一种含有银杏提取物或单体的组合物的制作方法
专利名称：一种含有银杏提取物或单体的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药用或功能性保健品用组合，具体地说，是一种含有天然植物提取物 或单体的组合物及其在药物、功能性保健品方面的应用。组合物可用于治疗和/或预防糖 尿病、心脑血管疾病、老年痴呆症、高脂血症，以及用于具有辅助降血脂功能、辅助降血糖功 能、抗氧化功能、辅助改善记忆功能的功能性保健品中。
背景技术：
心脑血管疾病及糖尿病是严重威胁人类健康的致死疾病，目前脑卒中、冠心病、糖 尿病的发病率愈来愈高，而且日趋低龄化，是除恶性肿瘤外死亡率最高的疾病。针对这三种 慢性疾病，人类目前尚无根治办法。心脑血管疾病及糖尿病是一组高度相关的疾病，同一个患者往往同时罹患上述三 种疾病中的多种疾病，比如同时患有冠心病和糖尿病。目前，现代医学已经认识到，上述疾 病的发生、发展有着众多相同的病理机制，这些病理改变或互为因果、或互为相加，从而导 致疾病发生。目前，医学界公认，胰岛素抵抗(IR)是心脑血管疾病及糖尿病共有的发病机制。 机体因为各种原因产生胰岛素抵抗后，会造成一系列的病理改变，比如肥胖、高血脂、糖耐 量降低等。随着时间的推移，就会逐步产生高血压、动脉粥样硬化，从而导致冠心病及脑卒 中。当然，胰岛素抵抗本身就是糖尿病的早期表现，其自然病程必定会导致糖尿病的发生。 由于这些共同的致病因素，人们逐渐认识到，上述疾病的高危人群，往往具备肥胖、高血脂、 高血压、糖耐量异常等症状，医学上称之为代谢综合症(MQ。具备MS表现的人，其发生心脑 血管疾病及糖尿病的几率远远高于正常人，可以说MS是心脑血管疾病及糖尿病的“前兆” 疾病，防治MS实际上是预防心脑血管疾病及糖尿病的发生。因此，对于存在胰岛素抵抗但尚未发病的人群，针对胰岛素抵抗进行治疗干预，是 预防上述疾病发生必需且有效的手段。如果冠心病、脑卒中已经发生，无论是急性期还是恢复期治疗也同样有共同的干 预靶点，比如抗氧化及抗炎。对于急性期治疗，抗氧化及抗炎药物可以减少细胞的死亡，最 大限度的保留功能。对于恢复期治疗，抗氧化及抗炎及降低血脂可以延缓动脉粥样硬化的 发生，降低再次发生血栓(或出血)的可能性。由上可知，抗胰岛素抵抗、抗氧化、抗炎性反应及降血脂是MS、心脑血管及糖尿病 共同、必需的防治靶点。遗憾的是，现有技术尚无法提供同时具备上述四种药理作用的单药。现有药物往 往都是针对单个病理机制(靶点)进行干预(治疗)。比如，抗高血压药物只针对高血压， 降血脂药物只针对高血脂，糖尿病药物只针对糖尿病，等等。因此，在治疗上一个患者往往 要使用多种药物，这不但造成患者服药不便，更为严重的是众多药物往往会带来更多的副 作用，也同时给医生的临床治疗决策带来困难。所以，本领域对心脑血管疾病及糖尿病防治的多靶点药物有着强烈的需求。
医药界多年的实践使人们认识到，单一化合物很难满足多靶点药理作用需求。因 此，本领域科研人员开始考虑降多种现有化合物组合成复方药物使用，以便满足需求。同 时，也有愈来愈多的人将目光投向“天然”植物药物，因为天然药物有着化学合成药物所不 可替代的优势。并且，随着现代科学的高速发展，植物药中各种成分可以被快速分离及鉴 定，这为天然药物的发展打下了良好的基础。近年来，医药界在本领域药用植物研究方面做了诸多工作，加强了对生物活性物 质的分析和研究，以期进一步明确其功效。然而，取得的成效是有限的。这主要是由于心脑 血管及糖尿病的致病机理复杂，常伴有不同类别的一种或多种并发症，已有的单一天然活 性成分难以全方位奏效。据报道，桅子苷和芍药苷均能降低血糖，但是各自作用机制并不十分清楚(参见 桅子降血糖作用的实验研究中药新药与临床药理2006年1月，第17卷第1期)；中药新药 与临床药理2006，17(1) 1-3 ；Planta Med 1997,63(4) :323)。银杏提取物(主要含有银杏 黄酮和银杏内酯)有抗氧化、抗炎、降血脂等作用。对于植物药而言，最大的优势在于具有多靶点药理作用，但其劣势也是明显的，那 就是单味药活性(药效)较低。因此，合理的植物药开发方向不是采用多味药增加药理作 用靶点，而是用尽可能少的味药取得协同作用，提高药效。然而，迄今为止，针对银杏、芍药能否与桅子联合应用，三者的作用机制是加合、协 同还是拮抗等基础问题，现有技术没有提供科学依据、甚至没有类似的暗示或尝试。
发明内容
本发明人在前期系列研究的基础上，对桅子与其他植物活性成分联用的潜力进行 了大量的有益探索，并取得了诸多喜人的结果。本发明的一个目的在于提供银杏(主要含有银杏黄酮和银杏内酯)、银杏黄酮、银 杏内酯、芍药、桅子的组合在治疗和/或预防代谢综合征、糖尿病及其并发症、心脑血管疾 病、老年痴呆症、高脂血症等疾病中的应用。以下对本发明作进一步阐述。代谢综合征、糖尿病在本发明人前期的研究中，已经就咖啡酰奎宁酸与芍药及咖啡酰奎宁酸与芍药、 桅子的组合在糖尿病及心脑血管疾病、老年痴呆症、高脂血症等疾病中的应用做过研究并 证明有良好的疗效。但是，这两种组合前者在抗动脉硬化方面。对此，我们选用银杏替代咖 啡酰奎宁酸加入上述组合，期待对MS最关键的发病因素产生有益作用的同时，同时还可以 动脉硬化的治疗效果，结果出乎意料的令人满意。在现有技术中，有关银杏与芍药、桅子的组合联用方案没有提供足够的技术甚至 理论上的支持。在后述的实验中证明本发明药物组合对动脉硬化及代谢综合征有着极好的治疗 效果，这是本领域技术人员无法预测的。本发明组合还适于治疗糖尿病(尤其是II型糖尿病)及其并发症例如糖尿病性 肾病(DN)、糖尿病性视网膜病变(DR)、糖尿病性神经病变、糖尿病合并高血压、高血脂症寸。
