作为五羟色胺5－ht的制作方法
专利名称：作为五羟色胺5－ht的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的化合物，包含该化合物的药物组合物，它们的制备方法，以及该化合物用于制备特别作用于中枢神经系统的药物的用途。
背景技术：
许多中枢神经系统疾病受肾上腺素能、多巴胺能和五羟色胺能神经递质系统的影响。例如，五羟色胺涉及多种来自中枢神经系统的疾病和病症。许多涉及五羟色胺受体的药理学和遗传实验强烈地提示在食物摄取调节中存在5-HT2C受体亚型(Obes.Res.1995，3，Suppl.4，449S-462S)。5-HT2C受体亚型在与食欲调节有关的下丘脑结构中被转录和表达。已证明对5-HT2C受体具有一定的优先性的5-HT2C受体激动剂间氯苯基哌嗪(mCPP)降低表达普通5-HT2C受体的小鼠的食物摄取，同时该化合物在表达突变失活形式的5HT2C受体的小鼠上缺乏活性(Nature1995，374，542-546)。在最近的临床研究中，用mCPP治疗肥胖受试者两周之后轻微但持续地减轻体重(Psychopharmacology1997，133，309-312)。最近，一系列吡咯并[3，2，1-ij]喹啉衍生物被鉴定为具有高于对5-HT2A受体选择性的5-HT2C受体激动剂(IsaacM.，et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，919-921)。据说该化合物提供一种新的治疗肥胖和癫痫症的方法。
其它“五羟色胺能”试剂的临床研究报道也报道了体重减轻(例如参见IDrugs1998，1，456-470)。例如，5-HT再摄入抑制剂氟西汀和5-HT释放剂/再摄入抑制剂右芬氟拉明已在对照研究中表现出体重减轻。但是，目前可获得的增加五羟色胺能传递的药物在某些情况下似乎只有中度而短暂的体重效果。
还已提出5-HT2C受体亚型涉及CNS病症，如抑郁和焦虑(Exp.Opin.Invest.Drugs1998，7，1587-1599；IDrugs1999，2，109-120)。
还已提出5-HT2C受体亚型涉及泌尿疾病，如尿失禁(IDrugs1999，2，109-120)。
因此，选择性作用于5-HT2C受体的化合物可能具有治疗诸如上述疾病的治疗潜能。当然，选择性也降低由其它五羟色胺受体介导的副作用的可能性。
信息公开US-A-3,253,989公开mCPP作为一种厌食药的用途。
EP-A1-863 136公开氮杂环丁烷和吡咯烷衍生物，它们是具有抗抑郁活性的选择性5-HT2C受体激动剂，且可以用于治疗或预防与五羟色胺有关的疾病，包括进食失调和焦虑。
EP-A-657 426公开对5-HT2C受体具有活性并可以用于治疗进食失调的三环吡咯衍生物。
EP-A-655 440公开具有对5-HT2C受体具有活性并可以用于治疗进食失调的1-氨基乙基吲哚。
EP-A-572 863公开具有对5-HT2C受体具有活性并可以用于治疗进食失调的吡嗪并吲哚。
J.Med.Chem.1978，21，536-542和US-A-4,081,542公开一系列具有拟中枢五羟色胺活性的哌嗪基吡嗪。
J.Med.Chem.1981，24，93-101公开一系列具有拟中枢五羟色胺活性的哌嗪基喹喔啉。
WO 00/12475公开作为5-HT2b和/或5-HT2C受体配体、特别用于治疗肥胖的二氢吲哚衍生物。
WO 00/12510公开作为5-HT2C受体激动剂、特别用于治疗肥胖的吡咯并吲哚、吡啶并吲哚和氮杂并(azepino)吲哚。
WO 00/12482公开了作为选择性直接活性5-HT2C受体配体、优选5-HT2C受体激动剂、特别用作抗肥胖药的吲唑衍生物。
WO 00/12502公开作为5-HT2C受体激动剂、特别用作抗肥胖药的吡咯并喹啉。
WO 00/35922公开作为5HT2C激动剂、可以用于治疗肥胖的2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)酮。
WO 00/44737公开作为5-HT2C激动剂、可以用于治疗肥胖的氨基烷基苯并呋喃。
例如，进一步报道为5HT2C受体激动剂的化合物是在WO 00/12481所述类型的吲唑基丙胺；在WO 00/17170中所述类型的吲唑；在WO00/76984中所述类型的哌嗪基吡嗪；在WO 00/77001、WO 00/77002和WO 00/77010中所述类型杂环稠合的γ-咔啉；在WO 01/09111和WO 01/09123中所述类型的苯并呋喃基哌嗪；在WO 01/09122中所述类型的苯并呋喃；在01/09126中所述类型的苯并噻吩；在WO 98/30548中所述类型的氨基烷基吲唑；在WO 01/12603中所述类型的吲哚；在WO 01/12602中所述类型的二氢吲哚；在WO 00/44753中所述类型的吡嗪并(氮杂)吲哚和在WO 98/56768中所述类型的三环吡咯或吡唑。
GB-B-1,457,005公开表现出抗炎活性的1-哌嗪基-2-[2-(苯基)乙烯基]-喹喔啉衍生物。
Chem.Pharm.Bull.1993，41(10)1832-1841公开5-HT3拮抗剂，包括2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-苯氧基喹喔啉。
GB-B-1,440,722公开具有抗抑郁活性的2-(1’-哌嗪基)-喹喔啉化合物。
WO 96/11920公开CNS活性吡啶基脲衍生物。
WO 95/01976公开用作5-HT2C拮抗剂并可能用于治疗CNS病症的二氢吲哚衍生物。
WO 97/14689公开作为选择性5-HT1d受体拮抗剂的芳基哌嗪环胺衍生物。
WO 98/42692公开作为人5-HT1a、5-HT1d和5-HT1b受体的选择性拮抗剂的由环胺衍生的哌嗪。
GB-B-1,465,946公开用作β-受体阻滞剂的取代的哒嗪基、嘧啶基和吡啶基化合物。
EP-A-711757公开作为α-肾上腺素受体拮抗剂的[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙基氨基]-吡啶、嘧啶和苯衍生物。
WO 99/03833公开芳基哌嗪衍生物，它们是5-HT2拮抗剂和5-HT1a受体激动剂，因而用作治疗精神神经病的药物或预防剂。
