w)、更优选 0.01-5% (w/w)、再更优选 0. 05-2% (w/w)的渗透压调节剂。此外，还可根据已有的物理化学知识通过理论计算来初步确定渗透 压调节剂在制剂中的用量。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中还含有一种或多种选自以下的抑 菌剂苯乙醇、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎 氯铵、三氯叔丁醇、苯扎溴铵、西曲溴铵。在进一步的实施方案中，所述的抑菌剂是选自对羟 基苯甲酸乙酯、苯扎氯铵、西曲溴铵中的一种或多种。在更进一步的实施方案中，所述的抑 菌剂苯扎氯铵占该滴眼液总量的0.001-0. 05% (w/w) 0优选的，所述的抑菌剂占该滴眼液 总量的0.005-0. 02% (w/w) 0优选的，所述的抑菌剂占该滴眼液总量的0.008-0. 01% (w/
W) O根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中还含有环糊精，例如α、β、γ环拉坦前列素噻吗洛尔或其盐
0. 001-0. 005%, 0. 05-0. 5%, 0. 5-6%, 0. 05-0. 5%, 适量，加至100%。凝胶基质剂表面活性剂水糊精，特别是β环糊精，更特别的是羟丙基β环糊精。 根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中还含有络合剂，选自乙: 酸、乙二胺四乙酸二钠，优选乙二胺四乙酸二钠。胺四乙 根据本发明第-的处方组成。
-方面任一项的眼用凝胶剂，其特征在于其具有本发明实施例所示
-方面任-根据本发明第拉坦前列素马来酸噻吗洛尔聚氧乙烯40氢化蓖麻油苯扎氯铵一水合磷酸二氢钠磷酸氢二钠羟丙基甲基纤维素(60SH-50)氯化钠注射用水根据本发明第一方面任-拉坦前列素马来酸噻吗洛尔聚氧乙烯40氢化蓖麻油苯扎氯铵一水合磷酸二氢钠磷酸氢二钠羧甲基纤维素钠氯化钠注射用水根据本发明第一方面任-拉坦前列素马来酸噻吗洛尔聚氧乙烯40氢化蓖麻油苯扎氯铵聚乙烯醇卡波姆980Ρ甘油氢氧化钠注射用水根据本发明第一方面任-拉坦前列素马来酸噻吗洛尔聚氧乙烯40氢化蓖麻油
项的眼用凝胶剂，其包含以下配比组成 约0. 05重量份， 约3. 4重量份， 约1. 0重量份， 约0. 08重量份， 约4. 0重量份， 约5. 3重量份， 约50重量份， 约4. 8重量份， 适量，加至1000重量份。 项的眼用凝胶剂，其包含以下配比组成 约0. 05重量份， 约3. 4重量份， 约1. 0重量份， 约0. 08重量份， 约4. 0重量份， 约5. 3重量份， 约50重量份， 约4. 8重量份， 适量，加至1000重量份。 项的眼用凝胶剂，其包含以下配比组成 约0. 05重量份， 约3. 4重量份， 约1. 0重量份， 约0. 08重量份， 约5重量份， 约40重量份， 约20重量份， 约1. 75重量份， 适量，加至1000重量份， 项的眼用凝胶剂，其包含以下配比组成 约0. 2重量份， 约27. 4重量份， 约20重量份，
苯扎氯铵约0. 1重量份，
羟丙基甲基纤维素(60SH-50) 约50 1重量份，
注射用水适量，加至1000重量份。
根据本发明第一方面任--项的眼用凝胶剂，其包含以下配比组成
拉坦前列素约0. 1重量份，
马来酸噻吗洛尔约 13. 7重量份，
聚山梨酯80约10·i量份，
苯扎氯铵约0. 1重量份，
羧甲基纤维素钠约40重量份，
注射用水适量，加至1000重量份。
根据本发明第一方面任--项的眼用凝胶剂，其包含以下配比组成
拉坦前列素约 0. 01重量份，
马来酸噻吗洛尔约 0. 68重量份，
聚山梨酯80约0. 1重量份，
苯扎氯铵约0. 1重量份，
卡波姆约2重量份，
注射用水适量，加至1000重量份。