期望不受任何理论或组方所限，在大量实验的基础上，本发明人推测这是由于桅 子苷和银杏(主要含有银杏黄酮和银杏内酯)、芍药作用于不同靶点，尤其是在不同病理阶 段发挥治疗作用，发挥了药物联用的整体治疗优势。尤其值得注意的是，与单独使用的银 杏、芍药或桅子相比，本发明组合物显著降低了受试动物胰岛素抵抗。心脑血管疾病、老年痴呆症二者联用的有益效果并不仅局限于糖尿病及其并发症中。在进一步的研究中，我 们还发现，本发明药物组合在心脑血管疾病(尤其是缺血性疾病)、老年痴呆症的治疗和/ 或预防中也表现出极好的治疗效果。所述心脑血管疾病例如包括冠心病、脑卒中(也称脑中风)、心肌梗塞，和所述老 年痴呆症包括阿尔茨海默病(简称AD)或脑血管性痴呆(简称VD)。这可能是在以下作用中表现出的协同作用①抗血小板聚集作用(抑制血小板的聚集与分泌，改变血小板和管内皮细胞的前 列腺素代谢途径，使血管内环境趋向防止血小板聚集、防止血栓形成及血管内皮破损)；②调节血脂作用(使甘油三酯和总胆固醇降低，高密度脂蛋白稍增加，肝脏合成 极低密度脂蛋白减少，这三种变化都能积极防止动脉硬化的发生)；③调节糖代谢作用(将糖尿病患者的血糖水平控制在理想范围内，改善脂肪代谢 障碍，控制胆固醇的合成)；④抗氧化作用(激活人体内的S0D，抑制自由基的作用，抑制脂质过氧化物对体内 生物膜正常功能的破坏，减少动脉、尤其是小动脉的硬化机会)；有利的是，动物实验表明，本发明药物组合还表现出显著的抗炎性反应作用施 用本发明药物后，受试动物的动脉粥样硬化斑块形成的受抑制程度，与其体内炎性标志物 CRP (或者MCP-1)的降低水平相平行，这明显提示本发明药物组合物通过抑制血管发生炎 性反应，从而抑制了脂质沉着引起动脉硬化的机会，降低了脑卒中复发或死亡的重要危险 因素。因此，本发明的另一个目的在于提供于银杏(和芍药、桅子在制备用于防止心脑 血管疾病复发的药物中的应用。在临床应用时，医师可以根据患者的年龄、体制、严重程度 等因素，制定个体给药方案，例如给予1/5-1倍治疗/预防有效量的本发明药物组合物。众 所周知，长期口服给药比较适于预防复发。高脂血症在针对上述疾病的研究中，还发现本发明组合具有调节血脂的作用。本发明组合及相应制剂本发明组合是指以单独含有桅子、银杏(主要含有银杏黄酮和银杏内酯)、芍药 的独立制剂形式供联合施用，或者以同时含有三者的组合物/产品形式提供。因此，本发明的另一个目的在于提供用于含有桅子、芍药、银杏的药用组合物，由 2-98wt. %的活性组分和98-2wt. %的药用辅料组成，其中以桅子苷、银杏黄酮或银杏内酯、 芍药苷计，三者的重量份均为10-200，优选15-150，更优选20-100。本发明组合物中，所述活性组成包括a).以银杏主要活性成分的物质银杏提取物(例如低级醇、丙酮、乙酸乙酯的银 杏叶提取物)，主要含有银杏内酯和银杏黄酮作为活性成分的银杏提取物(例如标准提取物Egb)，或银杏黄酮单体和银杏内酯单体，或银杏内酯单体，或银杏黄酮单体。其中，所述 银杏内酯(Ginkgolides)是指含有各种银杏萜类内酯物质(二萜内酯々、8、(、1^，倍半内 酯等)的混合物；“银杏内酯单体”是指上述萜类内酯中各种内酯类物质的单体和/或其衍 生物、或其化学修饰物、类似物。所述银杏黄酮是指含有各种银杏黄酮物质(银杏黄酮及其 苷、总黄酮醇及其苷、双黄酮、儿茶素等)的混合物；“银杏黄酮单体”是指上述黄酮中各种 黄酮类物质的单体和/或其衍生物、或其化学修饰物、类似物。b).以桅子苷(即京尼平苷，Geniposide)为主要活性成分的物质含有桅子总 苷的桅子提取物，例如桅子的水提取物、醇提取物，或桅子总苷，或桅子苷单体或其衍生 物。桅子总苷是指环烯醚萜总苷的混合物，其中的主要活性成分桅子苷，还可含有羟异桅 子苷(gardenoside)、山桅子苷(shazhiside)、桅子酮苷(gardoside)及京尼平酸苷，其中 也可含有藏红花素(crocin)、藏红花酸(crocetin)。本领域技术人员可以理解的是，桅子 苷的提取和制备方法为已知技术(例如中国专利申请CN200510026143. O、CN02124158. 9、 ZL03109126、ZL 03122071、ZL 03137512、ZL 03137512、ZL200310111038)，在此不作赘述。C).以芍药苷(Paeoniflorin)为主要活性成分的物质芍药(白芍、赤芍、川赤 芍)的干燥根粉末、含有苷类化合物(优选为芍药苷和芍药内酯苷)的提取物、或芍药苷单 体。另外，研究表明，同时含有芍药苷、芍药内酯苷、羟基芍药苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药 苷、芍药新苷等的有效部位也是有益的。本领域技术人员可以理解的是，本发明芍药苷类的 来源并不局限于芍药，含有芍药苷类的其它植物(例如牡丹皮)也可实现本发明，其提取和 制备方法为已知技术，在此不作赘述。本发明组合物中，芍药可以选择药味直接粉碎成粉末入药，也可以相当于上述中 药材生药量的提取物或其它形式入药。因此，本发明药物组合物的芍药活性组成包括药材 原粉、脂或水溶性提取物、有效部位、或有效成分，或者采用现有技术中已有的制品形式。有利的是，上述活性成分当以提取物形式入药时，桅子苷在所述提取物中的纯度 为20-98wt %、优选50 %,90wt %或98wt %，芍药苷在所述提取物中的纯度为2_98wt %、 优选25 %、50 %、80wt %或98wt % ；银杏黄酮和或银杏内酯在所述提取物中的纯度为 5-98wt %、优选 40 %、85wt % 或 98wt %。在上下文中，“本发明(药用)组合”所涉及的术语“桅子”、“银杏”、“芍药”具有上 述定义。下面的试验将证实按照本发明描述的具有上述定义之“桅子”、“银杏”与“芍 药”的组合，具有本发明所述的有益效果。鉴于现有技术中业已存在着相当成熟有效的 制备上述定义组分的技术，在此不作重点描述。例如，可以采用现代提取和分离技术以 提高活性物质的纯度、尽量除去不需要的杂质，类似的技术在现有技术中已相当成熟有 效，例如大连医科大学学报(2005年，2 :91-92)、甘肃中医(2005年，7 :59-60)、佳木斯 大学学报自然科学版(2004年，1 :87-89)、山西医科大学学报(2003年，4 :316-317)、现 代食品与药品杂志(2006 年，3 :76-78)、中国药师(2006 年，2 :100-101)、ZL98112256、 ZL98112256、ZL200310114437. X、ZL01128909. 0、ZL01128909、ZL99814365、ZL96115742. 9、 ZL200610065718、ZL200310104132、EP(^99107、US5401858、中国专利申请 ZL200310113536、 ZL01115358、ZL021109737、ZL021332983、ZL031131263、中草药(1998 年，29(10) :664-9)、 中成药(1999年，21(12) :644-5)、辽宁中医学院学报(2002年，4(1) :24)、时珍国医国药(2003 年，12(7) 392-3)；和 ZL92108623、ZL00113019、ZL02110973、ZL02153750X、 ZL03117754、ZL03141616、JP2000247890A、GB2317613A、中成药(2004 年，26 (10) :855-6)。