一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法

专利名称：：一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，具体地说，涉及一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法。
背景技术：
：地塞米松磷酸钠为肾上腺皮质激素类药物，主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病，多用于结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。地塞米松磷酸钠的化学名称为16a-甲基-liP，17a，21-三羟基-9a-氟孕甾_1，4-二烯-3，20-二酮_21-磷酸酯二钠盐，分子式为(:221128化208，分子量为516.41。地塞米松磷酸钠冻干粉针剂是在地塞米松磷酸钠中加入适宜赋形剂制成的无菌冻干品，为白色或类白色的冻干块状或粉状物，通常有2mg及5mg两种规格(按地塞米松磷酸钠计)。其生产流程为药液配制_灌装半加塞_冷冻干燥_压塞轧盖_目检_包装。目前，地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法有以下两种方法一(1)配制药液将冻干粉支持剂和抗氧化剂溶解于总配制量70%的已通氮气的注射用水中，调节pH为8.08.4，加入地塞米松磷酸钠，并用注射用水补足余量，搅拌溶解，加入0.5%(重量体积比)活性炭，室温搅拌30min，过滤除炭，再用0.22ym微孔滤膜过滤后备用。(2)冷冻干燥取上述精滤液，按每瓶5mL(2mg规格)分装于lOmL管制瓶中，管制瓶置于冷冻干燥机中，于-45t:保温5h，进行预冻；然后开启冷凝器，调节真空度至20Pa以下，逐渐升高板层温度至_5°C，保温1012h，然后继续升温lh至Ot:保温3h，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度lh至3(TC并保温4h以上，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，压塞轧盖、包装。总冻干时间在25h以上。方法二(1)配制药液将称定的乳糖、右旋糖苷加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，加入地塞米松磷酸钠，完全溶解后，加入0.3%(重量体积比)的活性炭，煮沸30min，过滤除炭，加入全量体积50%的注射用水，调节pH至7.58.5，用注射用水补足余量，经除菌滤器过滤至贮罐，制成半成品。(2)冷冻干燥将上述半成品按每瓶2mL分装于7mL管制瓶中，冻干，轧盖，包装。总冻干时间26h以上。但是，上述两种方法的缺点在于(l)在配制药液过程中，由于在原料及辅料全部溶解后再加入活性炭，因此在活性炭去除内毒素的同时，也会吸附少量地塞米松磷酸钠，从而使地塞米松磷酸钠的含量下降约5.0%8.0%;(2)在将药液分装入管制瓶时，由于通常选用的7mL或10mL管制瓶的底面积较大，在使用相同冻干机时，单批产量较小，生产成本高；(3)地塞米松磷酸钠的水溶液较干粉的稳定性差，由于地塞米松磷酸钠冻干粉针剂在生产过程中，需要先溶解成水溶液，因此冻干时间越长，地塞米松磷酸钠处于非干燥状态的时间越长，产品质量越不稳定，而现有方法冻干时间超过25h，并且能耗大，生产成本高。为了解决上述问题，本发明的一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂改进了配制药液的工序及冻干工艺，縮短了冻干时间，有利于提高产品质量和节能降耗。
发明内容本发明的目的在于提供一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法。为了实现本发明的目的，本发明的地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤1)配制药液将甘露醇溶于注射用水中，加入活性炭，煮沸1530min后，过滤除炭；加入注射用水、地塞米松磷酸钠，使其完全溶解；调节pH为7.08.5，然后用注射用水补足余量，使得地塞米松磷酸钠的浓度为25g/L，过滤除菌，配制成药液；2)预冻预先将冷冻干燥机的冷凝器温度降至-40°C以下，将步骤1)的药液分装入管制瓶中，放入冷冻干燥机；在12h内调节板层温度至_35°〇以下，冷冻2h;3)—次干燥调节冷冻干燥机的真空度至20Pa以下，在lh内将板层温度升高至46。