WO 96/02525公开具有5-HT受体拮抗活性的芳基哌嗪衍生的哌嗪(piperazide)衍生物。
WO 99/58490公开可以完成部分或全部阻断生物体内的五羟色胺能5-HT2C受体的芳基-二氢萘(hydronaphthalene)-烷烃胺。
发明目的本发明的一个目的是提供新的化合物。
本发明的另一个目的是一种包含用于治疗的作为活性成分的化合物的药物组合物。
最后，本发明的一个目的是一种治疗或预防与五羟色胺有关的疾病，特别是与5-HT2C受体有关的疾病的方法。
发明概述本发明提供通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、几何异构体、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和前药形式
其中R1为氢、C1-4烷基、C3-4-链烯基、C1-4-酰基、C1-4-烷氧基羰基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、四氢吡喃-2-基或氮保护基；R2为氢、C1-4烷基、羟基甲基、C1-4-烷氧基甲基或氟甲基；R3和R4彼此独立地为氢、甲基、C1-4烷基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基残基可以依次在一个或多个位置彼此独立地被以下基团取代卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4-烷硫基、C1-4-烷基磺酰基、甲磺酰氨基、乙酰基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰氨基；或者R3和R4与它们结合的碳原子一起形成5或6元芳环或杂芳环，所述的环任选在一个或多个位置被以下基团取代卤素、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基磺酰基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲硫基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰氨基；R5和R6彼此独立地为氢、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基、羟基-C2-C4-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-酰基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C2-烷基、杂芳基-C1-C2-烷基、芳基-C1-C2-酰基、杂芳基-C1-C2-酰基，且其中任何芳基或杂芳基，单独或作为另一基团的部分，可以独立地在一个或多个位置被以下基团取代C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、C2-4-酰基、C1-4-烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、C2-3-链烯基、C2-3-炔基、氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、二甲基氨基或甲基氨基；或者R5和R6与它们结合的氮原子一起形成具有4-7个环成员的饱和杂环，所述的环可以包含额外的杂原子并可以被甲基、氧或羟基取代；R7为氢或选自卤素、甲基、甲氧基和乙氧基的取代基；和n＝1-3。
如果式(I)的化合物包含可以互变异构体形式存在的基团，则本发明包括该化合物的互变异构体形式和它们的混合物。
如果式(I)的化合物可以是几何异构体形式，则本发明包括这些几何异构体和它们的混合物。
另一方面，本发明提供一种用于制备本发明化合物的方法。所述方法包括将式(II)的化合物转化为刚刚提到的化合物 在式(II)中，R3和R4彼此独立地为氢、甲基、C1-4-烷基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基残基可以依次在一个或多个位置彼此独立地被以下基团取代卤素、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、甲磺酰氨基、乙酰基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰氨基；或者R3和R4与它们结合的碳原子一起形成5或6元芳环或杂芳环，所述的环可以在一个或多个位置被以下基团取代卤素、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基磺酰基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲硫基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰氨基；和每一个Hal1和Hal2独立地为卤素。
在进一步的另一方面，本发明提供用于治疗的上述式(I)化合物。
本发明的另一方面还提供一种包含以上式(I)化合物作为活性成分，优选同时包含药学上可接受的载体和可能需要的其它药理学活性试剂的药物组合物。
在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有与五羟色胺有关的疾病、特别是与5HT2C受体有关的疾病，尤其是进食失调特别是肥胖、记忆疾病、精神分裂症、情绪病症、焦虑症、疼痛、物质滥用、性功能障碍、癫痫症和泌尿疾病的人或动物受试者的方法。
本发明的另一方面提供以上根据式(I)化合物用于制备治疗与五羟色胺有关的疾病、特别是与5-HT2C受体有关的疾病，尤其是进食失调特别是肥胖、记忆疾病、精神分裂症、情绪病症、焦虑症、疼痛、物质滥用、性功能障碍、癫痫症和泌尿疾病的药物的用途。
最后用于调节5HT2C受体功能的方法是本发明的一个方面。
发明详述根据本发明，已研制出一类与5-HT2C受体(激动剂和拮抗剂)结合并因而可以用于治疗与五羟色胺有关病症的新化合物。
第一，解释在以上关于具有通式(I)化合物的定义中单独或组合使用的多种术语。
