一种人工麝香的眼用凝胶剂及其制备方法
专利名称：一种人工麝香的眼用凝胶剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种用于眼部消炎消肿的凝胶剂，具体涉及一种 以贵重中药人工麝香为主药，采用现代先进技术制成的眼用凝胶剂及其制备方法。
背景技术：
天然麝香来源于鹿科动物林麝(Moschus berezovskii Flero ν)、马麝 (M. sifanicus Przewalski) J^H (M. moschiferus Linnaeus)W 分泌物，干燥后是红棕色至暗棕色的粒状物质。主要产于我国云南、西藏、四川等地。性温 味辛，归心脾经，具有开窍醒神、活血通经、消肿止痛之功效。本品为常用中药，“神农本草 经”列为上品，在《全国中成药处方集》中共收载了沈21个处方，其中含有麝香就有295个。 千百年来，由于麝香来源全靠猎麝取香，麝资源严重不足，有资料显示麝的资源总量已下降 95%以上。国家林业局于2003年颁布第7号令，将麝科所有种类升级为国家一级保护野生 动物，并规定对违法猎取、收购天然麝香和擅自生产、经营、进出口、运输含天然麝香产品 等行为将依法惩处。为了缓解麝香药源匮乏的现象，国家卫生部药政局和中国药材公司自 上世纪七十年代初就开始组织“人工麝香”的研究，依据“化学成分和药理活性最大限度的 保持与天然品的一致性”及“化学成分类同性、生物活性一致性、理化性质近似性”的设计配 制原则，各方经过20多年的通力协作，终于于1993年研制成功，并于2004年3月批准正式 生产。人工麝香的研制成功有效缓解天然麝香短缺造成的临床用药困扰。临床研究证明人 工麝香的主要药理作用与天然麝香基本相同，物理性状相似，临床疗效确切，并且未发现明 显的不良反应，可与天然麝香等同配方使用。经对比药理试验证实，人工麝香与天然麝香的 药理作用基本一致，具有芳香开窍，醒神健脑，改善血脑屏障及循环，提高脑组织耐缺氧能 力，减轻脑损伤，促进病变恢复；并有活血通脉，通经活络，改善心脑等重要器官血液循环； 以及活血散结，抗炎止痛等作用。主治开窍醒神，活血通络，消肿止痛。用于热病神昏，中 风痰厥，气郁暴厥，中恶错迷，心腹暴痛，痈肿瘰疬，咽喉肿痛，跌扑伤痛。人工麝香含有多种化学成分，生理活性较强，具有较强的抗炎消肿作用，可用于眼 部炎症及肿痛的治疗。现已公开报道的麝香或人工麝香的眼用制剂大多是利用麝香的提取 物，这样很可能将麝香中其他的有效成分弃去，对名贵药材造成了严重浪费；也有报道利用 麝香粉末直接涂布于眼内，但是由于固体颗粒直接施用于眼内所造成的刺激性将会给患者 带来了极大的痛苦，因此这种方面在实际使用上受到极大限制。因此，临床上仍然需要有使用人工麝香的新颖的、有效的方法，特别是治疗有效而 且对眼部刺激性小的新方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的治疗有效且刺激性小的可用于眼部消炎止痛的 人工麝香眼用制剂。本发明人令人意外地发现，将充分粉碎的人工麝香粉末制成包含凝胶 基质和表面活性剂的凝胶剂，不但具有良好的治疗眼部疾病的效果，而且对眼的刺激性非常小。本发明基于上述发现而得以完成。为此，本发明第一方面提供了一种眼用凝胶剂，其包含治疗有效量的人工麝香、凝 胶基质剂、表面活性剂、和水。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的凝胶基质剂是选自下列的 一种或多种卡波姆、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚 乙二醇。在一个实施方案中，所述的卡波姆选自卡波姆971、卡波姆941、卡波姆973、卡波姆 980、卡波姆934，优选卡波姆980。在一个实施方案中，所述的纤维素衍生物选自甲基纤维 素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素，优选 羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，更优选羟丙基甲基纤维素E4M。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的凝胶基质剂是选自下列的 一种或多种卡波姆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的凝胶基质剂是卡波姆、卡 波姆与羟丙基甲基纤维素的组合、或卡波姆与聚乙烯醇的组合。在一个实施方案中，所述 的卡波姆与羟丙基甲基纤维素的组合是卡波姆与羟丙基甲基纤维素以重量比1 0.5至 1 5的组合，优选为以重量比1 1至1 3的组合。在一个实施方案中，所述的卡波姆 与聚乙烯醇的组合是卡波姆与聚乙烯醇以重量比1 1至1 5的组合，优选为以重量比 1 2至1 4的组合。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的表面活性剂选自聚氧乙烯 氢化蓖麻油、聚山梨酯。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的表面活性剂选自聚氧乙烯 40氢化蓖麻油、聚山梨酯80。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的人工麝香为粒度小于100 目的粉末，优选粒度小于120目的粉末，优选粒度小于140目的粉末，优选粒度小于160目 的粉末，优选粒度小于180目的粉末，优选粒度小于200目的粉末。在一个实施方案中，所 述的人工麝香的粉末是通过气流粉碎法制备得到的。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/体积百分数计， 其中包含 人工麝香o．05-5~；，[OOl5] 凝胶基质剂o．05—10％o，[OOl6] 表面活性剂o．02-2~；，
7}．之适量，加至100％．。
根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量／体积百分数计，其中包含
人工麝香o．卜2％，
凝胶基质剂o．卜lo％，
7}．之适量，加至100％．。
根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量／体积百分数计，其中包含
人工麝香凝胶基质剂表面活性剂水
0. 1-1%, 0. 1-5%, 0. 1-0. 5%,