C，保温45h;4)二次干燥调节真空度在1020Pa，在lh内将板层温度升温至1416。C，保温2h;然后在lh内继续将板层温度升至384(TC，保温45h;其中，步骤l)中地塞米松磷酸钠与甘露醇的重量比为25:2080。所述活性炭的加入量为按总体积1.02.Og/L。步骤2)中所述管制瓶优选为2mL管制瓶，每瓶装lmL(25mg规格)药液。特别地，本发明的冷冻干燥总时间为1619h。在冻干结束后，液压加塞、轧盖、包装。本发明通过对制备药液的工序以及冷冻干燥工艺的改进，其有益效果有(l)注射剂生产工艺中，在保证产品质量的前提下，辅料选用越少越好，本发明的地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，仅选用甘露醇一种辅料做冻干赋形剂，既可以使地塞米松磷酸钠在冻干过程中容易成形，又可保证产品的质量；(2)在配制药液的过程中，在甘露醇溶液经活性炭处理后，再加入地塞米松磷酸钠，避免了地塞米松磷酸钠因活性炭吸附引起的含量降低问题；(3)优选使用2mL管制瓶作为分装容器，其与7mL或10mL管制瓶相比，在使用相同的冻干机时，单批产量可提高一倍，从而降低了生产成本；(4)在冻干过程中，提高了预冻速度，能快速地将药液冻结至共晶点以下，同时縮短了冻干时间，将冻干时间从25h以上縮短至1619h，从而进一步提高了地塞米松磷酸钠的稳定性，同时节省能耗，降低能耗26%38%;同时由于縮短了冻干时间，在不增加硬件投入的情况下，能提高生产产能26%38%，节能增产。本发明的优点在于，本发明的地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，不影响地塞米松磷酸钠的含量，并且能够提高单批产量，同时縮短了冻干时间，从而提高了产品稳定性，并且节能增产，降低了生产成本。具体实施例方式以下实施例用来进一步说明本发明，但不用来限制本发明。4实施例1地塞米松磷酸钠20g甘露醇800g注射用水补加至10L(1)配制药液定量称取800g甘露醇，加入6L注射用水，搅拌至完全溶解，按全量体积加入2.0g/L的活性炭，煮沸30min后，过滤除炭；加入2L注射用水、20g地塞米松磷酸钠，使其完全溶解，测得药液pH值为8.12，补加注射用水至IOL，经O.22iim微孔滤膜的除菌滤器过滤至贮罐，配制成药液，备用；(2)冷冻干燥将冷冻干燥机(FCM50D型)的冷凝器温度预降至_40°C以下，将上述药液按每瓶lmL(2mg规格)分装于2mL管制瓶中，放入冷冻干燥机制品室板层，在lh内将板层温度降低至-35t:以下，保持低温状态2h，进行预冻；开启真空泵，调节冷冻干燥机的真空度至20Pa以下，在lh内将板层温度升至5t:，保温5h，进行一次干燥；然后控制真空度在1020Pa，在lh内将板层温度升至15t:，保温2h，然后再继续升温lh至板层温度为39°C，保温5h。(冻干总时间为18h)。(3)冻干结束后，进行液压加塞，轧盖、包装。产品全项检测结果如表1所示。表1产品全项检测结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>实施例2地塞米松磷酸钠50g甘露醇200g注射用水补加至10L(1)配制药液定量称取200g甘露醇，加入3L注射用水，搅拌至完全溶解，按全量体积加入1.0g/L的活性炭，煮沸15min后，过滤除炭；加入5L注射用水，50g地塞米松磷酸钠，使其完全溶解，测得药液pH值为8.02，补加注射用水至IOL，经0.22m微孔滤膜的除菌滤器过滤至贮罐，配制成药液，备用；(2)冷冻干燥将冷冻干燥机(FCM50D型)的冷凝器温度预降至_40°C以下，将上述药液按每瓶lmL(5mg规格)分装于2mL管制瓶中，放入冷冻干燥机制品室板层，在lh内将板层温度降低至-35t:以下，保持低温状态2h，进行预冻；开启真空泵，调节冷冻干燥机的真空度至20Pa以下，在lh内将板层温度升至5t:，保温4h，进行一次干燥；然后控制真空度在1020Pa，在lh内将板层温度升至15t:，保温2h，然后再继续升温lh至板层温度为38。C，保温4h。(冻干总时间为16h)。(3)冻干结束后，进行液压加塞，轧盖、包装。产品全项检测结果如表2所示。