“杂原子”意指氮、氧、硫，且在杂芳环上还意指硒。
术语“芳基”包括苯基、1-萘基和2-萘基。
术语“杂芳基”包括五和六元杂芳环，如吡咯、咪唑、噻吩、呋喃、硒吩、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡唑、三唑和四唑。
C1-6-烷基，可以是直链或支链，优选为C1-4烷基。例举性的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和异己基。
C1-4烷氧基可以是直链或支链。
例举性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
C2-4-链烯基可以是直链或支链。例举性的链烯基包括乙烯基、2-丙烯基和1-甲基-2-丙烯基。
C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基可以是直链或支链。例举性的基团包括2-(甲氧基)乙基、3-甲氧基-1-丙基、4-乙氧基-1-丁基等等。
例举性的芳基-C1-C2-酰基包括苯甲酰基和苯基乙酰基。例举性的杂芳基-C1-C2-酰基包括烟酰基和3-吡啶基乙酰基等等。
C2-4-酰基可是饱和或不饱和的。例举性的酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基和丁烯酰基(如3-丁烯酰基)。
卤素包括氟、氯和溴。
如果以上指出芳基和杂芳基残基可以被取代，则它适用于芳基和杂芳基本身以及任何含有芳基或杂芳基残基的组合基团，如杂芳基-C1-C2-烷基和芳基-C1-C2-酰基。
术语“N-氧化物”意指当化合物中存在一个或多个氮原子时，该氮原子为N-氧化物形式(N→O)。
术语“前药形式”意指药理学上可接受的衍生物，如酯或酰胺，该衍生物在体内生物转化形成活性药物。参考Goodman and Gilman’s，The Pharmacological basis of Therapeutics(治疗的药理学基础)，8th ed.，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation ofDrugs(药物的生物转化)，p.13-15。
“药学上可接受的”意指在通常安全、无毒和无生物学和其它不良作用的药物组合物的制备中是有用的，包括在兽医应用和人药应用中是有用的。
“药学上可接受的盐”意指如上述定义的具有所需药理学活性的药学上可接受的盐。这些盐包括与如以下的有机酸和无机酸形成的酸加成盐氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸、乙酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、草酸、甲苯磺酸、甲磺酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、抗坏血酸等等。
R1优选为氢或甲基。最优选R1为氢。
R2还可以用作氮保护基，而R1为叔丁氧基羰基(t-BOC)、苄基或三苯甲基。
R2优选为氢或甲基(特别是在哌嗪环的2位)。
R3和R4优选为(独立地)氢、卤素或甲基。当R3和R4与它们结合的环碳一起形成环时，这种环优选为苯(以得到喹喔啉)或噻吩(以得到噻吩并[3，4b]吡嗪)。当被取代时，该环优选被单或双取代，优选被卤素或甲基取代。
当R7不为氢时，它可以占据苯环的任何可利用的位置。
基团-CH2N(R5)(R6)可以结合到苯环的相对于亚烷基二氧侧链的邻、间或对位，优选结合到间位。
式(I)中的n为1-3，其中n为亚甲基的数目。n优选为1，其含义是式(I)中的两个氧原子被-CH2CH2-基团隔开，优选的上述通式(I)的化合物为2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(4-吗啉基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪；2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪；
2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪；2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-{(2-甲氧基乙基)氨基}甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪；2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-{(异丙基氨基)甲基}苯氧基]乙氧基}吡嗪和它们的药理学上可接受的盐和溶剂化物。
另一方面，本发明涉及本文的任何结构式的化合物和本文所述的它们的用途，其中R5和R6与它们结合的氮原子一起形成具有4-7个环成员的饱和杂环，且该环可以包含一个额外的杂原子。例举性的环为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、高哌嗪、吗啉、硫代吗啉或哌啶。饱和的杂环可以被甲基、氧或羟基取代。
如上所述，本发明化合物用于治疗(包括预防性治疗)人或动物(例如包括宠物)与五羟色胺有关的病症，特别是与5-HT2C受体有关的病症，如进食失调，特别是肥胖；记忆疾病，如阿耳茨海默氏病；精神分裂症；情绪病症，包括但不限于严重抑郁和双极性抑郁，包括轻度和躁狂的双极性疾病、季节性情感性精神病(SAD)；焦虑症，包括处境性焦虑、广义焦虑症、原发性焦虑症(恐慌症、恐怖症、强迫症和外伤后紧张症)和继发性焦虑症(例如与物质滥用有关的焦虑)；疼痛；物质滥用；性功能障碍；癫痫症和泌尿疾病，如尿失禁。
放射标记形式的本发明化合物可以用作诊断试剂。
上述通式(I)化合物可以通过本发明的方法或与常规方法类似的方法制备。本发明涉及制备本发明任何结构式的化合物，所述方法包括使本文所述的任意一个或多个化合物或结构式反应，包括本文所述的任何方法。