可针对桅子、芍药苷、银杏的溶解特性和体内吸收特点(华北国防医药2006，4 13-15 ；中国药科大学学报2003，34 (01) :65_9 ；沈阳药科大学学报1999，16 (4) :250-3 ；中 国药理学通报1992,8(4) :278-80，采用标准制剂技术，与药用辅料一起制成适宜的口服或 非肠道给药剂型，类似的技术在现有技术中也已相当成熟有效，例如片剂(ZL01115358、 ZL03112999、ZL200310104199、ZL200310103556、ZL200410155481)；分散片(ZL03112974、 ZL02153445) ； 口腔速崩片(ZL03102405、ZL200410016510、ZL200410041256)；混悬剂 (ZL200410080266)、乳剂(ZL200410080265),缓控释制剂(ZL01117620、ZL02109758、 ZL02116795、ZL02129313、ZL02134118、ZL03100021、ZL03133897)、滴丸(ZL01133515、 ZL03135325、ZL200310119222、ZL200410014270)；软胶囊(ZL01117620)；注射或输液 齐[J (ZL03129007、ZL200410008734、ZL200410022438、ZL200410080023、ZL93106319、 ZL95104038、 ZL97101107、 ZL02155001、 ZL021332983、 ZL031279953、 ZL03141614、 ZL03113037、 ZL2003101210259、 ZL200410013845、 ZL200410050868、 ZL03133967、 ZL01124953. 6、ZL03117287. 3、ZL03133967. 0)；或含磷脂制剂(ZL03111469、ZL01138902、 ZL03153496)。本发明组合物临床使用中，示例性的每日口服推荐剂量为银杏内酯aiig-30mg优 选4-16mg)、银杏黄酮IO-IOOmg优选20_60mg)、芍药苷10_120mg (优选20_80mg)、桅子苷 20-400mg (优选 40-200mg)。本发明的上述药物组合克服了已有药物存在的作用单一、副反应严重、服药量大 等缺点，代表了天然药物治疗和预防代谢综合征、糖尿病及其并发症、老年痴呆症、心脑血 管疾病、高脂血症的发展趋势。功能性保健品 本发明的第三个目的在于本发明组合在制备功能性保健品中的应用，所述保健品 由2-98wt. %的活性组分和98-2wt. %的保健品用辅料组成。由于本发明组合物具备上述功效，也符合功能性保健品安全性的要求。因此，本发 明上述组合也可作为制备功能性保健食品的主要功能成分、或作为增益剂掺加到食品、饮 料中，供适应人群长期使用。而且，在本发明试验的基础上，本领域技术人员可以理解的是， 含有本发明上述组合的功能性保健品至少具有下述保健功能辅助降血脂功能、辅助降血 糖功能、抗氧化功能、辅助改善记忆功能。同样，功能性保健品制备技术也属于已知技术。相对于可药物而言，本发明组合物 用于功能性保健品的来源、条件可以更为广泛和宽松。例如，可以使用含有银杏黄酮和银 杏内酯的银杏提取物提取物和芍药提取物、桅子提取物组合，也可以直接选择银杏黄酮和/ 或银杏内酯和芍药苷、桅子苷组合，也可以选择含有银杏内酯和或银杏黄酮的其它植物提 取物或使用其化学全合成、半合成物。在功能性保健品的功效成分构成中，可以仅含有本发 明组合，也可以是本发明组合加其它辅助或加强功效的成分，如添加维生素E用以增强抗 氧化功效，在此不再赘述。药理药效学试验研究一.代谢综合征及糖尿病方面的药理作用
1.对链佐菌素所致糖尿病大鼠血糖和血清胰岛素的影响方法取雄性SD大鼠按标准方法制备小剂量链佐菌素致糖尿病大鼠模型，3d后根据大 鼠血糖值随机分组，每组8只。各组连续灌胃给药8d，每日1次，空白组给予等量蒸馏水。最后一次给药后2小时 (二甲双胍组1小时)摘眼球取血，测定血糖和血清胰岛素。实验药物阳性药二甲双胍组300mg/kg ；银杏组(mg/kg)银杏提取物(银杏黄酮含量50% ) 100 ；芍药组(mg/kg)芍药苷80桅子组(mg/kg)桅子提取物(桅子总苷含量60% ) 120 ；桅芍组(mg/kg)桅子苷芍药苷=1 1160组合A组(mg/kg)银杏提取物(银杏黄酮含量50% )桅子提取物(桅子总苷 含量 60%)芍药苷=10 1 10100、50;组合B组(mg/kg)银杏内酯桅子总苷芍药苷=1 10 10] 100,50 ；组合C组(mg/kg)银杏黄酮桅子总苷芍药苷=1:5: 1] 100,50 ；结果表1对链佐菌素所致大鼠糖尿病血糖及血清胰岛素影响》士 S)
组别N空腹血糖(mmol/L)空腹胰岛素(mIU/L)给药前给药后给药前给药后空白组817.6±1.016.3 ±2.09.7 士 3.49.2±3.1二甲双胍组817·8±1·911·2±1.9*9.3 ±2.611.7±2.5银杏组817.3±2.317.7±2.49.8±2.210.3±2.7芍药组817.5±2.214.7±1‘910.3±3.010.4±3.1栀子组817.6±2.116.8±1.89.6 士 2.813.1±2.Γ栀子组817.3±1.814.5±1.510.6±2.910.6±2.3组合A大剂量817.6±1.58.7 士 1.3**9.6±2.114.3 ±2.8*组合A小剂量817.3±1.611.4±1.510.1±2.810.8±3.2组合B大剂量817.4±1.48·7±1·3"9.7±2.714.2±3.Γ组合B小剂量817.6±2.010.6±1.9*9.9±2.110·8±2·1组合C大剂量817.2±1.68.3±1.5**9.8±2.113.8±2.3*组合C小剂量817.4±2.811.1±1.9*10.2±2.911.9±2.2* 与空白组对比，前后差值P < 0. 5广与空白组对比，前后差值P < 0. 01实验表明二甲双胍组可以有效降低本模型大鼠血糖，差异有显著性，但不提高大 鼠血清胰岛素水平。桅子组对血清胰岛素升高有显著性影响，但无明显降糖作用。银杏组对 血糖及血清胰岛素均无显著性影响，芍药组及桅子组可以降低血糖，但差异无统计学意义， 对胰岛素水平无影响。本发明组合物各剂量组均可降低大鼠血糖，其作用优于二甲双胍或与之相当，各 大剂量组可以提高血清胰岛素。2.对大鼠胰岛素抵抗的影响