适量，加至100%。 根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/体积百分数计， 其中包含根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中还含有pH值调节剂。在本发明 第一方面眼用凝胶剂的一个实施方案中，所述的PH值调节剂选自硼酸、硼砂、氢氧化钠、盐 酸、磷酸盐缓冲溶液、醋酸盐缓冲溶液等中的任一种或者多种。根据本发明，所述的PH值调 节剂在制剂中的使用量会因多种因素而改变，所述因素例如PH值调节剂类型及其强度、处 方组成、药物和制剂的物理和化学稳定性等，本领域技术人员理解，该PH值调节剂在本发 明凝胶剂中的量可以容易地根据希望调节的目标PH值来确定，例如在希望的目标pH值为 6. 5-7. 5的情况下，在混合了大部分的物料特别是除水以外的所有处方成分之后，在制剂定 容(到最终重量和/或体积)之前，用适宜量的PH值调节剂对制剂进行pH值调节，由此可 以容易地确定PH值调节剂在制剂中的具体用量。在本发明第一方面眼用凝胶剂的一个实 施方案中，所述眼用凝胶剂的PH值为4. 5-9. 5，优选的pH值为5. 5-8. 5，更优选的pH值为 6. 0-8. 0，再更优选的pH值为6. 0-7. 5。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中还含有渗透压调节剂，可用于本 发明渗透压调节剂的实例包括但不限于丙二醇、甘油、氯化钠和甘露醇等中的任一种或者 多种。根据本发明，所述的渗透压调节剂在制剂中的使用量会因多种因素而改变，所述因素 例如渗透压调节剂类型及其强度、处方组成、药物和制剂的物理和化学稳定性等，本领域技 术人员理解，该渗透压调节剂在本发明凝胶剂中的量可以容易地根据希望调节的目标渗透 压来确定，例如在希望的目标渗透压为与体液基本上等渗或稍高渗的情况下，在混合了大 部分的物料特别是除水以外的所有处方成分之后，在制剂定容(到最终重量和/或体积) 之前，用适宜量的渗透压调节剂对制剂进行渗透压调节，由此可以容易地确定渗透压调节 剂在制剂中的具体用量。在一个实施方案中，本发明的眼用凝胶剂大体上含有0-15.0% (w/v)、优选 0.01-10% (w/v)、更优选 0.01-5% (w/v)、再更优选 0. 05-2 % (w/v)的渗透 压调节剂。此外，还可根据已有的物理化学知识通过理论计算来初步确定渗透压调节剂 在制剂中的用量，例如，在以氯化钠为渗透压调节剂的情况下，氯化钠在制剂中的浓度在 0. 85%-0. 95% (w/v)，优选0. 88-0. 92% (w/v)，更优选约 0.9% (w/v)时是比较合适的。其 它类型的渗透压调节剂也可容易地通过理论与实践结合而由本领域技术人员容易地确定。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中还含有一种或多种选自以下的抑 菌剂苯乙醇、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎 氯铵、三氯叔丁醇、苯扎溴铵、西曲溴铵。在进一步的实施方案中，所述的抑菌剂是选自苯氧 乙醇、对羟基苯甲酸乙酯、苯扎氯铵、三氯叔丁醇中的一种或多种。在再进一步的实施方案人工麝香凝胶基质剂表面活性剂水
0. 2-0. 8%, 0. 2-5%, 0. 1-0. 5%,
适量，加至100%。
5中，所述的抑菌剂是苯氧乙醇和对羟基苯甲酸乙酯的组合。在更进一步的实施方案中，所述 的抑菌剂占该滴眼液总量的0. 005 (w/v)。优选的，所述的抑菌剂占该滴眼液总量的 0. 01 0. 5% (w/v)。优选的，所述的抑菌剂占该滴眼液总量的0. 1 0. 5% (w/v)。优选 的，所述的抑菌剂占该滴眼液总量的0.01 0.1% (w/v) 0优选的，所述的抑菌剂占该滴眼 液总量的 0. 01,0. 1、或 0. 5% (w/v)。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其特征在于其具有本发明实施例所示 的处方组成。本发明第二方面提供了一种眼用制剂，其包含本发明第一方面任一项所述的眼用 凝胶剂，以及在临用前与该眼用凝胶剂混合的可药用赋形剂。例如可以将本发明第一方面 的眼用凝胶剂在临床和/或患者使用前用适当的溶媒稀释成本发明第二方面的眼用制剂， 成为即用型滴眼液，以获得某种临床适用的效果，例如本发明第一方面的眼用凝胶剂长期 保存所适用环境PH与生理pH不一致时，可以在临用前向本发明第一方面的眼用凝胶剂中 加入适量的PH调节剂，以便使获得的本发明第二方面的眼用制剂的PH值调节到眼部生理 可接受的PH环境下。在本发明第二方面所述眼用制剂的一个实施方案中，所述的在临用前 与该眼用凝胶剂混合的可药用赋形剂可以是氯化钠溶液，例如0.9%氯化钠溶液。在本发明 第二方面的眼用制剂的情况下，本发明第一方面的眼用凝胶剂亦可称之为浓缩型制剂。本发明第三方面提供了本发明第一方面任一项所述眼用凝胶剂的制备方法，其包 括将凝胶基质剂组分用适量的水溶胀完全后形成凝胶基质，将其他组分用水溶解后加入至 凝胶基质中，并搅拌均勻，和灌装的步骤。本发明第三方面提供了本发明第一方面任一项所述眼用凝胶剂的制备方法，其包 括以下步骤i)使卡波姆和任选的其它凝胶基质剂组分用适量水溶胀，溶解，灭菌，备用；ii)将任选的pH调节剂加至以上步骤i)的物料中调节PH值，加入任选的抑菌剂 或防腐剂，搅拌均勻；iii)使经粉碎成细粉的人工麝香与表面活性剂混合，使药物完全润湿；iv)使以上ii)和iii)所得的物料混合，补加水至处方全量，搅拌均勻，灌装，即得。在本发明第三方面制备方法的一个实施方案中，可以按如下步骤制备本发明的眼 用凝胶剂(i)按剂量取基质粉末，分散在少量的水中，搅拌均勻，放置M小时，使卡波姆充 分溶胀，121°C 30min灭菌，备用。(ii)取上述基质水溶液，加入适量酸碱调节剂，调节pH为6-8。加入抑菌剂或防 腐剂的水溶液，搅拌均勻得凝胶基质。(iii)采用气流粉碎方法，将药物粉碎成极细粉末，过200目筛，加入处方量的表 面活性剂，搅拌均勻，使药物完全润湿。(iv)将(iii)中的药物和(ii)中的基质混合，搅拌30-60分钟，分装。根据本发明方法可以制得的含有人工麝香的眼用凝胶剂，其外观澄明、无菌、毒性 低、刺激性低，特别是无砂砾感，可以为临床提供一种安全、有效的、刺激性小的眼用制剂。下面对本发明的各个方面以及它们的益处作进一步的描述。
如本文所用的，短语“按该凝胶剂的重量/体积百分数计，，是指以该凝胶剂IOOml 计，其中所包含的组分的重量克数即为该重量/体积百分数，即通常所表示的g/100ml，或 表示为％ (w/v) 0在本发明中，如未另有指明，％均为重量/体积百分数。如本文所用的，术语“凝胶基质剂”是对可形成凝胶状基质的辅料的统称，在本文 中可用于形成凝胶基质的辅料包括但不限于卡波姆、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、交联 聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇等。如本文所用的，术语“气流粉碎法”是一种本领域技术人员公知的粉体粉碎的常用方法。本发明的眼用凝胶剂为一种水性组合物，其中使用水作为该组合物的介质或溶媒 或赋形剂或载体。尽管本发明的眼用制剂没有具体指出所用的水占眼用制剂总重量的百分 数，或者在配制本发明眼用制剂时没有具体指出所用水的量，但是，本领域技术人员清楚， 作为滴用制剂的介质或溶媒或赋形剂或载体，该水的量是以水加至眼用凝胶剂全量来计算 的，这在液体制剂例如滴眼液、注射液或本发明的眼用凝胶剂的配制过程中一般采用的计 量方式。