例如，如路线1所示，可以通过以下方法制备式(I)的化合物首先用适宜的式(III)的哌嗪(其中R1和R2具有如在式(I)中相同的含义，且其中R1可以是适宜的氮保护基，如三苯甲基，苄基或叔丁氧基羰基)处理式(II)的化合物(其中Hal为卤素，而R3和R4如以上定义)得到式(IV)的化合物。反应在溶剂如乙腈、二噁烷、四氢呋喃(THF)、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，或在溶剂混合物如DMF/二噁烷，任选地在碱如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOH、三乙基胺、吡啶等存在下，在0-200℃下进行1-24小时。
将式(IV)化合物与式(V)的二醇(其中n具有如在式(I)中相同的含义)反应得到中间产物(VI)。反应在溶剂如二噁烷、THF、DMF或吡啶等中、在碱如K-t-BuO、Na-t-BuO、NaH等存在下、在0-150℃下进行1-24小时。
将中间产物(VI)与式(VII)的羟基苯甲醛化合物(其中R7具有如在式(I)中相同的含义)反应得到醛中间产物(VIII)。反应可以在偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或1，1’-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺)(参考Tetrahedron Lett.1995，36，3789-3792)、优选DEAD和三苯基膦(PPh3)存在下，在溶剂如THF或二氯甲烷中进行(Mitsunobu反应；参见Org.React.1992，42，335-656.)使中间产物(VIII)与适宜的式(IX)的胺(其中R5和R6具有如在式(I)中相同含义)一起经历标准还原烷基化过程(如在J.Org.Chem.1996，61，3849-3862中所述)，生成本发明化合物(I)。
当式(I)中的R1为以下定义的氮保护基时，可以随后在标准条件，如在Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，John Wiley & Sons，1991中所述的条件下进行N-脱保护，以得到式(I)的化合物，其中R1为氢。氮保护基在现有技术中是已知的，包括在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基)，2d.Ed.，John Wiley和Sons(1991)及其后续版本中所述的氮保护基。
路线1 可以通过本领域中已知的方法将得到的式(I)的化合物转化成另一种式(I)的化合物。
进行上述方法以得到游离碱形式或作为酸加成盐的本发明化合物。药学上可接受的酸加成盐可以通过以下方法得到将游离碱溶于适宜的有机溶剂如醚或醚和甲醇的混合物中，根据由碱化合物制备酸加成盐的常规方法用酸处理此溶液。形成酸加成盐的酸的实例为马来酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、草酸、苯甲酸、盐酸、硫酸、磷酸等等。
式(I)的化合物可以具有一个或多个手性碳原子，因而可以得到它们的光学异构体如纯对映异构体的形式，或作为对映异构体的混合物(消旋体)或作为包含非对映异构体的混合物。用于获得纯对映异构体的光学异构体混合物的分离在本领域中是已知的，例如可以通过用光学活性(手性)酸分级结晶盐或通过用手性柱进行色谱分离而实现这种分离。
根据本发明，可以根据可接受的药学方法将游离碱或与生理学上可接受的酸形成的盐形式的式(I)化合物制成适宜的盖仑制剂，如用于口用、注射、鼻喷雾给药等的组合物。根据本发明的这种药物组合物同时包含有效量的式(I)的化合物和相容的药学上可接受的载体材料，如本领域中已知的稀释剂。载体可以是任何有机或无机的，适于肠、经皮、皮下或肠胃外给药的惰性材料，例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟乙酸淀粉钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、胶体二氧化硅等等。这些组合物还包含其它药理学活性试剂和常规的添加剂，如稳定剂、润湿剂、乳化剂、调味剂、缓冲剂等等。
例如，根据本发明的组合物可以制成用于口服的固体或液体形式，如片剂、丸剂、胶囊、散剂、糖浆、酏剂、可分散颗粒剂、扁囊剂、栓剂等等；用于肠胃外给药的无菌溶液、悬浮液或乳液形式；喷雾剂，如鼻喷雾剂；透皮制剂，如贴剂等等。
如上所述，本发明化合物可以用于治疗人类或动物与五羟色胺有关的病症，如进食失调，特别是肥胖、记忆疾病、精神分裂症、情绪病症、焦虑症、疼痛、物质滥用、性功能障碍、癫痫症和泌尿疾病。特定化合物的剂量水平和服药频率将随多种因素而变，这些因素包括所用的特定化合物的效力、该化合物代谢稳定性和作用时间长短、患者的年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、药物组合、待治疗病症的严重程度和经过治疗的患者。例如，日剂量的范围可以为大约0.001mg至大约100mg每千克体重，以每次大约0.01mg至大约25mg的剂量进行单一或多次给药。一般地，这种剂量以口服提供，但也可以选择肠胃外给药。
应将以下具体的实施例理解为仅仅是例示，而不是以任何方式限定说明书的剩余部分。不用进一步考虑，可以认为本领域技术人员可以在本说明书的基础上最大程度地使用本发明。因此引入全部本文所引述的出版物的全文作为参考。
实施例一般实施例在25℃下用Bruker Advance DPX 400MHz分光计记录NMR光谱。以ppm给出相对于四甲基硅烷的化学位移。使用与Micromass平台LC质谱运行MassLynx相联的HP1100 hplc系统获得LC/MS数据。hplc的细节为柱，Phenomenex C18 Luna，30×46mm，在40±1℃下。洗脱剂梯度T＝0，95％(在水中的0.1％甲酸)和5％(在乙腈中的0.1％甲酸，然后线性梯度至T＝2.5分，5％(在水中的0.1％甲酸)和95％(在乙腈中的0.1％甲酸)，然后进一步在这些条件下持续1分钟。洗脱剂流速为2mL/分。通过在窗口210-400nm下的UV二极管阵列进行检测。在3.5分钟内在100和650质量单位之间扫描而收集交变+ye和-ve离子APCI质谱。用Micromass LCT分光计获得高清晰度MS。用于硅胶TLC的展开溶剂为二异丙基醚或乙酸乙酯/轻石油醚混合物。