2. 1材料和方法雄性Wistar大鼠，体重(160士20) g，将大鼠随机分为7组。对照组继续给予普通饲料(热量360千卡/IOOg)喂养；高脂组给予含高饱和脂肪酸的饲料(热量475千卡/IOOg)喂养；组合物A组给予高脂喂养的同时给予本发明组合物A (银杏黄酮60mg、芍药苷 40mg、桅子苷 80mg)/d ；组合物B组给予高脂喂养的同时给予本发明组合物B(银杏内酯8mg、芍药提取 物(芍药苷60% )70mg、桅子苷5mg)/d;芍药组给予高脂喂养的同时给予芍药20mg/d ；桅子组给予高脂喂养的同时给予桅子苷80mg/d ；银杏组给予高脂喂养的同时给予银杏提取物(相当于银杏黄酮60mg、银杏内 酯)8mg/d。以上各组喂食11周时，分别行葡萄糖耐量实验，测定空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素 (Fins)和血浆同型半胱氨酸(Hcy)。葡萄糖耐量试验以葡萄糖灌胃(剂量2g/kg体重)，于灌胃后30min、l、a!分别 尾静脉取血，测各时间点血糖值，并计算血糖曲线下面积(AUCglu)。2. 2 结果表2试验结束时各组代谢指标的比较(X士S，η = 8)
FIns(mIU/L)FPG (mmol/L)AUCgluHcy (μ mol/L)试验后体重 增加(g)对照组0. 21 0. 17-0. 324. 67±0. 32678±23. 1682±26. 2248±20. 4高脂组0. 97 0. 48-1. 29*"5.70±0. 31*s758±26.749±23. 5*tt297 ±23. 4*s组合物 A组0. 53 0. 25-1. 12s4. 72±0. 22699±17.5706±24. 3250±23. 8组合物 B组0. 52 0. 28-0. 91s4. 75±0. 25692 ±18. 2711±25. 3253±22. 9芍药组0. 71 0. 31-10315.28±0. 24-719±22.5*-726±25. 6"272±23. Γ栀子组0. 96 0. 33-1. 43*s5.45±0. 31*s760±24.745±23. 2*"303 + 26. 5*s银杏组0. 88 0. 46-1. 34*s5.62±0. 26*s755±21.2*s763±25. 2*"294 + 24. 9*s 注与对照组比较，#Ρ < 0. 01 ；与组合物A、B组比较，*P < 0. 01 ；与高脂组比较， "P < 0. 05。
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讨论胰岛素抵抗(IR)和高Hcy是代谢综合征的重要因素，大量研究显示两者均与心脑 血管疾病以及2型糖尿病患者大、微血管并发症的发病率和病死率相关，轻到中度的高同 型半胱氨酸血症显著增加心、脑血管疾病发病率和病死率。上述实验结果表明，本发明组合 物两组可以显著改善高脂饮食后大鼠的胰岛素抵抗水平、降低血糖、Hcy及体重，与高脂组、 桅子组、银杏组比较具有显著性差异(P <0.01)，与芍药组相比效果也有提高。因此，本发明组合物对于MS的主要因素具有明显治疗效果，且好于单独施用的芍 药、银杏及桅子苷，表明组合物具有协同作用。3.对胰岛素抵抗(IR)模型大鼠调脂作用3. 1材料和方法健康SD大鼠，体重(180士 15) g，80只，雌雄各半，完全随机分为7组正常对照组、 模型组、洛伐他汀(capt0pril，lmg/kg)组、芍药苷组GOmg/kg)、桅子组QOmg/kg)、银杏 黄酮组O0mg/kg)、本发明组合物两组(含银杏黄酮70%的银杏提取物+芍药苷+桅子总 苷15 1 20，30mg/kg)、(含银杏内酯50%的银杏提取物+芍药苷+桅子提取物(总苷 85%) 50 15 35，20mg/kg)，每组10只动物。正常对照组喂基础饲料，其余大鼠喂高脂、 高糖饲料(基础饲料42%、猪油23%、蔗糖M%、食盐5%)，并饮用的食盐水。高脂、 高糖和高盐饲养8周后，大鼠饮食条件不变，模型组和正常对照组大鼠肌肉注射50%丙二 醇0. 8ml/kg，其余各组大鼠分别肌注相应的药物，每天1次，连续给药4周。3. 2 结果对IR模型大鼠血脂水平的影响连续给药4周末，模型组、芍药组、银杏组、桅子组 TC、TG、LDL-C水平均显著高于正常对照组(P < 0. 01)，而HDL-C水平与正常对照组差异不 显著。洛伐他汀组、本发明组合物各组TC、LDL和TG水平(P < 0. 01或P < 0. 05)均显著 低于模型组。讨论胰岛素抵抗时胰岛素感受性下降，体内血液循环中正常浓度的胰岛素引起的生物 效应低于正常。顶常伴有胰岛素介导的葡萄糖摄取抵抗、糖耐量减退、高胰岛素血症、高血 压病、冠心病、脂质代谢紊乱等。顶与高血脂之间相互作用，导致病情不断发展和恶化。本实验结果显示本发明组合物具有降低顶大鼠血脂的作用，效果明显优于相应 的单组分应用。二.心脑血管方面的药理作用1.对大鼠试验性脑缺血的保护作用(对脑水含量的影响)将体重160_180g大鼠随机分组，试验前9天及术前Ihr每天口服给药一次。结扎 双侧颈动脉造成急性实验性不完全缺血模型。组合物桅子苷+银杏提取物(相当于银杏黄酮30mg、银杏内酯)6mg) +芍药提取 物(芍药苷65% )20 1 20表3对实验性脑缺血大鼠脑水含量的影响(X士S) (n = 10)
权利要求
1.一种药用或保健品用组合物，由2-98wt. %的活性组分和98-2wt. %的药用、或保健 品用辅料组成，所述活性组分为组分a.银杏提取物，或含有银杏内酯和银杏黄酮作为活性成分的银杏提取物，或银杏 黄酮单体和银杏内酯单体、或银杏内酯单体、或银杏黄酮单体，10-200重量份；和组分b.含有桅子总苷的桅子提取物，或桅子总苷，或桅子苷单体，10-200重量份；和 组分c.芍药的干燥根粉末，或含有芍药苷、芍药内酯苷的芍药提取物，或芍药苷单体， 10-200重量份。
2.如权利要求1的组合物，组分a、b、c的含量各自为15-150重量份。
3.如权利要求1之一的组合物，组分a、b、c的含量各自为20-100重量份。
4.权利要求1-3之一的药物组合物在制备用于治疗和/或预防代谢综合征、糖尿病及 其并发症、心脑血管疾病、老年痴呆症、高脂血症的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种药用或功能性保健品用组合物、制备方法及其应用，所述组合物含有天然植物提取物或单体为活性成分。本发明药物组合物可用于治疗和/或预防糖尿病、心脑血管疾病、老年痴呆症、高脂血症，以及用于制备具有辅助降血脂功能、辅助降血糖功能、抗氧化功能、辅助改善记忆功能的功能性保健品中。
文档编号A61K31/7048GK102091146SQ200910250549
公开日2011年6月15日 申请日期2009年12月15日 优先权日2009年12月15日