在本发明的眼用凝胶剂中，所述的抑菌剂可以是一种或多种的任意组合。在一个 实施方案中，所述的抑菌剂是苯扎氯铵，其量占本发明眼用制剂的0. 005-0. 2 % (w/v)，优 选 0. 005-0. 1 % (w/v)，优选 0. 005-0. 05% (w/v)，优选 0. 005-0. 02% (w/v)，更优选 0. 01% (w/v)。在一个实施方案中，所述的抑菌剂是苯氧乙醇和对羟基苯甲酸乙酯的组合；在进一 步的实施方案中，所述的抑菌剂是苯氧乙醇和对羟基苯甲酸乙酯以任意比例的组合；在再 进一步的实施方案中，所述的抑菌剂是苯氧乙醇和对羟基苯甲酸乙酯以重量比50 1的比 例组合。在一个实施方案中，所述的抑菌剂是苯氧乙醇和苯扎氯铵的组合；在进一步的实 施方案中，所述的抑菌剂是苯氧乙醇和苯扎氯铵以任意比例的组合；在再进一步的实施方 案中，所述的抑菌剂是苯氧乙醇和苯扎氯铵以重量比50 1的比例组合。在一个实施方案 中，所述的抑菌剂是三氯叔丁醇和苯扎氯铵的组合；在进一步的实施方案中，所述的抑菌剂 是三氯叔丁醇和苯扎氯铵以任意比例的组合；在再进一步的实施方案中，所述的抑菌剂是 三氯叔丁醇和苯扎氯铵以重量比10 1的比例组合。在一个实施方案中，所述的抑菌剂是 三氯叔丁醇和对羟基苯甲酸乙酯的组合；在进一步的实施方案中，所述的抑菌剂是三氯叔 丁醇和对羟基苯甲酸乙酯以任意比例的组合；在再进一步的实施方案中，所述的抑菌剂是 三氯叔丁醇和对羟基苯甲酸乙酯以重量比10 1的比例组合。本发明的目的是提供一种用于眼部消炎止痛的人工麝香眼用凝胶及其制备方法， 它包含主药人工麝香和眼用凝胶基质。本发明利用气流粉碎等先进技术将人工麝香粉碎成 极细粉，采用水溶性高分子材料作为凝胶基质，将人工麝香细粉均勻分散在基质中制成眼 用凝胶剂，在提高了病人用药顺应性的同时也大大增加了药物在眼表的吸收，在治疗眼睛 发炎肿痛方面有良好的效果。凝胶剂采用水性基质，与凡士林等油性基质相比，凝胶剂粘度变化范围大，且减轻 眼睛的糊视感。凝胶易于与泪液混合，有着良好的生物相容性，刺激性小，可以增加药物与 患处的接触时间，延长药物的作用时限。由于不像滴眼液那样造成流失，因而可以减少用药 次数。同时有报道指出药物有效成分溶于凝胶中，从而降低有效成分在使用时空气中的挥 发速率，人工麝香中的主要成分麝香酮是一种挥发性极强的物质，凝胶剂同时也解决了用药过程中药物挥发的缺点。人工麝香眼用凝胶的研制与开发有以下优点(1)凝胶剂为水溶性基质组成，使 药物容易吸收，药品生物利用度高(2)眼用凝胶直接作用于患处，能充分有效的发挥作用 (3)相对于其他眼用制剂，凝胶剂具有良好的优点，与滴眼液相比，眼用凝胶不易被泪液稀 释，在眼内停留时间长，有利于主药的充分吸收和利用；与凡士林基质的眼膏相比，眼用凝 胶水溶性好，容易清洗，容易吸收，不污染衣物，使用方便。另外，眼用凝胶不造成视野模糊， 昼夜都可使用。本产品的开发为人工麝香的应用增加了新剂型，同时也丰富了中药现代化 的研究思路，在临床应用和理论研究两方面都作出了贡献。本发明采用中药现代化生产技 术手段，麝香未经提取而直接全部入药，有效的保留了药材中的活性成分，大大提高了贵重 药材的利用率。凝胶剂型使得药物在眼部停留时间增加，而其中的水溶性基质可以有效的 减少眼睛糊视感，增加了患者用药的顺应性。
具体实施例方式下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是 用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽 然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此 作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和 操作方法是本领域公知的。实施例1处方(以IOOg配制)人工麝香卡波姆943羟丙基甲基纤维素50cp吐温80三氯叔丁醇氢氧化钠蒸馏水制备工艺(1)按剂量取卡波姆，分散在少量水中，搅拌，放置M小时，使卡波姆充分溶胀， 121°C 30min灭菌，备用。按剂量取羟丙基甲基纤维素，分散在少量80°C水中，搅拌均勻，倒 入少量冷水，继续搅拌均勻，备用。(2)将上述卡波姆水溶液与羟丙基甲基纤维素水溶液混合均勻，加入适量氢氧化 钠，调节PH为7. 0。称取处方量的三氯叔丁醇，用少量水溶解，加入基质水溶液中，搅拌均勻 得凝胶基质。(3)采用气流粉碎方法，将药物粉碎成极细粉末，过160目筛，加入处方量的吐 温-80，搅拌均勻，使药物完全润湿。(4)将(3)和⑵混合，搅拌30-60分钟，分装。实施例2
处方(以IOOg配制)人工麝香0.2%卡波姆9800. 2%聚氧乙烯40氢化蓖麻油0. 1 %苯扎氯铵0.01%氢氧化钠适量蒸馏水适量，加至100%制备工艺(1)按剂量取卡波姆，分散在少量水中，搅拌，放置M小时，使卡波姆充分溶胀， 121 °C 30min灭菌，备用。(2)取上述卡波姆水溶液，加入适量氢氧化钠，调节pH为6. 8。称取处方量的苯扎 氯铵，用少量水溶解，加入基质水溶液中，搅拌均勻得凝胶基质。(3)采用气流粉碎方法，将药物粉碎成极细粉末，过200目筛，加入处方量的聚氧 乙烯40氢化蓖麻油，搅拌均勻，使药物完全润湿。(4)将(3)和⑵混合，搅拌30-60分钟，分装。实施例3处方(以IOOg配制)人工麝香卡波姆941聚乙烯醇聚氧乙烯40氢化蓖麻油苯扎氯铵氢氧化钠蒸馏水制备工艺(1)按剂量取卡波姆，分散在少量水中，搅拌，放置M小时，使卡波姆充分溶胀， 121°C 30min灭菌，备用。按剂量取聚乙烯醇，分散在少量水中，于80°C水浴磁力搅拌2小 时，放冷备用。(2)将上述卡波姆水溶液与聚乙烯醇水溶液混合均勻，加入适量氢氧化钠，调节 PH为6. 8。称取处方量的苯扎氯铵，用少量水溶解，加入基质水溶液中，搅拌均勻得凝胶基 质。(3)采用气流粉碎方法，将药物粉碎成极细粉末，过200目筛，加入处方量的聚氧 乙烯40氢化蓖麻油，搅拌均勻，使药物完全润湿。(4)将(3)和(2)混合，搅拌30-60分钟，分装。实施例4处方(以IOOg配制)人工麝香0.8%卡波姆9710. 6%羟丙基甲基纤维素E4M0. 1%
吐温-800. 1%苯扎氯铵0.01%氢氧化钠适量蒸馏水适量，加至100%制备工艺(1)按剂量取卡波姆，分散在少量水中，搅拌，放置M小时，使卡波姆充分溶胀， 121°C 30min灭菌，备用。按剂量取羟丙基甲基纤维素，分散在少量80°C水中，搅拌均勻，倒 入少量冷水，继续搅拌均勻，备用。(2)将上述卡波姆水溶液与羟丙基甲基纤维素水溶液混合均勻，加入适量氢氧化 钠，调节PH为6. 8。称取处方量的苯扎氯铵，用少量水溶解，加入基质水溶液中，搅拌均勻得 凝胶基质。(3)采用气流粉碎方法，将药物粉碎成极细粉末，过200目筛，加入处方量的吐 温-80，搅拌均勻，使药物完全润湿。(4)将(3)和(2)混合，搅拌30-60分钟，分装。
实施例5
处方(以IOOg配制)
人工麝香1%
卡波姆9801. 2%