实施例12-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(4-吗啉基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪。
步骤12-氯-3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)吡嗪。
根据在WO 00/76984中所述的方法制备标题化合物。在100℃下将在乙腈(100mL)中的N-Boc-哌嗪(11.47g，61.5mmol)、K2CO3(8.5g，61mmol)和2，3-二氯吡嗪(9.20g，61.7mmol)的混合物搅拌40小时。浓缩反应混合物，将其溶于甲苯，用水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。用硅胶色谱法纯化残余物，用甲苯/EtOAc(7∶3)作为洗脱剂得到18.3g(100％)标题产物。HRMS m/z C13H19N4O2(M)+计算值298.1197，实验值298.1206。
步骤22-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧]乙醇。
根据在WO 00/76984中所述的方法制备标题化合物。85℃下将KO-t-Bu(9.92g，103mmol)加到在吡啶(125mL)中的在步骤1中得到的产物(18.14g，60.7mmol)和乙二醇(25mL，448mmol)的混合物。将反应混合物搅拌15小时，然后将其倾入冰-水并用甲苯萃取。干燥有机相(MgSO4)并浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残余物，用甲苯/EtOAc(1∶1)作为洗脱剂得到16.9g(85％)标题产物。HRMS m/zC15H24N4O4(M)+计算值324.1798，实验值324.1784。
步骤34-{3-[2-(3-甲酰基苯氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯。
用3-羟基苯甲醛(0.74g，6.06mmol)和三苯基膦(1.59g，6.06mmol)处理在无水四氢呋喃(THF；10mL)中的在以上步骤2中得到的化合物(1.5g，4.7mmol)的溶液。室温下搅拌此溶液，然后用在无水THF(5mL)中的偶氮二甲酸二乙酯处理。1小时后，TLC表明剩余一些2-[3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)-2-吡嗪基氧]乙醇。在氮气氛下将反应物加热5小时，然后在室温下冷却过夜。TLC再次显示有未反应的起始物。进一步用三苯基膦(0.80g，3.03mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(0.5mL，3.03mmol)和3-羟基苯甲醛(0.40g，3.03mmol)处理混合物，然后在室温下再搅拌3小时(由TLC表明反应完全)。真空下除去挥发物并通过硅胶闪式柱层析纯化残余物，用石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱。得到0.33g(16％)标题产物，为一种无色油。1HNMR(CDCl3)δ1.5(s，9H)；3.5(bs，8H)，4.45(m，2H)；4.75(m，2H)；7.2(d，1H)；7.45(s，1H)；7.5(m，2H)；7.6(s，1H)；7.75(s，1H)。
步骤44-(3-{2-[3-(4-吗啉基甲基)苯氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯用吗啉(19mg，0.22mmol)、3分子筛和三乙酸基硼氢化钠(52mg，0.25mmol)处理在1，2-二氯乙烷(5mL)中的来自以上步骤3的醛(71.2mg，0.166mmol)的搅拌溶液。室温下将混合物搅拌5小时(TLC监测)。将溶液过滤并用过量的饱和碳酸氢钠水溶液处理滤液。分离醚萃取物并用硫酸镁干燥。将混合物过滤并在真空下除去溶剂，得到54mg(65％)标题产物，为一种黄色油。NMR表明为纯品。1H NMR(CDCl3)δ1.4(s，9H)；2.35(m，4H)；3.4(m，10H)；3.65(m，4H)；4.3(m，2H)；4.65(m，2H)；6.75(d，1H)；6.9(m，2H)；7.2(t，1H)；7.5(s，1H)；7.7(s，1H)。
步骤52-(1-哌嗪基)-3-{2-{3-(4-吗啉基甲基)苯氧基}乙氧基}吡嗪。
将来自以上步骤4的产物(54mg，0.11mmol)溶于无水醚(20mL)，室温下搅拌，并用在醚中的氯化氢(～6M；5mL)处理。将所得的白色悬浮液搅拌2小时，然后快速滤出。将盐酸盐(吸湿性)溶于水并用碳酸钠中和。用二氯甲烷萃取游离碱。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到13mg(29％)标题产物，为一种灰黄色油。LS/MS纯度为100％。1H NMR(CDCl3)δ1.8(b，1H)；2.45(m，4H)；2.95(m，4H)；3.45(s，2H)；3.55(m，4H)；3.7(m，4H)；4.35(t，2H)；4.7(t，2H)；6.85(d，1H)；6.95(m，2H)；7.25(t，1H)；7.55(s，1H)；7.75(s，1H)。
类似地由4-{3-[2-(3-甲酰基苯氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯(在实施例1，步骤3中得到)和所需的胺制备以下化合物。
实施例22-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪。
产率31％。LS/MS纯度100％。1H NMR(CDCl3)δ1.7(m，4H)；2.45(m，4H)；2.9(m，4H)；3.4(m，4H)；3.5(s，2H)；4.3(m，2H)；4.6(m，2H)；6.7(d，1H)；6.85(m，2H)；7.15(t，1H)；7.45(s，1H)；7.7(s，1H)。