发明者林艳和 申请人:云南生物谷灯盏花药业有限公司
技术领域：
本发明涉及药用或功能性保健品用组合，具体地说，是一种含有天然植物提取物 或单体的组合物及其在药物、功能性保健品方面的应用。组合物可用于治疗和/或预防糖 尿病、心脑血管疾病、老年痴呆症、高脂血症，以及用于具有辅助降血脂功能、辅助降血糖功 能、抗氧化功能、辅助改善记忆功能的功能性保健品中。
背景技术：
心脑血管疾病及糖尿病是严重威胁人类健康的致死疾病，目前脑卒中、冠心病、糖 尿病的发病率愈来愈高，而且日趋低龄化，是除恶性肿瘤外死亡率最高的疾病。针对这三种 慢性疾病，人类目前尚无根治办法。心脑血管疾病及糖尿病是一组高度相关的疾病，同一个患者往往同时罹患上述三 种疾病中的多种疾病，比如同时患有冠心病和糖尿病。目前，现代医学已经认识到，上述疾 病的发生、发展有着众多相同的病理机制，这些病理改变或互为因果、或互为相加，从而导 致疾病发生。目前，医学界公认，胰岛素抵抗(IR)是心脑血管疾病及糖尿病共有的发病机制。 机体因为各种原因产生胰岛素抵抗后，会造成一系列的病理改变，比如肥胖、高血脂、糖耐 量降低等。随着时间的推移，就会逐步产生高血压、动脉粥样硬化，从而导致冠心病及脑卒 中。当然，胰岛素抵抗本身就是糖尿病的早期表现，其自然病程必定会导致糖尿病的发生。 由于这些共同的致病因素，人们逐渐认识到，上述疾病的高危人群，往往具备肥胖、高血脂、 高血压、糖耐量异常等症状，医学上称之为代谢综合症(MQ。具备MS表现的人，其发生心脑 血管疾病及糖尿病的几率远远高于正常人，可以说MS是心脑血管疾病及糖尿病的“前兆” 疾病，防治MS实际上是预防心脑血管疾病及糖尿病的发生。因此，对于存在胰岛素抵抗但尚未发病的人群，针对胰岛素抵抗进行治疗干预，是 预防上述疾病发生必需且有效的手段。如果冠心病、脑卒中已经发生，无论是急性期还是恢复期治疗也同样有共同的干 预靶点，比如抗氧化及抗炎。对于急性期治疗，抗氧化及抗炎药物可以减少细胞的死亡，最 大限度的保留功能。对于恢复期治疗，抗氧化及抗炎及降低血脂可以延缓动脉粥样硬化的 发生，降低再次发生血栓(或出血)的可能性。由上可知，抗胰岛素抵抗、抗氧化、抗炎性反应及降血脂是MS、心脑血管及糖尿病 共同、必需的防治靶点。遗憾的是，现有技术尚无法提供同时具备上述四种药理作用的单药。现有药物往 往都是针对单个病理机制(靶点)进行干预(治疗)。比如，抗高血压药物只针对高血压， 降血脂药物只针对高血脂，糖尿病药物只针对糖尿病，等等。因此，在治疗上一个患者往往 要使用多种药物，这不但造成患者服药不便，更为严重的是众多药物往往会带来更多的副 作用，也同时给医生的临床治疗决策带来困难。所以，本领域对心脑血管疾病及糖尿病防治的多靶点药物有着强烈的需求。
医药界多年的实践使人们认识到，单一化合物很难满足多靶点药理作用需求。因 此，本领域科研人员开始考虑降多种现有化合物组合成复方药物使用，以便满足需求。同 时，也有愈来愈多的人将目光投向“天然”植物药物，因为天然药物有着化学合成药物所不 可替代的优势。并且，随着现代科学的高速发展，植物药中各种成分可以被快速分离及鉴 定，这为天然药物的发展打下了良好的基础。近年来，医药界在本领域药用植物研究方面做了诸多工作，加强了对生物活性物 质的分析和研究，以期进一步明确其功效。然而，取得的成效是有限的。这主要是由于心脑 血管及糖尿病的致病机理复杂，常伴有不同类别的一种或多种并发症，已有的单一天然活 性成分难以全方位奏效。据报道，桅子苷和芍药苷均能降低血糖，但是各自作用机制并不十分清楚(参见 桅子降血糖作用的实验研究中药新药与临床药理2006年1月，第17卷第1期)；中药新药 与临床药理2006，17(1) 1-3 ；Planta Med 1997,63(4) :323)。银杏提取物(主要含有银杏 黄酮和银杏内酯)有抗氧化、抗炎、降血脂等作用。对于植物药而言，最大的优势在于具有多靶点药理作用，但其劣势也是明显的，那 就是单味药活性(药效)较低。因此，合理的植物药开发方向不是采用多味药增加药理作 用靶点，而是用尽可能少的味药取得协同作用，提高药效。然而，迄今为止，针对银杏、芍药能否与桅子联合应用，三者的作用机制是加合、协 同还是拮抗等基础问题，现有技术没有提供科学依据、甚至没有类似的暗示或尝试。
发明内容
本发明人在前期系列研究的基础上，对桅子与其他植物活性成分联用的潜力进行 了大量的有益探索，并取得了诸多喜人的结果。本发明的一个目的在于提供银杏(主要含有银杏黄酮和银杏内酯)、银杏黄酮、银 杏内酯、芍药、桅子的组合在治疗和/或预防代谢综合征、糖尿病及其并发症、心脑血管疾 病、老年痴呆症、高脂血症等疾病中的应用。以下对本发明作进一步阐述。代谢综合征、糖尿病在本发明人前期的研究中，已经就咖啡酰奎宁酸与芍药及咖啡酰奎宁酸与芍药、 桅子的组合在糖尿病及心脑血管疾病、老年痴呆症、高脂血症等疾病中的应用做过研究并 证明有良好的疗效。但是，这两种组合前者在抗动脉硬化方面。对此，我们选用银杏替代咖 啡酰奎宁酸加入上述组合，期待对MS最关键的发病因素产生有益作用的同时，同时还可以 动脉硬化的治疗效果，结果出乎意料的令人满意。在现有技术中，有关银杏与芍药、桅子的组合联用方案没有提供足够的技术甚至 理论上的支持。在后述的实验中证明本发明药物组合对动脉硬化及代谢综合征有着极好的治疗 效果，这是本领域技术人员无法预测的。本发明组合还适于治疗糖尿病(尤其是II型糖尿病)及其并发症例如糖尿病性 肾病(DN)、糖尿病性视网膜病变(DR)、糖尿病性神经病变、糖尿病合并高血压、高血脂症寸。
期望不受任何理论或组方所限，在大量实验的基础上，本发明人推测这是由于桅 子苷和银杏(主要含有银杏黄酮和银杏内酯)、芍药作用于不同靶点，尤其是在不同病理阶 段发挥治疗作用，发挥了药物联用的整体治疗优势。尤其值得注意的是，与单独使用的银 杏、芍药或桅子相比，本发明组合物显著降低了受试动物胰岛素抵抗。心脑血管疾病、老年痴呆症二者联用的有益效果并不仅局限于糖尿病及其并发症中。在进一步的研究中，我 们还发现，本发明药物组合在心脑血管疾病(尤其是缺血性疾病)、老年痴呆症的治疗和/ 或预防中也表现出极好的治疗效果。所述心脑血管疾病例如包括冠心病、脑卒中(也称脑中风)、心肌梗塞，和所述老 年痴呆症包括阿尔茨海默病(简称AD)或脑血管性痴呆(简称VD)。