如本文使用的，字词“约”具有本领域技术人员公知的含义，特别是指本领域技术人员理解的一般的标准偏差，例如表示所提及的!t值以及该数值的标准偏差在10%以内
(例如8%以内、5%以内、2%以内)数值范围，例如提及“约2重量份”，表示包括“1.8-2. 2 重量份”的范围(即标准偏差为10% )。本发明第二方面提供了本发明第一方面任一项所述眼用凝胶剂的制备方法，其包 括将凝胶基质剂组分用适量的水溶胀完全后形成凝胶基质，将其他组分用水溶解后加入至 凝胶基质中，并搅拌均勻，和灌装的步骤。本发明第二方面提供了本发明第一方面任一项所述眼用凝胶剂的制备方法，其包 括以下步骤i)使凝胶基质剂组分用适量水溶胀，溶解，灭菌，备用；ii)使活性药物拉坦前列素与表面活性剂混合，加入适量水使药物溶解；iii)加入活性药物噻吗洛尔或其盐，以及任选的抑菌剂、PH调节剂、渗透压调节 剂等，搅拌均勻；iv)使以上i)和iii)所得的物料混合，补加水至处方全量，搅拌均勻，灌装，即得。在本发明第二方面制备方法的一个实施方案中，可以按如下步骤制备本发明的眼 用凝胶剂(i)按处方量取基质粉末，分散在少量的水中，搅拌均勻，放置M小时，使凝胶基 质剂组分充分溶胀，121°C 30min灭菌，备用；(ii)将活性药物拉坦前列素加入处方量的表面活性剂，加入适量80_90°C的水使 药物溶解；(iii)加入活性药物噻吗洛尔或其盐，以及任选的抑菌剂、PH调节剂、渗透压调节 剂等，搅拌使溶解；
(iv)将(iii)中的药物和(ii)中的基质混合，搅拌30-60分钟，分装。根据本发明方法可以制得的含有包含拉坦前列素和噻吗洛尔或其盐的眼用凝胶 剂的眼用凝胶剂，其外观澄明、无菌、毒性低、刺激性低特别是无砂砾感，可以为临床提供一 种安全、有效的、不良反应小的眼用制剂。下面对本发明的各个方面以及它们的益处作进一步的描述。如本文所用的，短语“按该凝胶剂的重量/重量百分数计”是指以该凝胶剂IOOg 计，其中所包含的组分的重量克数即为该重量/重量百分数，即通常所表示的g/100g，或表 示为％ (w/w) 0在本发明中，如未另有指明，％均为重量/重量百分数。在本文中，对于噻吗洛尔或其盐的计量，如果未特别指明是以碱基计还是以盐形 计，则均以其碱基即噻吗洛尔计。如本文所用的，术语“凝胶基质剂”是对可形成凝胶状基质的辅料的统称，在本文 中可用于形成凝胶基质的辅料包括但不限于纤维素衍生物、交联的丙烯酸聚合物、泊洛沙 姆、海藻酸、玻璃酸钠、结冷胶、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇寸。本发明的眼用凝胶剂为一种水性组合物，其中使用水作为该组合物的介质或溶媒 或赋形剂或载体。尽管本发明的眼用制剂没有具体指出所用的水占眼用制剂总重量的百分 数，或者在配制本发明眼用制剂时没有具体指出所用水的量，但是，本领域技术人员清楚， 作为滴用制剂的介质或溶媒或赋形剂或载体，该水的量是以水加至眼用凝胶剂全量来计算 的，这在液体制剂例如滴眼液、注射液或本发明的眼用凝胶剂的配制过程中一般采用的计 量方式。在本发明的眼用凝胶剂中，所述的抑菌剂可以是一种或多种的任意组合。在一个 实施方案中，所述的抑菌剂是苯扎氯铵，其量占本发明眼用制剂的0. 001-0. 02% (w/w)，优 选 0. 005-0. 01% (w/w)，更优选 0. 008% (w/w)。本发明的制剂可放在适于眼用制剂的任何所需要的给药装置中。该装置可以是眼 用给药系统，如消毒眼用铝管或复合管、塑料瓶等。本发明的目的在于提供一种含有活性成分拉坦前列素和噻吗洛尔或其盐的眼用 凝胶，减小制剂对眼部的刺激性，同时期望减小噻吗洛尔所引起的全身不良反应。发明人发 现，在本发明制剂中使用凝胶基质剂(高分子聚合物)后，可以非常有效地粘附在眼睛表 面，从而延长药物在眼睛表面的保留时间，减少药物从鼻泪管的流失，进而降低药物的全身 不良反应。