羟丙基甲基纤维素15cp1. 4%
吐温-800. 2%
苯扎氯铵0. 01%
氢氧化钠适量
蒸馏水适量，加至100%
制备工艺
(1)按剂量取卡波姆，分散在少量水中，搅拌，放置M小时，使卡波姆充分溶胀，121°C30min灭菌，备用。按剂量取羟丙基甲基纤维素，分散在少量80°C水中，搅拌均勻，倒入少量冷水，继续搅拌均勻，备用。
(2)将上述卡波姆水溶液与羟丙基甲基纤维素水溶液混合均勻，加入适量氢氧化钠，调节PH为6. 8。称取处方量的苯扎氯铵，用少量水if請军，加入基质水溶液中，搅拌均勻得凝胶基质。
(3)采用气流粉碎方法，将药物粉碎成极细粉末，过200目筛，加入处方量的吐温-80，搅拌均勻，使药物完全润湿。
(4)将(3)和(2)混合，搅拌30-60分钟，分装。
实施例5-1
处方(以IOOg配制)
人工麝香1%,
吐温800. 2%,
苯扎氯铵0. 01%,
氢氧化钠 10适量，
蒸馏水适量，加至100%。
制备工艺
除了不加卡波姆和羟丙基甲基纤维素以外，其它步骤同实施例5。
实施例6
处方(以IOOg配制)
人工麝香5%,
卡波姆9715%,
羟丙基甲基纤维素5cp5%,
吐温802%,
苯扎氯铵0. 02%,
氢氧化钠适量，
水适量，加至100%。
制备工艺
(1)按剂量取卡波姆，分散在少量水中，搅拌，放置M小时，使卡波姆充分溶胀，
121°C 30min灭菌，备用。按剂量取羟丙基甲基纤维素，分散在少量80°C水中，搅拌均勻，倒 入少量冷水，继续搅拌均勻，备用。(2)将上述卡波姆水溶液与羟丙基甲基纤维素水溶液混合均勻，加入适量氢氧化 钠，调节PH为7. 0。称取处方量的苯扎氯铵，用少量水溶解，加入基质水溶液中，搅拌均勻得 凝胶基质。(3)采用气流粉碎方法，将药物粉碎成极细粉末，过200目筛，加入处方量的吐 温-80，搅拌均勻，使药物完全润湿。(4)将(3)和(2)混合，搅拌30-60分钟，分装。试验例1人工麝香混悬凝胶剂的质量研究外观灯检下观察人工麝香眼用混悬凝胶剂成均勻的半透明制剂，凝胶略呈淡黄 色。粒度取人工麝香混悬凝胶剂10支，将内容物全部挤于合适的容器中，搅拌均勻， 取适量，置于载玻片上，涂成薄层，覆以盖玻片，共涂3片，显微镜下检查，未检出大于90 μ m 的粒子。ρΗ6·5_6·9含量以含麝香酮计为不得少于理论处方量的70%。试验例2人工麝香混悬凝胶剂的眼刺激性试验受试药物采用实施例5及5-1制备的人工麝香眼用混悬凝胶剂(1% )和空白基 质进行眼刺激性试验。受试动物新西兰家兔，体重2. 0-2. ^g，雌雄兼用。试验方法单次给药眼刺激试验。取新西兰种家兔4只，试验前M小时内对每只动物的双眼进行检查，有眼睛刺激 症状、角膜缺陷和结膜损伤的动物不能用于试验。将每只动物眼睫毛剪去，将每只动物右眼结膜囊内滴入人工麝香混悬凝胶剂(实施例5或实施例5-1) 1滴(约0. 040g)，左眼滴入 等量的赋形剂作为对照。每次给药时压迫鼻泪管，给药后让兔眼被动闭合10秒，然后滴入 2%荧光素钠用裂隙灯观察给药后1、2、4、M、48、72小时的局部刺激反应情况，按照评分标 准(表1)对角膜、虹膜及结膜分别进行评分，算出平均分值，给药眼与对照眼进行比较，根 据表2标准评价药物的眼刺激性。试验结果试验结果见表3，结果表明给药后给药组各只动物各时间点均未发现受试药物 对受试动物眼有明显刺激作用。对照组各只动物各时间点也未发现给予赋形剂后对受试动 物眼有明显刺激作用。眼刺激性评价为无刺激性。各组各只动物给药及观察期间均未见烦 躁、嗜睡等异常行为活动。根据以上的眼刺激性试验方法，其它实施例的样品也得到了与实 施例5基本上相同的试验结果。表1眼刺激反应分值及评分标准
权利要求
1.一种眼用凝胶剂，其包含治疗有效量的人工麝香、凝胶基质剂、表面活性剂、和水。
2.权利要求1的眼用凝胶剂，其中所述的凝胶基质剂是选自下列的一种或多种卡波 姆、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇。
3.权利要求1的眼用凝胶剂，其中所述的表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山 梨酯。
4.权利要求1的眼用凝胶剂，其中所述的人工麝香为粒度小于100目的粉末，优选粒度 小于120目的粉末，优选粒度小于140目的粉末，优选粒度小于160目的粉末，优选粒度小 于180目的粉末，优选粒度小于200目的粉末。
5.根据权利要求1至4任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/体积百分数计，其中 包含人工麝香0.05-5%，凝胶基质剂0.05-10%，表面活性剂0.02-2%，水适量，加至100%。
6.根据权利要求1至4任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/体积百分数计，其中 包含人工麝香0.1-2%，凝胶基质剂0.1-10%，表面活性剂0.05-1%，水适量，加至100%。
7.根据权利要求1至6任一项的眼用凝胶剂，其中还含有pH值调节剂、渗透压调节剂、 和/或抑菌剂。
8.根据权利要求7的眼用凝胶剂，其特征在于以下一项或多项所述的PH值调节剂选自硼酸、硼砂、氢氧化钠、盐酸、磷酸盐缓冲溶液、醋酸盐缓冲溶 液等中的任一种或者多种；所述的渗透压调节剂选自丙二醇、甘油、氯化钠和甘露醇等中的任一种或者多种； 所述的抑菌剂选自苯乙醇、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基 苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、苯扎溴铵、西曲溴铵等中的任一种或者多种。
9.一种眼用制剂，其包含权利要求1至8任一项的眼用凝胶剂，以及在临用前与该眼用 凝胶剂混合的可药用赋形剂。
10.权利要求1至8任一项的眼用凝胶剂的制备方法，其包括以下步骤i)使卡波姆和任选的其它凝胶基质剂组分用适量水溶胀，溶解，灭菌，备用； )将任选的PH调节剂加至以上步骤i)的物料中调节pH值，加入任选的抑菌剂或防 腐剂，搅拌均勻；iii)使经粉碎成细粉的人工麝香与表面活性剂混合，使药物完全润湿；iv)使以上ii)和iii)所得的物料混合，补加水至处方全量，搅拌均勻，灌装，即得。
全文摘要
本发明涉及一种人工麝香的眼用凝胶剂及其制备方法。具体地，本发明涉及一种眼用凝胶剂，其包含治疗有效量的人工麝香、凝胶基质剂、表面活性剂、和水。本发明还涉及包括本发明眼用凝胶剂以及在临用前与该眼用凝胶剂混合的可药用赋形剂的眼用制剂，以及本发明眼用凝胶剂的制备方法。本发明发现，将充分粉碎的人工麝香粉末制成包含凝胶基质和表面活性剂的眼用凝胶剂，不但具有良好的治疗眼部疾病的效果，而且对眼的刺激性非常小。
文档编号A61K47/34GK102078287SQ200910250198
公开日2011年6月1日 申请日期2009年11月30日 优先权日2009年11月30日
发明者刘继东, 唐海, 李欣, 杨宇春 申请人:沈阳兴齐制药有限公司