这可能是在以下作用中表现出的协同作用①抗血小板聚集作用(抑制血小板的聚集与分泌，改变血小板和管内皮细胞的前 列腺素代谢途径，使血管内环境趋向防止血小板聚集、防止血栓形成及血管内皮破损)；②调节血脂作用(使甘油三酯和总胆固醇降低，高密度脂蛋白稍增加，肝脏合成 极低密度脂蛋白减少，这三种变化都能积极防止动脉硬化的发生)；③调节糖代谢作用(将糖尿病患者的血糖水平控制在理想范围内，改善脂肪代谢 障碍，控制胆固醇的合成)；④抗氧化作用(激活人体内的S0D，抑制自由基的作用，抑制脂质过氧化物对体内 生物膜正常功能的破坏，减少动脉、尤其是小动脉的硬化机会)；有利的是，动物实验表明，本发明药物组合还表现出显著的抗炎性反应作用施 用本发明药物后，受试动物的动脉粥样硬化斑块形成的受抑制程度，与其体内炎性标志物 CRP (或者MCP-1)的降低水平相平行，这明显提示本发明药物组合物通过抑制血管发生炎 性反应，从而抑制了脂质沉着引起动脉硬化的机会，降低了脑卒中复发或死亡的重要危险 因素。因此，本发明的另一个目的在于提供于银杏(和芍药、桅子在制备用于防止心脑 血管疾病复发的药物中的应用。在临床应用时，医师可以根据患者的年龄、体制、严重程度 等因素，制定个体给药方案，例如给予1/5-1倍治疗/预防有效量的本发明药物组合物。众 所周知，长期口服给药比较适于预防复发。高脂血症在针对上述疾病的研究中，还发现本发明组合具有调节血脂的作用。本发明组合及相应制剂本发明组合是指以单独含有桅子、银杏(主要含有银杏黄酮和银杏内酯)、芍药 的独立制剂形式供联合施用，或者以同时含有三者的组合物/产品形式提供。因此，本发明的另一个目的在于提供用于含有桅子、芍药、银杏的药用组合物，由 2-98wt. %的活性组分和98-2wt. %的药用辅料组成，其中以桅子苷、银杏黄酮或银杏内酯、 芍药苷计，三者的重量份均为10-200，优选15-150，更优选20-100。本发明组合物中，所述活性组成包括a).以银杏主要活性成分的物质银杏提取物(例如低级醇、丙酮、乙酸乙酯的银 杏叶提取物)，主要含有银杏内酯和银杏黄酮作为活性成分的银杏提取物(例如标准提取物Egb)，或银杏黄酮单体和银杏内酯单体，或银杏内酯单体，或银杏黄酮单体。其中，所述 银杏内酯(Ginkgolides)是指含有各种银杏萜类内酯物质(二萜内酯々、8、(、1^，倍半内 酯等)的混合物；“银杏内酯单体”是指上述萜类内酯中各种内酯类物质的单体和/或其衍 生物、或其化学修饰物、类似物。所述银杏黄酮是指含有各种银杏黄酮物质(银杏黄酮及其 苷、总黄酮醇及其苷、双黄酮、儿茶素等)的混合物；“银杏黄酮单体”是指上述黄酮中各种 黄酮类物质的单体和/或其衍生物、或其化学修饰物、类似物。b).以桅子苷(即京尼平苷，Geniposide)为主要活性成分的物质含有桅子总 苷的桅子提取物，例如桅子的水提取物、醇提取物，或桅子总苷，或桅子苷单体或其衍生 物。桅子总苷是指环烯醚萜总苷的混合物，其中的主要活性成分桅子苷，还可含有羟异桅 子苷(gardenoside)、山桅子苷(shazhiside)、桅子酮苷(gardoside)及京尼平酸苷，其中 也可含有藏红花素(crocin)、藏红花酸(crocetin)。本领域技术人员可以理解的是，桅子 苷的提取和制备方法为已知技术(例如中国专利申请CN200510026143. O、CN02124158. 9、 ZL03109126、ZL 03122071、ZL 03137512、ZL 03137512、ZL200310111038)，在此不作赘述。C).以芍药苷(Paeoniflorin)为主要活性成分的物质芍药(白芍、赤芍、川赤 芍)的干燥根粉末、含有苷类化合物(优选为芍药苷和芍药内酯苷)的提取物、或芍药苷单 体。另外，研究表明，同时含有芍药苷、芍药内酯苷、羟基芍药苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药 苷、芍药新苷等的有效部位也是有益的。本领域技术人员可以理解的是，本发明芍药苷类的 来源并不局限于芍药，含有芍药苷类的其它植物(例如牡丹皮)也可实现本发明，其提取和 制备方法为已知技术，在此不作赘述。本发明组合物中，芍药可以选择药味直接粉碎成粉末入药，也可以相当于上述中 药材生药量的提取物或其它形式入药。因此，本发明药物组合物的芍药活性组成包括药材 原粉、脂或水溶性提取物、有效部位、或有效成分，或者采用现有技术中已有的制品形式。有利的是，上述活性成分当以提取物形式入药时，桅子苷在所述提取物中的纯度 为20-98wt %、优选50 %,90wt %或98wt %，芍药苷在所述提取物中的纯度为2_98wt %、 优选25 %、50 %、80wt %或98wt % ；银杏黄酮和或银杏内酯在所述提取物中的纯度为 5-98wt %、优选 40 %、85wt % 或 98wt %。在上下文中，“本发明(药用)组合”所涉及的术语“桅子”、“银杏”、“芍药”具有上 述定义。下面的试验将证实按照本发明描述的具有上述定义之“桅子”、“银杏”与“芍 药”的组合，具有本发明所述的有益效果。鉴于现有技术中业已存在着相当成熟有效的 制备上述定义组分的技术，在此不作重点描述。例如，可以采用现代提取和分离技术以 提高活性物质的纯度、尽量除去不需要的杂质，类似的技术在现有技术中已相当成熟有 效，例如大连医科大学学报(2005年，2 :91-92)、甘肃中医(2005年，7 :59-60)、佳木斯 大学学报自然科学版(2004年，1 :87-89)、山西医科大学学报(2003年，4 :316-317)、现 代食品与药品杂志(2006 年，3 :76-78)、中国药师(2006 年，2 :100-101)、ZL98112256、 ZL98112256、ZL200310114437. X、ZL01128909. 0、ZL01128909、ZL99814365、ZL96115742. 9、 ZL200610065718、ZL200310104132、EP(^99107、US5401858、中国专利申请 ZL200310113536、 ZL01115358、ZL021109737、ZL021332983、ZL031131263、中草药(1998 年，29(10) :664-9)、 中成药(1999年，21(12) :644-5)、辽宁中医学院学报(2002年，4(1) :24)、时珍国医国药(2003 年，12(7) 392-3)；和 ZL92108623、ZL00113019、ZL02110973、ZL02153750X、 ZL03117754、ZL03141616、JP2000247890A、GB2317613A、中成药(2004 年，26 (10) :855-6)。