表2产品全项检测结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>实施例3地塞米松磷酸钠20g甘露醇600g注射用水补加至10L(1)配制药液定量称取600g甘露醇，加入5L注射用水，搅拌至完全溶解，按全量体积加入2.Og/L的活性炭，煮沸20min后，过滤除炭；加入3L注射用水、50g地塞米松磷酸钠，使其完全溶解，测得药液pH值为8.06，补加注射用水至10L，经0.22m微孔滤膜的除菌滤器过滤至贮罐，配制成药液，备用；(2)冷冻干燥将冷冻干燥机(FCM50D型)的冷凝器温度预降至_40°C以下，将上述药液按每瓶lmL(2mg规格)分装于2mL管制瓶中，放入冷冻干燥机制品室板层，在lh内将板层温度降低至-35t:以下，保持低温状态2h，进行预冻；开启真空泵，调节冷冻干燥机的真空度至20Pa以下，在lh内将板层温度升至5t:，保温4h，进行一次干燥；然后控制真空度在1020Pa，在lh内将板层温度升至15t:，保温2h，然后再继续升温lh至板层温度为39°C，保温5h。(冻干总时间为17h)。(3)冻干结束后，进行液压加塞，轧盖、包装。产品全项检测结果如表3所示。表3产品全项检测结果检测项目标准规定检验结果性状白色或类白色冻干品符合规定鉴别药品标准YBH24032005符合规定含量应为标示量的90.0110.0%99.42%pH值7.08.58.06干燥失重《5.0%0.8%可见异物药品标准YBH24032005符合规定不溶性微粒药品标准YBH24032005符合规定无菌药品标准YBH24032005符合规定热源药品标准YBH24032005符合规定溶液澄清度药品标准YBH24032005符合规定以下通过稳定性试验来进一步说明本发明。实验例1稳定性加速试验按照实施例1、2及3的方法各制备l批共制备3批地塞米松磷酸钠冻干粉针剂，进行加速试验，即将制成的地塞米松磷酸钠冻干制剂置40士2t:的恒温箱中，分别于0、1、3、6个月检查性状、pH值、干燥失重、含量四个考察项目，根据药品标准WS1-(X-016)2006Z进行检测，结果如表4所示。从表5可以看出，按现有方法制得的样品虽符合国家药品标准但含量、干燥失重指标变化明显，从投料到制成产品，含量降低已超过6.0%，干燥失重则达到3.0%以上，6个月加速试验后，含量降低已超过8.0%，干燥失重则达到4.0%以上，而采用本发明方法制备的样品稳定性较好，含量、干燥失重指标变化小，从投料到制成产品，含量降低不超过1.0%，干燥失重则不到1.0%，6个月加速试验后，含量降低不超过2.0%，干燥失重则不到2.0%。虽然，上文中通过一般性说明具体实施方式以及稳定性试验对本发明做了详尽的描述，但应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。权利要求一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤1)配制药液将甘露醇溶于注射用水中，加入活性炭，煮沸15～30min后，过滤除炭；加入注射用水、地塞米松磷酸钠，使其完全溶解；调节pH至7.0～8.5，然后用注射用水补足余量，过滤除菌，配制成半成品药液；2)预冻预先将冷凝器温度降至-40℃以下，将步骤1)的药液分装入管制瓶中，放入冷冻干燥机；在1～2h内降低板层温度至-35℃以下，冷冻2h；3)一次冷冻干燥开启真空泵，调节冷冻干燥机的真空度在20Pa以下，1h内将板层温度升至4～6℃，保温4～5h；4)二次冷冻干燥保持真空度在10～20Pa，1h内将板层温度升至14～16℃，保温2h；然后在1h内继续升温至板层温度为38～40℃，保温4～5h。2.根据权利要求l所述的制备方法，其特征在于，步骤l)中地塞米松磷酸钠与甘露醇的重量比为25:2080。3.根据权利要求l所述的制备方法，其特征在于，步骤l)中所述活性炭的加入量为按总体积1.02.Og/L。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，冷冻干燥的总时间为1619h。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述管制瓶为2mL管制瓶，每瓶装lmL。全文摘要本发明提供了一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤将甘露醇溶解后，加入活性炭，煮沸后过滤，加入地塞米松磷酸钠，配制成药液；药液经预冻、一次冷冻干燥、二次冷冻干燥；然后液压加塞、轧盖、包装。本发明的优点在于，本发明改进了配制药液及冷冻干燥工艺，不影响地塞米松磷酸钠的含量，并且能够提高单批产量，同时缩短了冻干时间，提高了产品稳定性，并且节能增产，降低生产成本。文档编号A61P31/00GK101703484SQ200910250340公开日2010年5月12日申请日期2009年12月4日优先权日2009年12月4日发明者刘永宏,尹双青申请人:蚌埠丰原涂山制药有限公司