具体实施例方式下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是 用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽 然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此 作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和 操作方法是本领域公知的。实施例1
按下述处方配比制备眼用凝胶。拉坦前列素0. 05g马来酸噻吗洛尔3. 42g聚氧乙烯40氢化蓖麻油l.Og苯扎氯铵0.08g一水合磷酸二氢钠4. 05g磷酸氢二钠5.30g羟丙基甲基纤维素(60SH-50) 50g氯化钠4. 8g注射用水加至IOOOg 制备方法取处方量的羟丙基甲基纤维素用适量注射用水溶胀，过夜，121°C热压 灭菌30分钟，过400目筛，备用；取处方量拉坦前列素，加入处方量聚氧乙烯40氢化蓖麻 油，混合均勻，加入80-90°C的注射用水约500g，搅拌使溶解，依次加入苯扎氯铵、马来酸噻 吗洛尔、一水合磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠搅拌使溶解，0. 22 μ m滤过，加入羟丙基甲 基纤维素基质中，补水至lOOOg，充分搅拌均勻，分装，即得。
0123]实施例20124]同实施例1操作，以羧甲基纤维素钠替代羟丙基甲基纤维素，制成眼用凝胶。0125]实施例30126]按下述处方配比制备眼用凝胶。0127]拉坦前列素0. 05g0128]马来酸噻吗洛尔3. 42g0129]聚氧乙烯40氢化蓖麻油l.Og0130]苯扎氯铵0. 08g0131]聚乙烯醇5g0132]卡波姆980P40g0133]甘油20g0134]氢氧化钠1.75g0135]注射用水加至IOOOg0136]制备方法取处方量的卡波姆980P用适量注射用水溶胀，过夜，121°C热压灭菌
30分钟，过400目筛，备用；取处方量的聚乙烯醇用适量注射用水水浴加热至90°C使溶解， 121°C热压灭菌30分钟，过400目筛，备用；取处方量拉坦前列素，加入处方量聚氧乙烯40 氢化蓖麻油，混合均勻，加入80-90°C的注射用水约500g，搅拌使溶解，依次加入处方量苯 扎氯铵、马来酸噻吗洛尔、甘油、氢氧化钠搅拌使溶解，0. 22 μ m滤过，加入卡波姆980P基质 中，搅拌均勻，再加入聚乙烯醇溶液，补水至lOOOg，充分搅拌均勻，分装，即得。实施例4
按下述处方配比制备眼用凝胶。
拉坦前列素0. 2g
马来酸噻吗洛尔27. 36g
聚氧乙烯40氢化蓖麻油20g
苯扎氯铵0. Ig羟丙基甲基纤维素(60SH-50) 50g氢氧化钠适量注射用水加至IOOOg制备方法取处方量的羟丙基甲基纤维素用适量注射用水溶胀，过夜，121°C热压 灭菌30分钟，过400目筛，备用；取处方量拉坦前列素，加入处方量聚氧乙烯40氢化蓖麻 油，混合均勻，加入80-90°C的注射用水约500g，搅拌使溶解，依次加入苯扎氯铵、马来酸噻 吗洛尔、氯化钠搅拌使溶解，0. 22 μ m滤过，加入羟丙基甲基纤维素和卡波姆基质中，补水至 IOOOg,氢氧化钠调节PH值至6. 5 7. 0，充分搅拌均勻，分装，即得。实施例5按下述处方配比制备眼用凝胶。拉坦前列素0. Ig马来酸噻吗洛尔13. 68g聚山梨酯80IOg苯扎氯铵0. Ig羧甲基纤维素钠40g氢氧化钠适量注射用水加至IOOOg制备方法取处方量的羧甲基纤维素钠用适量注射用水溶胀，过夜，121°C热压灭 菌30分钟，过400目筛，备用；取处方量拉坦前列素，加入处方量聚山梨酯80，混合均勻，加 入80-90°C的注射用水约500g，搅拌使溶解，依次加入苯扎氯铵、马来酸噻吗洛尔搅拌使溶 解，0.22 um滤过，加入羧甲基纤维素钠基质中，补水至lOOOg，氢氧化钠调节pH值至6. 5 7.0，充分搅拌均勻，分装，即得。实施例6按下述处方配比制备眼用凝胶。拉坦前列素0. Olg马来酸噻吗洛尔0. 684g聚山梨酯800. Ig苯扎氯铵0. Ig卡波姆2g氢氧化钠适量注射用水加至IOOOg制备方法取处方量的卡波姆用适量注射用水溶胀，过夜，121 ！热压灭菌30分 钟，过400目筛，备用；取处方量拉坦前列素，加入处方量聚山梨酯80，混合均勻，加入 80-90°C的注射用水约500g，搅拌使溶解，依次加入苯扎氯铵、马来酸噻吗洛尔搅拌使溶解， 0.22 um滤过，加入卡波姆基质中，氢氧化钠调节pH值至6. 5 7. 0，补水至lOOOg，充分搅 拌均勻，分装，即得。实施例1-1按下述处方配比制备眼用制剂。