可针对桅子、芍药苷、银杏的溶解特性和体内吸收特点(华北国防医药2006，4 13-15 ；中国药科大学学报2003，34 (01) :65_9 ；沈阳药科大学学报1999，16 (4) :250-3 ；中 国药理学通报1992,8(4) :278-80，采用标准制剂技术，与药用辅料一起制成适宜的口服或 非肠道给药剂型，类似的技术在现有技术中也已相当成熟有效，例如片剂(ZL01115358、 ZL03112999、ZL200310104199、ZL200310103556、ZL200410155481)；分散片(ZL03112974、 ZL02153445) ； 口腔速崩片(ZL03102405、ZL200410016510、ZL200410041256)；混悬剂 (ZL200410080266)、乳剂(ZL200410080265),缓控释制剂(ZL01117620、ZL02109758、 ZL02116795、ZL02129313、ZL02134118、ZL03100021、ZL03133897)、滴丸(ZL01133515、 ZL03135325、ZL200310119222、ZL200410014270)；软胶囊(ZL01117620)；注射或输液 齐[J (ZL03129007、ZL200410008734、ZL200410022438、ZL200410080023、ZL93106319、 ZL95104038、 ZL97101107、 ZL02155001、 ZL021332983、 ZL031279953、 ZL03141614、 ZL03113037、 ZL2003101210259、 ZL200410013845、 ZL200410050868、 ZL03133967、 ZL01124953. 6、ZL03117287. 3、ZL03133967. 0)；或含磷脂制剂(ZL03111469、ZL01138902、 ZL03153496)。本发明组合物临床使用中，示例性的每日口服推荐剂量为银杏内酯aiig-30mg优 选4-16mg)、银杏黄酮IO-IOOmg优选20_60mg)、芍药苷10_120mg (优选20_80mg)、桅子苷 20-400mg (优选 40-200mg)。本发明的上述药物组合克服了已有药物存在的作用单一、副反应严重、服药量大 等缺点，代表了天然药物治疗和预防代谢综合征、糖尿病及其并发症、老年痴呆症、心脑血 管疾病、高脂血症的发展趋势。功能性保健品 本发明的第三个目的在于本发明组合在制备功能性保健品中的应用，所述保健品 由2-98wt. %的活性组分和98-2wt. %的保健品用辅料组成。由于本发明组合物具备上述功效，也符合功能性保健品安全性的要求。因此，本发 明上述组合也可作为制备功能性保健食品的主要功能成分、或作为增益剂掺加到食品、饮 料中，供适应人群长期使用。而且，在本发明试验的基础上，本领域技术人员可以理解的是， 含有本发明上述组合的功能性保健品至少具有下述保健功能辅助降血脂功能、辅助降血 糖功能、抗氧化功能、辅助改善记忆功能。同样，功能性保健品制备技术也属于已知技术。相对于可药物而言，本发明组合物 用于功能性保健品的来源、条件可以更为广泛和宽松。例如，可以使用含有银杏黄酮和银 杏内酯的银杏提取物提取物和芍药提取物、桅子提取物组合，也可以直接选择银杏黄酮和/ 或银杏内酯和芍药苷、桅子苷组合，也可以选择含有银杏内酯和或银杏黄酮的其它植物提 取物或使用其化学全合成、半合成物。在功能性保健品的功效成分构成中，可以仅含有本发 明组合，也可以是本发明组合加其它辅助或加强功效的成分，如添加维生素E用以增强抗 氧化功效，在此不再赘述。药理药效学试验研究一.代谢综合征及糖尿病方面的药理作用
1.对链佐菌素所致糖尿病大鼠血糖和血清胰岛素的影响方法取雄性SD大鼠按标准方法制备小剂量链佐菌素致糖尿病大鼠模型，3d后根据大 鼠血糖值随机分组，每组8只。各组连续灌胃给药8d，每日1次，空白组给予等量蒸馏水。最后一次给药后2小时 (二甲双胍组1小时)摘眼球取血，测定血糖和血清胰岛素。实验药物阳性药二甲双胍组300mg/kg ；银杏组(mg/kg)银杏提取物(银杏黄酮含量50% ) 100 ；芍药组(mg/kg)芍药苷80桅子组(mg/kg)桅子提取物(桅子总苷含量60% ) 120 ；桅芍组(mg/kg)桅子苷芍药苷=1 1160组合A组(mg/kg)银杏提取物(银杏黄酮含量50% )桅子提取物(桅子总苷 含量 60%)芍药苷=10 1 10100、50;组合B组(mg/kg)银杏内酯桅子总苷芍药苷=1 10 10] 100,50 ；组合C组(mg/kg)银杏黄酮桅子总苷芍药苷=1:5: 1] 100,50 ；结果表1对链佐菌素所致大鼠糖尿病血糖及血清胰岛素影响》士 S)
组别N空腹血糖(mmol/L)空腹胰岛素(mIU/L)给药前给药后给药前给药后空白组817.6±1.016.3 ±2.09.7 士 3.49.2±3.1二甲双胍组817·8±1·911·2±1.9*9.3 ±2.611.7±2.5银杏组817.3±2.317.7±2.49.8±2.210.3±2.7芍药组817.5±2.214.7±1‘910.3±3.010.4±3.1栀子组817.6±2.116.8±1.89.6 士 2.813.1±2.Γ栀子组817.3±1.814.5±1.510.6±2.910.6±2.3组合A大剂量817.6±1.58.7 士 1.3**9.6±2.114.3 ±2.8*组合A小剂量817.3±1.611.4±1.510.1±2.810.8±3.2组合B大剂量817.4±1.48·7±1·3"9.7±2.714.2±3.Γ组合B小剂量817.6±2.010.6±1.9*9.9±2.110·8±2·1组合C大剂量817.2±1.68.3±1.5**9.8±2.113.8±2.3*组合C小剂量817.4±2.811.1±1.9*10.2±2.911.9±2.2* 与空白组对比，前后差值P < 0. 5广与空白组对比，前后差值P < 0. 01实验表明二甲双胍组可以有效降低本模型大鼠血糖，差异有显著性，但不提高大 鼠血清胰岛素水平。桅子组对血清胰岛素升高有显著性影响，但无明显降糖作用。银杏组对 血糖及血清胰岛素均无显著性影响，芍药组及桅子组可以降低血糖，但差异无统计学意义， 对胰岛素水平无影响。本发明组合物各剂量组均可降低大鼠血糖，其作用优于二甲双胍或与之相当，各 大剂量组可以提高血清胰岛素。2.对大鼠胰岛素抵抗的影响