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种用于眼部消炎消肿的凝胶剂，具体涉及一种 以贵重中药人工麝香为主药，采用现代先进技术制成的眼用凝胶剂及其制备方法。
背景技术：
天然麝香来源于鹿科动物林麝(Moschus berezovskii Flero ν)、马麝 (M. sifanicus Przewalski) J^H (M. moschiferus Linnaeus)W 分泌物，干燥后是红棕色至暗棕色的粒状物质。主要产于我国云南、西藏、四川等地。性温 味辛，归心脾经，具有开窍醒神、活血通经、消肿止痛之功效。本品为常用中药，“神农本草 经”列为上品，在《全国中成药处方集》中共收载了沈21个处方，其中含有麝香就有295个。 千百年来，由于麝香来源全靠猎麝取香，麝资源严重不足，有资料显示麝的资源总量已下降 95%以上。国家林业局于2003年颁布第7号令，将麝科所有种类升级为国家一级保护野生 动物，并规定对违法猎取、收购天然麝香和擅自生产、经营、进出口、运输含天然麝香产品 等行为将依法惩处。为了缓解麝香药源匮乏的现象，国家卫生部药政局和中国药材公司自 上世纪七十年代初就开始组织“人工麝香”的研究，依据“化学成分和药理活性最大限度的 保持与天然品的一致性”及“化学成分类同性、生物活性一致性、理化性质近似性”的设计配 制原则，各方经过20多年的通力协作，终于于1993年研制成功，并于2004年3月批准正式 生产。人工麝香的研制成功有效缓解天然麝香短缺造成的临床用药困扰。临床研究证明人 工麝香的主要药理作用与天然麝香基本相同，物理性状相似，临床疗效确切，并且未发现明 显的不良反应，可与天然麝香等同配方使用。经对比药理试验证实，人工麝香与天然麝香的 药理作用基本一致，具有芳香开窍，醒神健脑，改善血脑屏障及循环，提高脑组织耐缺氧能 力，减轻脑损伤，促进病变恢复；并有活血通脉，通经活络，改善心脑等重要器官血液循环； 以及活血散结，抗炎止痛等作用。主治开窍醒神，活血通络，消肿止痛。用于热病神昏，中 风痰厥，气郁暴厥，中恶错迷，心腹暴痛，痈肿瘰疬，咽喉肿痛，跌扑伤痛。人工麝香含有多种化学成分，生理活性较强，具有较强的抗炎消肿作用，可用于眼 部炎症及肿痛的治疗。现已公开报道的麝香或人工麝香的眼用制剂大多是利用麝香的提取 物，这样很可能将麝香中其他的有效成分弃去，对名贵药材造成了严重浪费；也有报道利用 麝香粉末直接涂布于眼内，但是由于固体颗粒直接施用于眼内所造成的刺激性将会给患者 带来了极大的痛苦，因此这种方面在实际使用上受到极大限制。因此，临床上仍然需要有使用人工麝香的新颖的、有效的方法，特别是治疗有效而 且对眼部刺激性小的新方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的治疗有效且刺激性小的可用于眼部消炎止痛的 人工麝香眼用制剂。本发明人令人意外地发现，将充分粉碎的人工麝香粉末制成包含凝胶 基质和表面活性剂的凝胶剂，不但具有良好的治疗眼部疾病的效果，而且对眼的刺激性非常小。本发明基于上述发现而得以完成。为此，本发明第一方面提供了一种眼用凝胶剂，其包含治疗有效量的人工麝香、凝 胶基质剂、表面活性剂、和水。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的凝胶基质剂是选自下列的 一种或多种卡波姆、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚 乙二醇。在一个实施方案中，所述的卡波姆选自卡波姆971、卡波姆941、卡波姆973、卡波姆 980、卡波姆934，优选卡波姆980。在一个实施方案中，所述的纤维素衍生物选自甲基纤维 素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素，优选 羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，更优选羟丙基甲基纤维素E4M。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的凝胶基质剂是选自下列的 一种或多种卡波姆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的凝胶基质剂是卡波姆、卡 波姆与羟丙基甲基纤维素的组合、或卡波姆与聚乙烯醇的组合。在一个实施方案中，所述 的卡波姆与羟丙基甲基纤维素的组合是卡波姆与羟丙基甲基纤维素以重量比1 0.5至 1 5的组合，优选为以重量比1 1至1 3的组合。在一个实施方案中，所述的卡波姆 与聚乙烯醇的组合是卡波姆与聚乙烯醇以重量比1 1至1 5的组合，优选为以重量比 1 2至1 4的组合。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的表面活性剂选自聚氧乙烯 氢化蓖麻油、聚山梨酯。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的表面活性剂选自聚氧乙烯 40氢化蓖麻油、聚山梨酯80。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中所述的人工麝香为粒度小于100 目的粉末，优选粒度小于120目的粉末，优选粒度小于140目的粉末，优选粒度小于160目 的粉末，优选粒度小于180目的粉末，优选粒度小于200目的粉末。在一个实施方案中，所 述的人工麝香的粉末是通过气流粉碎法制备得到的。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/体积百分数计， 其中包含 人工麝香o．05-5~；，[OOl5] 凝胶基质剂o．05—10％o，[OOl6] 表面活性剂o．02-2~；，
7}．之适量，加至100％．。
根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量／体积百分数计，其中包含
人工麝香o．卜2％，
凝胶基质剂o．卜lo％，
7}．之适量，加至100％．。
根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量／体积百分数计，其中包含
人工麝香凝胶基质剂表面活性剂水
0. 1-1%, 0. 1-5%, 0. 1-0. 5%,