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拉坦前列素0. 05g马来酸噻吗洛尔3. 42g苯扎氯铵0. 2g—水合磷酸二氢钠4. 05g磷酸氢二钠5.30g氯化钠4. 8g注射用水加至IOOOml制备方法取水约950ml，加入马来酸噻吗洛尔、一水合磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、 氯化钠搅拌使溶解；取处方量苯扎氯铵加水制成50%的溶液，加入到拉坦前列腺素中，搅 拌60分钟以上；将两种溶液混合，于lore 103°C加热10 11分钟。将溶液冷却至约 250C，补足水量，搅拌均勻，灌装，即得。说明按此处方制法制备而得的滴眼液，易从鼻泪管的流失，并经鼻泪管吸收入全 身，而导致心血管系统和呼吸系统的全身不良反应。而实施例1-6的配方所得制剂未见有 上述缺陷。实施例3-1按下述处方配比制备眼用制剂。拉坦前列素0.05g马来酸噻吗洛尔3. 42g苯扎氯铵0. 2g甘油20g氢氧化钠适量注射用水加至IOOOml制备方法取苯扎氯铵加水制成50%的溶液，加入拉坦前列腺素，搅拌60分钟以 上；加水约950ml，于lore 103°C加热10 11分钟使拉坦前列素溶解。将溶液冷却至 约25°C，加入马来酸噻吗洛尔、甘油搅拌使溶解，氢氧化钠调节pH值至6. 5 7. 0，补水至 1000ml，搅拌均勻，灌装，即得。说明按此处方制法制备而得的滴眼液，在贮存过程中，拉坦前列素易降解；且滴 眼液易从鼻泪管的流失，并经鼻泪管吸收入全身，而导致心血管系统和呼吸系统的全身不 良反应。实验例1 本发明眼用凝胶的眼刺激性试验家兔单次和多次给予本发明眼用凝胶，均未发现对受试家兔眼有明显刺激作用。试验目的观察动物经眼给予本发明眼用凝胶后所产生的刺激反应情况。试验动物新西兰家兔，体重2. 0-2. ^g，雌雄兼用，由沈阳药科大学试验动物中心提供，受试 动物无任何炎性反应和眼损伤。受试药物本发明眼用凝胶(实施例4)。试验方法
采用同体左右侧自身对比法，选用家兔4只，试验前M小时内对每只动物的双眼 进行检查，有眼睛刺激症状、角膜缺陷和结膜损伤的动物不能用于试验。(1)单次给药眼刺激试验将本发明眼用凝胶1滴(约0.03g)滴入兔右眼结膜囊内，左眼滴入等量的赋形剂 作为对照。给药后让兔眼被动闭合10秒，然后滴入2%荧光素钠，用裂隙灯(YZ5E1型，苏州 医疗器械总厂)观察给药后1、2、4、M、48、72小时至7天的局部刺激反应情况。(2)多次给药眼刺激试验将本发明眼用凝胶1滴(约0.03g)滴入兔右眼结膜囊内，左眼滴入同量的赋形剂 作为对照，给药后让兔眼被动闭合10秒，然后滴入2%荧光素钠，用裂隙灯(YZ5E1型，苏州 医疗器械总厂)观察。每天给药1次，连续给药14天。每天给药前以及最后一次给药后1、 2,4,24,48,72小时至7天观察眼部刺激反应情况。判断标准根据表1，将每一个观察时间每一动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加 得总积分，将一组的积分总和除以动物数，即得最后分值。按表2判断其刺激程度。表1眼刺激反应分值标准
权利要求
1.一种眼用凝胶剂，其包含治疗和/或预防有效量的拉坦前列素和噻吗洛尔或其盐、 凝胶基质剂、表面活性剂、和水。