实施例3
2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪。
产率56％。LS/MS纯度100％。1H NMR(CDCl3)δ2.15(s，3H)；2.35(b，9H)；2.85(m，4H)；3.35(m，6H)；4.2(m，2H)；4.55(m，2H)；6.7(d，1H)；6.8(m，2H)；7.1(t，1H)；7.4(s，1H)；7.6(s，1H)。
实施例42-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-{(2-甲氧基乙基)氨基}甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪。
产率37％。LS/MS纯度100％。1H NMR(CDCl3)δ2.8(t，2H)；3.05(m，6H)；3.35(s，3H)；3.6(m，6H)；3.8(s，2H)；4.35(m，2H)；4.7(m，2H)；6.8(d，1H)；6.95(d，2H)；7.25(t，1H)；7.55(s，1H)；7.8(s，1H)。
实施例52-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-{(异丙基氨基)甲基}苯氧基]乙氧基}吡嗪。
产率60％。LS/MS纯度100％。1H NMR(CDCl3)δ1.1(d，6H)；1.85(b，1H)；2.85(m，1H)；3.0(m，4H)；3.5(m，4H)；3.8(s，2H)；4.35(m，2H)；4.7(m，2H)；6.8(d，1H)；6.9(m，2H)；7.2(t，1H)；7.5(s，1H)；7.75(s，1H)。
实施例62-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-{(3-甲氧基苯基氨基)甲基}苯氧基]乙氧基}吡嗪。
LC/MS纯度100％。
实施例72-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-{(2-羟基乙基氨基)甲基}苯氧基]乙氧基}吡嗪。
LC/MS纯度97％。
药物组合物的制备实施例片剂的制备成分mg/片1.活性化合物10.02.纤维素，微晶 57.03.磷酸氢钙 15.04.羟乙酸淀粉钠 5.05.二氧化硅，胶体0.256.硬脂酸镁 0.75将活性成分1与成分2、3、4混合10分钟。然后加入硬脂酸镁，将所得的混合物混合大约5分钟，并压制成含或不合包衣膜的片剂。
药理学试验可以用本领域中已知的体外和体内试验测定本发明化合物结合或作用于特定的5-HT受体亚型的能力。用不同的试验测试在实施例中制备的化合物的生物活性。
亲合力分析在竞争实验中测定实施例化合物的5-HT2C受体亲合力，其中通过液闪接近测定技术(Scintillation Proximity Assay technology)监测系列稀释的各个化合物置换与由稳定表达人5-HT2C受体蛋白的转染的HEK293细胞系制备的膜结合的3H-标记的5-HT的能力。使用5μM米塞林(mianserin)定义非特异性结合。例举性的本发明化合物的结果表示在下表1中。一般地，5HT2C受体亲合力值(Ki，nM)的范围为1nM-1500nM，优选1nM-100nM。
表1.5-HT2C受体亲合力化合物 Ki(nM)实施例118实施例53效力分析通过各个化合物调动稳定地表达人5-HT2C受体蛋白的转染的HEK293细胞中细胞内钙的能力，使用钙螯合荧光染料FLUO-3(Sigma，St.Louis，MO，U.S.A.)测定实施例化合物对5-HT2C受体的激动剂效力。
通常，与浓度为1μM的5-HT(五羟色胺)的最大反应相比，5-HT2C激动剂的最大反应范围为15-100％。
权利要求
1.通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、几何异构体、互变异构体、光学异构体、N-氧化物或前药形式 其中R1为氢、C1-4烷基、C3-4-链烯基、C1-4-酰基、C1-4-烷氧基羰基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、四氢吡喃-2-基或氮保护基；R2为氢、C1-4烷基、羟基甲基、C1-4-烷氧基甲基或氟甲基；R3和R4彼此独立地为氢、甲基、C1-4烷基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基残基可以依次在一个或多个位置彼此独立地被以下基团取代卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4-烷硫基、C1-4-烷基磺酰基、甲磺酰氨基、乙酰基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰氨基；或者R3和R4与它们结合的碳原子一起形成5或6元芳环或杂芳环，所述基团可以在一个或多个位置被以下基团取代卤素、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基磺酰基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲硫基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰氨基；R5和R6彼此独立地为氢、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基、羟基-C2-C4-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-酰基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C2-烷基、杂芳基-C1-C2-烷基、芳基-C1-C2-酰基、杂芳基-C1-C2-酰基，且其中任何芳基或杂芳基，单独或作为另一基团的部分，可以独立地在一个或多个位置被以下基团取代C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、C2-4-酰基、C1-4-烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、C2-3链烯基、C2-3-炔基、氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、二甲基氨基或甲基氨基；或者R5和R6与它们结合的氮原子一起形成具有4-7个环成员的饱和杂环，所述的环可以包含额外的杂原子并可以被甲基、氧或羟基取代；R7为氢或选自卤素、甲基、甲氧基和乙氧基的取代基；和n＝1-3。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢或甲基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1为氢。