适量，加至100%。 根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/体积百分数计， 其中包含根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中还含有pH值调节剂。在本发明 第一方面眼用凝胶剂的一个实施方案中，所述的PH值调节剂选自硼酸、硼砂、氢氧化钠、盐 酸、磷酸盐缓冲溶液、醋酸盐缓冲溶液等中的任一种或者多种。根据本发明，所述的PH值调 节剂在制剂中的使用量会因多种因素而改变，所述因素例如PH值调节剂类型及其强度、处 方组成、药物和制剂的物理和化学稳定性等，本领域技术人员理解，该PH值调节剂在本发 明凝胶剂中的量可以容易地根据希望调节的目标PH值来确定，例如在希望的目标pH值为 6. 5-7. 5的情况下，在混合了大部分的物料特别是除水以外的所有处方成分之后，在制剂定 容(到最终重量和/或体积)之前，用适宜量的PH值调节剂对制剂进行pH值调节，由此可 以容易地确定PH值调节剂在制剂中的具体用量。在本发明第一方面眼用凝胶剂的一个实 施方案中，所述眼用凝胶剂的PH值为4. 5-9. 5，优选的pH值为5. 5-8. 5，更优选的pH值为 6. 0-8. 0，再更优选的pH值为6. 0-7. 5。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中还含有渗透压调节剂，可用于本 发明渗透压调节剂的实例包括但不限于丙二醇、甘油、氯化钠和甘露醇等中的任一种或者 多种。根据本发明，所述的渗透压调节剂在制剂中的使用量会因多种因素而改变，所述因素 例如渗透压调节剂类型及其强度、处方组成、药物和制剂的物理和化学稳定性等，本领域技 术人员理解，该渗透压调节剂在本发明凝胶剂中的量可以容易地根据希望调节的目标渗透 压来确定，例如在希望的目标渗透压为与体液基本上等渗或稍高渗的情况下，在混合了大 部分的物料特别是除水以外的所有处方成分之后，在制剂定容(到最终重量和/或体积) 之前，用适宜量的渗透压调节剂对制剂进行渗透压调节，由此可以容易地确定渗透压调节 剂在制剂中的具体用量。在一个实施方案中，本发明的眼用凝胶剂大体上含有0-15.0% (w/v)、优选 0.01-10% (w/v)、更优选 0.01-5% (w/v)、再更优选 0. 05-2 % (w/v)的渗透 压调节剂。此外，还可根据已有的物理化学知识通过理论计算来初步确定渗透压调节剂 在制剂中的用量，例如，在以氯化钠为渗透压调节剂的情况下，氯化钠在制剂中的浓度在 0. 85%-0. 95% (w/v)，优选0. 88-0. 92% (w/v)，更优选约 0.9% (w/v)时是比较合适的。其 它类型的渗透压调节剂也可容易地通过理论与实践结合而由本领域技术人员容易地确定。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中还含有一种或多种选自以下的抑 菌剂苯乙醇、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎 氯铵、三氯叔丁醇、苯扎溴铵、西曲溴铵。在进一步的实施方案中，所述的抑菌剂是选自苯氧 乙醇、对羟基苯甲酸乙酯、苯扎氯铵、三氯叔丁醇中的一种或多种。在再进一步的实施方案人工麝香凝胶基质剂表面活性剂水
0. 2-0. 8%, 0. 2-5%, 0. 1-0. 5%,
适量，加至100%。
5中，所述的抑菌剂是苯氧乙醇和对羟基苯甲酸乙酯的组合。在更进一步的实施方案中，所述 的抑菌剂占该滴眼液总量的0. 005 (w/v)。优选的，所述的抑菌剂占该滴眼液总量的 0. 01 0. 5% (w/v)。优选的，所述的抑菌剂占该滴眼液总量的0. 1 0. 5% (w/v)。优选 的，所述的抑菌剂占该滴眼液总量的0.01 0.1% (w/v) 0优选的，所述的抑菌剂占该滴眼 液总量的 0. 01,0. 1、或 0. 5% (w/v)。根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其特征在于其具有本发明实施例所示 的处方组成。本发明第二方面提供了一种眼用制剂，其包含本发明第一方面任一项所述的眼用 凝胶剂，以及在临用前与该眼用凝胶剂混合的可药用赋形剂。例如可以将本发明第一方面 的眼用凝胶剂在临床和/或患者使用前用适当的溶媒稀释成本发明第二方面的眼用制剂， 成为即用型滴眼液，以获得某种临床适用的效果，例如本发明第一方面的眼用凝胶剂长期 保存所适用环境PH与生理pH不一致时，可以在临用前向本发明第一方面的眼用凝胶剂中 加入适量的PH调节剂，以便使获得的本发明第二方面的眼用制剂的PH值调节到眼部生理 可接受的PH环境下。在本发明第二方面所述眼用制剂的一个实施方案中，所述的在临用前 与该眼用凝胶剂混合的可药用赋形剂可以是氯化钠溶液，例如0.9%氯化钠溶液。在本发明 第二方面的眼用制剂的情况下，本发明第一方面的眼用凝胶剂亦可称之为浓缩型制剂。本发明第三方面提供了本发明第一方面任一项所述眼用凝胶剂的制备方法，其包 括将凝胶基质剂组分用适量的水溶胀完全后形成凝胶基质，将其他组分用水溶解后加入至 凝胶基质中，并搅拌均勻，和灌装的步骤。本发明第三方面提供了本发明第一方面任一项所述眼用凝胶剂的制备方法，其包 括以下步骤i)使卡波姆和任选的其它凝胶基质剂组分用适量水溶胀，溶解，灭菌，备用；ii)将任选的pH调节剂加至以上步骤i)的物料中调节PH值，加入任选的抑菌剂 或防腐剂，搅拌均勻；iii)使经粉碎成细粉的人工麝香与表面活性剂混合，使药物完全润湿；iv)使以上ii)和iii)所得的物料混合，补加水至处方全量，搅拌均勻，灌装，即得。在本发明第三方面制备方法的一个实施方案中，可以按如下步骤制备本发明的眼 用凝胶剂(i)按剂量取基质粉末，分散在少量的水中，搅拌均勻，放置M小时，使卡波姆充 分溶胀，121°C 30min灭菌，备用。(ii)取上述基质水溶液，加入适量酸碱调节剂，调节pH为6-8。加入抑菌剂或防 腐剂的水溶液，搅拌均勻得凝胶基质。(iii)采用气流粉碎方法，将药物粉碎成极细粉末，过200目筛，加入处方量的表 面活性剂，搅拌均勻，使药物完全润湿。(iv)将(iii)中的药物和(ii)中的基质混合，搅拌30-60分钟，分装。根据本发明方法可以制得的含有人工麝香的眼用凝胶剂，其外观澄明、无菌、毒性 低、刺激性低，特别是无砂砾感，可以为临床提供一种安全、有效的、刺激性小的眼用制剂。下面对本发明的各个方面以及它们的益处作进一步的描述。
如本文所用的，短语“按该凝胶剂的重量/体积百分数计，，是指以该凝胶剂IOOml 计，其中所包含的组分的重量克数即为该重量/体积百分数，即通常所表示的g/100ml，或 表示为％ (w/v) 0在本发明中，如未另有指明，％均为重量/体积百分数。如本文所用的，术语“凝胶基质剂”是对可形成凝胶状基质的辅料的统称，在本文 中可用于形成凝胶基质的辅料包括但不限于卡波姆、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、交联 聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇等。如本文所用的，术语“气流粉碎法”是一种本领域技术人员公知的粉体粉碎的常用方法。本发明的眼用凝胶剂为一种水性组合物，其中使用水作为该组合物的介质或溶媒 或赋形剂或载体。尽管本发明的眼用制剂没有具体指出所用的水占眼用制剂总重量的百分 数，或者在配制本发明眼用制剂时没有具体指出所用水的量，但是，本领域技术人员清楚， 作为滴用制剂的介质或溶媒或赋形剂或载体，该水的量是以水加至眼用凝胶剂全量来计算 的，这在液体制剂例如滴眼液、注射液或本发明的眼用凝胶剂的配制过程中一般采用的计 量方式。