2. 1材料和方法雄性Wistar大鼠，体重(160士20) g，将大鼠随机分为7组。对照组继续给予普通饲料(热量360千卡/IOOg)喂养；高脂组给予含高饱和脂肪酸的饲料(热量475千卡/IOOg)喂养；组合物A组给予高脂喂养的同时给予本发明组合物A (银杏黄酮60mg、芍药苷 40mg、桅子苷 80mg)/d ；组合物B组给予高脂喂养的同时给予本发明组合物B(银杏内酯8mg、芍药提取 物(芍药苷60% )70mg、桅子苷5mg)/d;芍药组给予高脂喂养的同时给予芍药20mg/d ；桅子组给予高脂喂养的同时给予桅子苷80mg/d ；银杏组给予高脂喂养的同时给予银杏提取物(相当于银杏黄酮60mg、银杏内 酯)8mg/d。以上各组喂食11周时，分别行葡萄糖耐量实验，测定空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素 (Fins)和血浆同型半胱氨酸(Hcy)。葡萄糖耐量试验以葡萄糖灌胃(剂量2g/kg体重)，于灌胃后30min、l、a!分别 尾静脉取血，测各时间点血糖值，并计算血糖曲线下面积(AUCglu)。2. 2 结果表2试验结束时各组代谢指标的比较(X士S，η = 8)
FIns(mIU/L)FPG (mmol/L)AUCgluHcy (μ mol/L)试验后体重 增加(g)对照组0. 21 0. 17-0. 324. 67±0. 32678±23. 1682±26. 2248±20. 4高脂组0. 97 0. 48-1. 29*"5.70±0. 31*s758±26.749±23. 5*tt297 ±23. 4*s组合物 A组0. 53 0. 25-1. 12s4. 72±0. 22699±17.5706±24. 3250±23. 8组合物 B组0. 52 0. 28-0. 91s4. 75±0. 25692 ±18. 2711±25. 3253±22. 9芍药组0. 71 0. 31-10315.28±0. 24-719±22.5*-726±25. 6"272±23. Γ栀子组0. 96 0. 33-1. 43*s5.45±0. 31*s760±24.745±23. 2*"303 + 26. 5*s银杏组0. 88 0. 46-1. 34*s5.62±0. 26*s755±21.2*s763±25. 2*"294 + 24. 9*s 注与对照组比较，#Ρ < 0. 01 ；与组合物A、B组比较，*P < 0. 01 ；与高脂组比较， "P < 0. 05。
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讨论胰岛素抵抗(IR)和高Hcy是代谢综合征的重要因素，大量研究显示两者均与心脑 血管疾病以及2型糖尿病患者大、微血管并发症的发病率和病死率相关，轻到中度的高同 型半胱氨酸血症显著增加心、脑血管疾病发病率和病死率。上述实验结果表明，本发明组合 物两组可以显著改善高脂饮食后大鼠的胰岛素抵抗水平、降低血糖、Hcy及体重，与高脂组、 桅子组、银杏组比较具有显著性差异(P <0.01)，与芍药组相比效果也有提高。因此，本发明组合物对于MS的主要因素具有明显治疗效果，且好于单独施用的芍 药、银杏及桅子苷，表明组合物具有协同作用。3.对胰岛素抵抗(IR)模型大鼠调脂作用3. 1材料和方法健康SD大鼠，体重(180士 15) g，80只，雌雄各半，完全随机分为7组正常对照组、 模型组、洛伐他汀(capt0pril，lmg/kg)组、芍药苷组GOmg/kg)、桅子组QOmg/kg)、银杏 黄酮组O0mg/kg)、本发明组合物两组(含银杏黄酮70%的银杏提取物+芍药苷+桅子总 苷15 1 20，30mg/kg)、(含银杏内酯50%的银杏提取物+芍药苷+桅子提取物(总苷 85%) 50 15 35，20mg/kg)，每组10只动物。正常对照组喂基础饲料，其余大鼠喂高脂、 高糖饲料(基础饲料42%、猪油23%、蔗糖M%、食盐5%)，并饮用的食盐水。高脂、 高糖和高盐饲养8周后，大鼠饮食条件不变，模型组和正常对照组大鼠肌肉注射50%丙二 醇0. 8ml/kg，其余各组大鼠分别肌注相应的药物，每天1次，连续给药4周。3. 2 结果对IR模型大鼠血脂水平的影响连续给药4周末，模型组、芍药组、银杏组、桅子组 TC、TG、LDL-C水平均显著高于正常对照组(P < 0. 01)，而HDL-C水平与正常对照组差异不 显著。洛伐他汀组、本发明组合物各组TC、LDL和TG水平(P < 0. 01或P < 0. 05)均显著 低于模型组。讨论胰岛素抵抗时胰岛素感受性下降，体内血液循环中正常浓度的胰岛素引起的生物 效应低于正常。顶常伴有胰岛素介导的葡萄糖摄取抵抗、糖耐量减退、高胰岛素血症、高血 压病、冠心病、脂质代谢紊乱等。顶与高血脂之间相互作用，导致病情不断发展和恶化。本实验结果显示本发明组合物具有降低顶大鼠血脂的作用，效果明显优于相应 的单组分应用。二.心脑血管方面的药理作用1.对大鼠试验性脑缺血的保护作用(对脑水含量的影响)将体重160_180g大鼠随机分组，试验前9天及术前Ihr每天口服给药一次。结扎 双侧颈动脉造成急性实验性不完全缺血模型。组合物桅子苷+银杏提取物(相当于银杏黄酮30mg、银杏内酯)6mg) +芍药提取 物(芍药苷65% )20 1 20表3对实验性脑缺血大鼠脑水含量的影响(X士S) (n = 10)
权利要求
1.一种药用或保健品用组合物，由2-98wt. %的活性组分和98-2wt. %的药用、或保健 品用辅料组成，所述活性组分为组分a.银杏提取物，或含有银杏内酯和银杏黄酮作为活性成分的银杏提取物，或银杏 黄酮单体和银杏内酯单体、或银杏内酯单体、或银杏黄酮单体，10-200重量份；和组分b.含有桅子总苷的桅子提取物，或桅子总苷，或桅子苷单体，10-200重量份；和 组分c.芍药的干燥根粉末，或含有芍药苷、芍药内酯苷的芍药提取物，或芍药苷单体， 10-200重量份。
2.如权利要求1的组合物，组分a、b、c的含量各自为15-150重量份。
3.如权利要求1之一的组合物，组分a、b、c的含量各自为20-100重量份。
4.权利要求1-3之一的药物组合物在制备用于治疗和/或预防代谢综合征、糖尿病及 其并发症、心脑血管疾病、老年痴呆症、高脂血症的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种药用或功能性保健品用组合物、制备方法及其应用，所述组合物含有天然植物提取物或单体为活性成分。本发明药物组合物可用于治疗和/或预防糖尿病、心脑血管疾病、老年痴呆症、高脂血症，以及用于制备具有辅助降血脂功能、辅助降血糖功能、抗氧化功能、辅助改善记忆功能的功能性保健品中。
文档编号A61K31/7048GK102091146SQ200910250549
公开日2011年6月15日 申请日期2009年12月15日 优先权日2009年12月15日
发明者林艳和 申请人:云南生物谷灯盏花药业有限公司
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