一类具有抗肿瘤活性的喜树碱衍生物的制作方法
专利名称：一类具有抗肿瘤活性的喜树碱衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗癌药物化合物，更具体地，涉及一类新的具有高效抗癌活性的喜树 碱衍生物和它们的制备及应用。^MM (camptothecin, CPT) 共H禾(Camptotheca acuninata) ψ 分离提取的五环生物碱，是唯一有选择性抑制DNA拓扑异构酶I (Τορο I)作用的植物抗癌 药。目前，在肿瘤治疗中喜树碱已成为继紫杉醇之后第二个由植物衍生的重要抗癌药物。由于喜树碱存在毒性大、疗效差限制了它的临床应用。进一步寻找毒性低，高 疗效的喜树碱衍生物是目前研究的热点和重点。早期研制的喜树碱衍生物有托泊替康 (Topotecan Top)和伊立替康(Irinotecan CPT-11)，它们的毒性小，选择性好，尤其是伊立 替康在临床肿瘤治疗方面有着重要作用，特别在治疗消化道肿瘤上有着不可替代的作用。 目前正在临床 I-III 期试验的有 Gimatecan, Chimmitecan, Rubitecan, Exantecan 等。喜 树碱是五环生物碱，在7，9，10，11，12位和内酯环均能进行修饰，因此，依喜树碱母环为基 础的衍生物经结构变化已有上百种化合物(CN101232872，2006-08-08PCT/EP2006/065159， CN1587^5，CN1616460)。大部分喜树碱衍生物都有一定的药理活性，只不过作用强弱不同， 但目前在治疗作用上还没有超过伊立替康的化合物。本发明的发明人在对喜树碱类抗肿瘤药物的系统筛选过程中发现在9位上引入 烯烃或烯烃衍生物等官能团(结构式(1))得到的新结构的化合物具有很好的抗肿瘤活性， 从而显示出这类化合物在药物开发中的前景。该类化合物在国内外还没有任何报道，属于 发明的新结构化合物。
发明内容
本发明(1)提供一类新的具有抗癌活性喜树碱衍生物，( 该类化合物和它们药 物组合物及( 它们的抗肿瘤活性。(1)新的喜树碱衍生物基本化学结构如下
权利要求
1. 一类具有以下结构式(1)所示结构的化合物，其异构体，对应体或可药用的盐
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自包括以下化合物的组 化合物1 :10-[(4’ -哌啶基哌啶)羰氧基]-9-乙烯基喜树碱化合物2 10-[(4’ -哌啶基哌啶)羰氧基]-9-(1’，1’ - 二氟)乙烯基喜树碱 化合物3 10-[(4，-哌啶基哌啶)羰氧基]-9-(1，，1，- 二甲基)乙烯基喜树碱。
3.权利要求1的化合物的药学上可接受的盐，可以是该化合物与无机酸或有机酸所形 成的盐，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马 来酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸 盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
4.一种药物组合物，其特征在于包括治疗有效剂量的权利要求1所述的化合物和常规 的药用辅料。
5.权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物被制备为口服或注射剂型。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤疾病的药物 中的应用。
7.权利要求4所述药物组合在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类具有抗肿瘤活性的喜树碱衍生物，该类化合物具有很好水溶性和高活性抗肿瘤作用，可口服及静脉给药，用于抗肿瘤的治疗。
文档编号A61K31/4745GK102086207SQ20091024994
公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月7日 优先权日2009年12月7日
发明者张秀国, 雷晓光 申请人:张秀国, 雷晓光
技术领域：
本发明涉及抗癌药物化合物，更具体地，涉及一类新的具有高效抗癌活性的喜树 碱衍生物和它们的制备及应用。^MM (camptothecin, CPT) 共H禾(Camptotheca acuninata) ψ 分离提取的五环生物碱，是唯一有选择性抑制DNA拓扑异构酶I (Τορο I)作用的植物抗癌 药。目前，在肿瘤治疗中喜树碱已成为继紫杉醇之后第二个由植物衍生的重要抗癌药物。由于喜树碱存在毒性大、疗效差限制了它的临床应用。进一步寻找毒性低，高 疗效的喜树碱衍生物是目前研究的热点和重点。早期研制的喜树碱衍生物有托泊替康 (Topotecan Top)和伊立替康(Irinotecan CPT-11)，它们的毒性小，选择性好，尤其是伊立 替康在临床肿瘤治疗方面有着重要作用，特别在治疗消化道肿瘤上有着不可替代的作用。 目前正在临床 I-III 期试验的有 Gimatecan, Chimmitecan, Rubitecan, Exantecan 等。喜 树碱是五环生物碱，在7，9，10，11，12位和内酯环均能进行修饰，因此，依喜树碱母环为基 础的衍生物经结构变化已有上百种化合物(CN101232872，2006-08-08PCT/EP2006/065159， CN1587^5，CN1616460)。大部分喜树碱衍生物都有一定的药理活性，只不过作用强弱不同， 但目前在治疗作用上还没有超过伊立替康的化合物。本发明的发明人在对喜树碱类抗肿瘤药物的系统筛选过程中发现在9位上引入 烯烃或烯烃衍生物等官能团(结构式(1))得到的新结构的化合物具有很好的抗肿瘤活性， 从而显示出这类化合物在药物开发中的前景。该类化合物在国内外还没有任何报道，属于 发明的新结构化合物。
发明内容
本发明(1)提供一类新的具有抗癌活性喜树碱衍生物，( 该类化合物和它们药 物组合物及( 它们的抗肿瘤活性。(1)新的喜树碱衍生物基本化学结构如下
权利要求
1. 一类具有以下结构式(1)所示结构的化合物，其异构体，对应体或可药用的盐
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自包括以下化合物的组 化合物1 :10-[(4’ -哌啶基哌啶)羰氧基]-9-乙烯基喜树碱化合物2 10-[(4’ -哌啶基哌啶)羰氧基]-9-(1’，1’ - 二氟)乙烯基喜树碱 化合物3 10-[(4，-哌啶基哌啶)羰氧基]-9-(1，，1，- 二甲基)乙烯基喜树碱。
3.权利要求1的化合物的药学上可接受的盐，可以是该化合物与无机酸或有机酸所形 成的盐，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马 来酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸 盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
4.一种药物组合物，其特征在于包括治疗有效剂量的权利要求1所述的化合物和常规 的药用辅料。
5.权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物被制备为口服或注射剂型。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤疾病的药物 中的应用。
7.权利要求4所述药物组合在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类具有抗肿瘤活性的喜树碱衍生物，该类化合物具有很好水溶性和高活性抗肿瘤作用，可口服及静脉给药，用于抗肿瘤的治疗。
文档编号A61K31/4745GK102086207SQ20091024994
公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月7日 优先权日2009年12月7日
发明者张秀国, 雷晓光 申请人:张秀国, 雷晓光
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