4.根据权利要求1-3之任一项的化合物，其中R2为氢或甲基。
5.根据权利要求1-4之任一项的化合物，其中R3和R4独立地为氢、卤素或甲基；或者其中R3和R4与它们结合的环碳一起形成环，该环为用于得到喹喔啉的苯或用于得到噻吩并[3，4-b]吡嗪的噻吩，且当该环被取代时，它们是单或双取代的。
6.根据权利要求5的化合物，其中R3和R4均为氢。
7.根据权利要求1-6之任一项的化合物，其中R7为氢。
8.根据权利要求7的化合物，其中R7为氢，而基团-CH2N(R5)(R6)结合至苯环的相对于亚烷基二氧侧链的间位。
9.根据权利要求1-8之任一项的化合物，其中R5和R6与它们结合的氮原子一起形成选自以下的环氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、高哌嗪、吗啉、硫代吗啉和哌啶。
10.根据权利要求1-9之任一项的化合物，其中n＝1。
11.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(4-吗啉基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪；2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪；2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪；2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-((2-甲氧基乙基)氨基}甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪；和2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-{(异丙基氨基)甲基}苯氧基]乙氧基}吡嗪和它们的药学上可接受的盐和溶剂化物。
12.包含作为活性成分的根据权利要求1-11之任一项的化合物和药理学与药学上可接受的载体的药物组合物。
13.一种用于预防或治疗人或动物的与五羟色胺有关的疾病的方法，所述方法包括给需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-11之任一项的化合物。
14.根据权利要求13的方法，其中该疾病为与5-HT2C受体有关的疾病。
15.根据权利要求13或14的方法，其中该疾病选自进食失调、记忆疾病、精神分裂症、情绪病症、焦虑症、疼痛、物质滥用、性功能障碍、癫痫症和泌尿疾病。
16.根据权利要求15的方法，其中该进食失调为肥胖。
17.根据权利要求1-11之任一项的化合物在制备预防或治疗与五羟色胺有关的疾病的药物中的用途。
18.根据权利要求17的用途，其中该疾病为与5-HT2C受体有关的疾病。
19.根据权利要求17或18的用途，其中该疾病选自进食失调、记忆疾病、精神分裂症、情绪病症、焦虑症、疼痛、物质滥用、性功能障碍、癫痫症和泌尿疾病。
20.根据权利要求19的用途，其中该进食失调为肥胖。
21.一种用于调节人类或动物的5-HT2C受体功能的方法，所述方法包括给需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-11之任一项的化合物。
22.一种制备根据权利要求1的化合物的方法，所述方法包括将式(II)的化合物转化为权利要求1的化合物 其中R3和R4彼此独立地为氢、甲基、C1-4-烷基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基残基可以依次在一个或多个位置彼此独立地被以下基团取代卤素、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、甲磺酰氨基、乙酰基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰氨基；或者R3和R4与它们结合的碳原子一起形成5或6元芳环或杂芳环，所述基团可以在一个或多个位置被以下基团取代卤素、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基磺酰基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲硫基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰氨基；和每一个Hal1和Hal2独立地为卤素。