在本发明的眼用凝胶剂中，所述的抑菌剂可以是一种或多种的任意组合。在一个 实施方案中，所述的抑菌剂是苯扎氯铵，其量占本发明眼用制剂的0. 005-0. 2 % (w/v)，优 选 0. 005-0. 1 % (w/v)，优选 0. 005-0. 05% (w/v)，优选 0. 005-0. 02% (w/v)，更优选 0. 01% (w/v)。在一个实施方案中，所述的抑菌剂是苯氧乙醇和对羟基苯甲酸乙酯的组合；在进一 步的实施方案中，所述的抑菌剂是苯氧乙醇和对羟基苯甲酸乙酯以任意比例的组合；在再 进一步的实施方案中，所述的抑菌剂是苯氧乙醇和对羟基苯甲酸乙酯以重量比50 1的比 例组合。在一个实施方案中，所述的抑菌剂是苯氧乙醇和苯扎氯铵的组合；在进一步的实 施方案中，所述的抑菌剂是苯氧乙醇和苯扎氯铵以任意比例的组合；在再进一步的实施方 案中，所述的抑菌剂是苯氧乙醇和苯扎氯铵以重量比50 1的比例组合。在一个实施方案 中，所述的抑菌剂是三氯叔丁醇和苯扎氯铵的组合；在进一步的实施方案中，所述的抑菌剂 是三氯叔丁醇和苯扎氯铵以任意比例的组合；在再进一步的实施方案中，所述的抑菌剂是 三氯叔丁醇和苯扎氯铵以重量比10 1的比例组合。在一个实施方案中，所述的抑菌剂是 三氯叔丁醇和对羟基苯甲酸乙酯的组合；在进一步的实施方案中，所述的抑菌剂是三氯叔 丁醇和对羟基苯甲酸乙酯以任意比例的组合；在再进一步的实施方案中，所述的抑菌剂是 三氯叔丁醇和对羟基苯甲酸乙酯以重量比10 1的比例组合。本发明的目的是提供一种用于眼部消炎止痛的人工麝香眼用凝胶及其制备方法， 它包含主药人工麝香和眼用凝胶基质。本发明利用气流粉碎等先进技术将人工麝香粉碎成 极细粉，采用水溶性高分子材料作为凝胶基质，将人工麝香细粉均勻分散在基质中制成眼 用凝胶剂，在提高了病人用药顺应性的同时也大大增加了药物在眼表的吸收，在治疗眼睛 发炎肿痛方面有良好的效果。凝胶剂采用水性基质，与凡士林等油性基质相比，凝胶剂粘度变化范围大，且减轻 眼睛的糊视感。凝胶易于与泪液混合，有着良好的生物相容性，刺激性小，可以增加药物与 患处的接触时间，延长药物的作用时限。由于不像滴眼液那样造成流失，因而可以减少用药 次数。同时有报道指出药物有效成分溶于凝胶中，从而降低有效成分在使用时空气中的挥 发速率，人工麝香中的主要成分麝香酮是一种挥发性极强的物质，凝胶剂同时也解决了用药过程中药物挥发的缺点。人工麝香眼用凝胶的研制与开发有以下优点(1)凝胶剂为水溶性基质组成，使 药物容易吸收，药品生物利用度高(2)眼用凝胶直接作用于患处，能充分有效的发挥作用 (3)相对于其他眼用制剂，凝胶剂具有良好的优点，与滴眼液相比，眼用凝胶不易被泪液稀 释，在眼内停留时间长，有利于主药的充分吸收和利用；与凡士林基质的眼膏相比，眼用凝 胶水溶性好，容易清洗，容易吸收，不污染衣物，使用方便。另外，眼用凝胶不造成视野模糊， 昼夜都可使用。本产品的开发为人工麝香的应用增加了新剂型，同时也丰富了中药现代化 的研究思路，在临床应用和理论研究两方面都作出了贡献。本发明采用中药现代化生产技 术手段，麝香未经提取而直接全部入药，有效的保留了药材中的活性成分，大大提高了贵重 药材的利用率。凝胶剂型使得药物在眼部停留时间增加，而其中的水溶性基质可以有效的 减少眼睛糊视感，增加了患者用药的顺应性。
具体实施例方式下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是 用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽 然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此 作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和 操作方法是本领域公知的。实施例1处方(以IOOg配制)人工麝香卡波姆943羟丙基甲基纤维素50cp吐温80三氯叔丁醇氢氧化钠蒸馏水制备工艺(1)按剂量取卡波姆，分散在少量水中，搅拌，放置M小时，使卡波姆充分溶胀， 121°C 30min灭菌，备用。按剂量取羟丙基甲基纤维素，分散在少量80°C水中，搅拌均勻，倒 入少量冷水，继续搅拌均勻，备用。(2)将上述卡波姆水溶液与羟丙基甲基纤维素水溶液混合均勻，加入适量氢氧化 钠，调节PH为7. 0。称取处方量的三氯叔丁醇，用少量水溶解，加入基质水溶液中，搅拌均勻 得凝胶基质。(3)采用气流粉碎方法，将药物粉碎成极细粉末，过160目筛，加入处方量的吐 温-80，搅拌均勻，使药物完全润湿。(4)将(3)和⑵混合，搅拌30-60分钟，分装。实施例2
处方(以IOOg配制)人工麝香0.2%卡波姆9800. 2%聚氧乙烯40氢化蓖麻油0. 1 %苯扎氯铵0.01%氢氧化钠适量蒸馏水适量，加至100%制备工艺(1)按剂量取卡波姆，分散在少量水中，搅拌，放置M小时，使卡波姆充分溶胀， 121 °C 30min灭菌，备用。(2)取上述卡波姆水溶液，加入适量氢氧化钠，调节pH为6. 8。称取处方量的苯扎 氯铵，用少量水溶解，加入基质水溶液中，搅拌均勻得凝胶基质。(3)采用气流粉碎方法，将药物粉碎成极细粉末，过200目筛，加入处方量的聚氧 乙烯40氢化蓖麻油，搅拌均勻，使药物完全润湿。(4)将(3)和⑵混合，搅拌30-60分钟，分装。实施例3处方(以IOOg配制)人工麝香卡波姆941聚乙烯醇聚氧乙烯40氢化蓖麻油苯扎氯铵氢氧化钠蒸馏水制备工艺(1)按剂量取卡波姆，分散在少量水中，搅拌，放置M小时，使卡波姆充分溶胀， 121°C 30min灭菌，备用。按剂量取聚乙烯醇，分散在少量水中，于80°C水浴磁力搅拌2小 时，放冷备用。(2)将上述卡波姆水溶液与聚乙烯醇水溶液混合均勻，加入适量氢氧化钠，调节 PH为6. 8。称取处方量的苯扎氯铵，用少量水溶解，加入基质水溶液中，搅拌均勻得凝胶基 质。(3)采用气流粉碎方法，将药物粉碎成极细粉末，过200目筛，加入处方量的聚氧 乙烯40氢化蓖麻油，搅拌均勻，使药物完全润湿。(4)将(3)和(2)混合，搅拌30-60分钟，分装。实施例4处方(以IOOg配制)人工麝香0.8%卡波姆9710. 6%羟丙基甲基纤维素E4M0. 1%
吐温-800. 1%苯扎氯铵0.01%氢氧化钠适量蒸馏水适量，加至100%制备工艺(1)按剂量取卡波姆，分散在少量水中，搅拌，放置M小时，使卡波姆充分溶胀， 121°C 30min灭菌，备用。按剂量取羟丙基甲基纤维素，分散在少量80°C水中，搅拌均勻，倒 入少量冷水，继续搅拌均勻，备用。(2)将上述卡波姆水溶液与羟丙基甲基纤维素水溶液混合均勻，加入适量氢氧化 钠，调节PH为6. 8。称取处方量的苯扎氯铵，用少量水溶解，加入基质水溶液中，搅拌均勻得 凝胶基质。(3)采用气流粉碎方法，将药物粉碎成极细粉末，过200目筛，加入处方量的吐 温-80，搅拌均勻，使药物完全润湿。(4)将(3)和(2)混合，搅拌30-60分钟，分装。
实施例5
处方(以IOOg配制)
人工麝香1%
卡波姆9801. 2%
羟丙基甲基纤维素15cp1. 4%
吐温-800. 2%
苯扎氯铵0. 01%