2.权利要求1的眼用凝胶剂，其中所述的凝胶基质剂是选自下列的一种或多种纤维 素衍生物、交联的丙烯酸聚合物、泊洛沙姆、海藻酸、玻璃酸钠、结冷胶(Gellan Gum)、聚乙 烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇。
3.权利要求1的眼用凝胶剂，其中所述的表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山 梨酯。
4.根据权利要求1至3任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/重量百分数计，其中 包含拉坦前列素0.0005-0.02%，噻吗洛尔或其盐 0.01-2%， 凝胶基质剂0.05-10%，表面活性剂0.02-2%，水适量，加至100%。
5.根据权利要求1至3任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/重量百分数计，其中 包含拉坦前列素0.001-0.01%，噻吗洛尔或其盐 0.01-1%， 凝胶基质剂0.1-6%，表面活性剂0.05-1%，水适量，加至100%。
6.根据权利要求1至3任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/重量百分数计，其中 包含拉坦前列素0.001-0.005%，噻吗洛尔或其盐 0.01-0.5%， 凝胶基质剂0.5-6%，表面活性剂0.05-0.5%，水适量，加至100%。
7.根据权利要求1至6任一项的眼用凝胶剂，其中还含有pH值调节剂、渗透压调节剂、 抑菌剂、环糊精、和/或络合剂。
8.根据权利要求7的眼用凝胶剂，其中所述的PH值调节剂选自硼酸、硼砂、氢氧化钠、盐酸、磷酸盐缓冲溶液、醋酸盐缓冲溶 液等中的任一种或者多种；所述的渗透压调节剂选自丙二醇、甘油、葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨醇等中的任一种 或者多种；所述的抑菌剂选自苯乙醇、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基 苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、苯扎溴铵、西曲溴铵等中的任一种或者多种；所述的环糊精选自α环糊精、β环糊精、Y环糊精，特别是β环糊精，更特别的是羟 丙基β环糊精；所述的络合剂，选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠，优选乙二胺四乙酸二钠。
9.权利要求1至8任一项的眼用凝胶剂的制备方法， 其包括以下步骤 i)使凝胶基质剂组分用适量水溶胀，溶解，灭菌，备用； )使活性药物拉坦前列素与表面活性剂混合，加入适量水使药物溶解；iii)加入活性药物噻吗洛尔或其盐，以及任选的抑菌剂、PH调节剂、渗透压调节剂等， 搅拌均勻；iv)使以上i)和iii)所得的物料混合，补加水至处方全量，搅拌均勻，灌装，即得。
全文摘要
本发明涉及一种眼用凝胶剂及其制备方法。具体地，本发明涉及一种眼用凝胶剂，其包含治疗和/或预防有效量的拉坦前列素和噻吗洛尔或其盐、凝胶基质剂、表面活性剂、和水。本发明还涉及包括本发明眼用凝胶剂以及在临用前与该眼用凝胶剂混合的可药用赋形剂的眼用制剂，以及本发明眼用凝胶剂的制备方法。本发明的眼用凝胶剂不但具有良好的治疗眼部疾病的效果，而且心血管系统和呼吸系统的全身不良反应非常小。
文档编号A61K9/00GK102085175SQ200910249780
公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月2日 优先权日2009年12月2日
发明者于叶玲, 刘继东, 唐海, 杨宇春 申请人:沈阳兴齐制药有限公司
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