氢氧化钠适量
蒸馏水适量，加至100%
制备工艺
(1)按剂量取卡波姆，分散在少量水中，搅拌，放置M小时，使卡波姆充分溶胀，121°C30min灭菌，备用。按剂量取羟丙基甲基纤维素，分散在少量80°C水中，搅拌均勻，倒入少量冷水，继续搅拌均勻，备用。
(2)将上述卡波姆水溶液与羟丙基甲基纤维素水溶液混合均勻，加入适量氢氧化钠，调节PH为6. 8。称取处方量的苯扎氯铵，用少量水if請军，加入基质水溶液中，搅拌均勻得凝胶基质。
(3)采用气流粉碎方法，将药物粉碎成极细粉末，过200目筛，加入处方量的吐温-80，搅拌均勻，使药物完全润湿。
(4)将(3)和(2)混合，搅拌30-60分钟，分装。
实施例5-1
处方(以IOOg配制)
人工麝香1%,
吐温800. 2%,
苯扎氯铵0. 01%,
氢氧化钠 10适量，
蒸馏水适量，加至100%。
制备工艺
除了不加卡波姆和羟丙基甲基纤维素以外，其它步骤同实施例5。
实施例6
处方(以IOOg配制)
人工麝香5%,
卡波姆9715%,
羟丙基甲基纤维素5cp5%,
吐温802%,
苯扎氯铵0. 02%,
氢氧化钠适量，
水适量，加至100%。
制备工艺
(1)按剂量取卡波姆，分散在少量水中，搅拌，放置M小时，使卡波姆充分溶胀，
121°C 30min灭菌，备用。按剂量取羟丙基甲基纤维素，分散在少量80°C水中，搅拌均勻，倒 入少量冷水，继续搅拌均勻，备用。(2)将上述卡波姆水溶液与羟丙基甲基纤维素水溶液混合均勻，加入适量氢氧化 钠，调节PH为7. 0。称取处方量的苯扎氯铵，用少量水溶解，加入基质水溶液中，搅拌均勻得 凝胶基质。(3)采用气流粉碎方法，将药物粉碎成极细粉末，过200目筛，加入处方量的吐 温-80，搅拌均勻，使药物完全润湿。(4)将(3)和(2)混合，搅拌30-60分钟，分装。试验例1人工麝香混悬凝胶剂的质量研究外观灯检下观察人工麝香眼用混悬凝胶剂成均勻的半透明制剂，凝胶略呈淡黄 色。粒度取人工麝香混悬凝胶剂10支，将内容物全部挤于合适的容器中，搅拌均勻， 取适量，置于载玻片上，涂成薄层，覆以盖玻片，共涂3片，显微镜下检查，未检出大于90 μ m 的粒子。ρΗ6·5_6·9含量以含麝香酮计为不得少于理论处方量的70%。试验例2人工麝香混悬凝胶剂的眼刺激性试验受试药物采用实施例5及5-1制备的人工麝香眼用混悬凝胶剂(1% )和空白基 质进行眼刺激性试验。受试动物新西兰家兔，体重2. 0-2. ^g，雌雄兼用。试验方法单次给药眼刺激试验。取新西兰种家兔4只，试验前M小时内对每只动物的双眼进行检查，有眼睛刺激 症状、角膜缺陷和结膜损伤的动物不能用于试验。将每只动物眼睫毛剪去，将每只动物右眼结膜囊内滴入人工麝香混悬凝胶剂(实施例5或实施例5-1) 1滴(约0. 040g)，左眼滴入 等量的赋形剂作为对照。每次给药时压迫鼻泪管，给药后让兔眼被动闭合10秒，然后滴入 2%荧光素钠用裂隙灯观察给药后1、2、4、M、48、72小时的局部刺激反应情况，按照评分标 准(表1)对角膜、虹膜及结膜分别进行评分，算出平均分值，给药眼与对照眼进行比较，根 据表2标准评价药物的眼刺激性。试验结果试验结果见表3，结果表明给药后给药组各只动物各时间点均未发现受试药物 对受试动物眼有明显刺激作用。对照组各只动物各时间点也未发现给予赋形剂后对受试动 物眼有明显刺激作用。眼刺激性评价为无刺激性。各组各只动物给药及观察期间均未见烦 躁、嗜睡等异常行为活动。根据以上的眼刺激性试验方法，其它实施例的样品也得到了与实 施例5基本上相同的试验结果。表1眼刺激反应分值及评分标准
权利要求
1.一种眼用凝胶剂，其包含治疗有效量的人工麝香、凝胶基质剂、表面活性剂、和水。
2.权利要求1的眼用凝胶剂，其中所述的凝胶基质剂是选自下列的一种或多种卡波 姆、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇。
3.权利要求1的眼用凝胶剂，其中所述的表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山 梨酯。
4.权利要求1的眼用凝胶剂，其中所述的人工麝香为粒度小于100目的粉末，优选粒度 小于120目的粉末，优选粒度小于140目的粉末，优选粒度小于160目的粉末，优选粒度小 于180目的粉末，优选粒度小于200目的粉末。
5.根据权利要求1至4任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/体积百分数计，其中 包含人工麝香0.05-5%，凝胶基质剂0.05-10%，表面活性剂0.02-2%，水适量，加至100%。
6.根据权利要求1至4任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/体积百分数计，其中 包含人工麝香0.1-2%，凝胶基质剂0.1-10%，表面活性剂0.05-1%，水适量，加至100%。
7.根据权利要求1至6任一项的眼用凝胶剂，其中还含有pH值调节剂、渗透压调节剂、 和/或抑菌剂。
8.根据权利要求7的眼用凝胶剂，其特征在于以下一项或多项所述的PH值调节剂选自硼酸、硼砂、氢氧化钠、盐酸、磷酸盐缓冲溶液、醋酸盐缓冲溶 液等中的任一种或者多种；所述的渗透压调节剂选自丙二醇、甘油、氯化钠和甘露醇等中的任一种或者多种； 所述的抑菌剂选自苯乙醇、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基 苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、苯扎溴铵、西曲溴铵等中的任一种或者多种。
9.一种眼用制剂，其包含权利要求1至8任一项的眼用凝胶剂，以及在临用前与该眼用 凝胶剂混合的可药用赋形剂。
10.权利要求1至8任一项的眼用凝胶剂的制备方法，其包括以下步骤i)使卡波姆和任选的其它凝胶基质剂组分用适量水溶胀，溶解，灭菌，备用； )将任选的PH调节剂加至以上步骤i)的物料中调节pH值，加入任选的抑菌剂或防 腐剂，搅拌均勻；iii)使经粉碎成细粉的人工麝香与表面活性剂混合，使药物完全润湿；iv)使以上ii)和iii)所得的物料混合，补加水至处方全量，搅拌均勻，灌装，即得。
全文摘要
本发明涉及一种人工麝香的眼用凝胶剂及其制备方法。具体地，本发明涉及一种眼用凝胶剂，其包含治疗有效量的人工麝香、凝胶基质剂、表面活性剂、和水。本发明还涉及包括本发明眼用凝胶剂以及在临用前与该眼用凝胶剂混合的可药用赋形剂的眼用制剂，以及本发明眼用凝胶剂的制备方法。本发明发现，将充分粉碎的人工麝香粉末制成包含凝胶基质和表面活性剂的眼用凝胶剂，不但具有良好的治疗眼部疾病的效果，而且对眼的刺激性非常小。
文档编号A61K47/34GK102078287SQ200910250198
公开日2011年6月1日 申请日期2009年11月30日 优先权日2009年11月30日
发明者刘继东, 唐海, 李欣, 杨宇春 申请人:沈阳兴齐制药有限公司
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