23.根据权利要求22的方法，所述方法包括将式(II)的化合物与式(III) 接触以形成第一中间产物(IV)，其中R1氢或C1-4烷基、C3-4-链烯基、C1-4-酰基、C1-4-烷氧基羰基、2-羟基乙基、2-氰基乙基或四氢吡喃-2-基或氮保护基；和R2为氢、C1-4烷基、羟基甲基、C1-4烷氧基甲基或氟甲基；将第一中间产物与式(V)的化合物 接触以形成第二中间产物(VI)；其中n为1-3；将第二中间产物与式(VII)的化合物 接触以形成第三中间产物(VIII)，其中R7为氢或选自卤素、甲基、甲氧基和乙氧基的取代基；将第三中间产物与式(IX)的化合物 接触以形成权利要求1的化合物，其中R5和R6彼此独立地为氢、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基、羟基-C2-C4-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-酰基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C2-烷基、杂芳基-C1-C2-烷基、芳基-C1-C2-酰基或杂芳基-C1-C2-酰基，且其中任何芳基或杂芳基，单独或作为另一基团的部分，可以独立地在一个或多个位置被以下基团取代C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、C2-4酰基、C1-4-烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、C2-3-链烯基、C2-3-炔基、氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、二甲基氨基或甲基氨基；或者R5和R6与它们结合的氮原子一起形成具有4-7个环成员的饱和杂环，该环可以含有一个额外的杂原子并可以被甲基、氧或羟基取代。
24.根据权利要求22的方法，其中R1为氢或甲基。
25.根据权利要求22的方法，其中R2为氢或甲基。
26.根据权利要求22的方法，其中R3和R4均为氢。
27.根据权利要求22的方法，其中R5和R6与它们结合的氮原子一起形成选自以下的环氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、高哌嗪、吗啉、硫代吗啉或哌啶。
28.根据权利要求22的方法，其中该转化包括与式(III)的化合物反应 其中R1为氢或C1-4烷基、C3-4-链烯基、C1-4酰基、C1-4-烷氧基羰基、2-羟基乙基、2-氰基乙基或四氢吡喃-2-基或氮保护基；和R2为氢、C1-4-烷基、羟基甲基、C1-4-烷氧基甲基或氟甲基。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物，其中R
文档编号A61P25/28GK1520404SQ01819241
公开日2004年8月11日 申请日期2001年11月20日 优先权日2000年11月20日
发明者B·M·尼尔森, M·斯科比, B M 尼尔森, 票 申请人:比奥维特罗姆股份公司
技术领域：
本发明涉及一种新的化合物，包含该化合物的药物组合物，它们的制备方法，以及该化合物用于制备特别作用于中枢神经系统的药物的用途。
背景技术：
许多中枢神经系统疾病受肾上腺素能、多巴胺能和五羟色胺能神经递质系统的影响。例如，五羟色胺涉及多种来自中枢神经系统的疾病和病症。许多涉及五羟色胺受体的药理学和遗传实验强烈地提示在食物摄取调节中存在5-HT2C受体亚型(Obes.Res.1995，3，Suppl.4，449S-462S)。5-HT2C受体亚型在与食欲调节有关的下丘脑结构中被转录和表达。已证明对5-HT2C受体具有一定的优先性的5-HT2C受体激动剂间氯苯基哌嗪(mCPP)降低表达普通5-HT2C受体的小鼠的食物摄取，同时该化合物在表达突变失活形式的5HT2C受体的小鼠上缺乏活性(Nature1995，374，542-546)。在最近的临床研究中，用mCPP治疗肥胖受试者两周之后轻微但持续地减轻体重(Psychopharmacology1997，133，309-312)。最近，一系列吡咯并[3，2，1-ij]喹啉衍生物被鉴定为具有高于对5-HT2A受体选择性的5-HT2C受体激动剂(IsaacM.，et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，919-921)。据说该化合物提供一种新的治疗肥胖和癫痫症的方法。
其它“五羟色胺能”试剂的临床研究报道也报道了体重减轻(例如参见IDrugs1998，1，456-470)。例如，5-HT再摄入抑制剂氟西汀和5-HT释放剂/再摄入抑制剂右芬氟拉明已在对照研究中表现出体重减轻。但是，目前可获得的增加五羟色胺能传递的药物在某些情况下似乎只有中度而短暂的体重效果。
还已提出5-HT2C受体亚型涉及CNS病症，如抑郁和焦虑(Exp.Opin.Invest.Drugs1998，7，1587-1599；IDrugs1999，2，109-120)。
还已提出5-HT2C受体亚型涉及泌尿疾病，如尿失禁(IDrugs1999，2，109-120)。
因此，选择性作用于5-HT2C受体的化合物可能具有治疗诸如上述疾病的治疗潜能。当然，选择性也降低由其它五羟色胺受体介导的副作用的可能性。
信息公开US-A-3,253,989公开mCPP作为一种厌食药的用途。
EP-A1-863 136公开氮杂环丁烷和吡咯烷衍生物，它们是具有抗抑郁活性的选择性5-HT2C受体激动剂，且可以用于治疗或预防与五羟色胺有关的疾病，包括进食失调和焦虑。
EP-A-657 426公开对5-HT2C受体具有活性并可以用于治疗进食失调的三环吡咯衍生物。
EP-A-655 440公开具有对5-HT2C受体具有活性并可以用于治疗进食失调的1-氨基乙基吲哚。
EP-A-572 863公开具有对5-HT2C受体具有活性并可以用于治疗进食失调的吡嗪并吲哚。
J.Med.Chem.1978，21，536-542和US-A-4,081,542公开一系列具有拟中枢五羟色胺活性的哌嗪基吡嗪。
J.Med.Chem.1981，24，93-101公开一系列具有拟中枢五羟色胺活性的哌嗪基喹喔啉。
WO 00/12475公开作为5-HT2b和/或5-HT2C受体配体、特别用于治疗肥胖的二氢吲哚衍生物。
WO 00/12510公开作为5-HT2C受体激动剂、特别用于治疗肥胖的吡咯并吲哚、吡啶并吲哚和氮杂并(azepino)吲哚。
WO 00/12482公开了作为选择性直接活性5-HT2C受体配体、优选5-HT2C受体激动剂、特别用作抗肥胖药的吲唑衍生物。
WO 00/12502公开作为5-HT2C受体激动剂、特别用作抗肥胖药的吡咯并喹啉。
WO 00/35922公开作为5HT2C激动剂、可以用于治疗肥胖的2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)酮。
WO 00/44737公开作为5-HT2C激动剂、可以用于治疗肥胖的氨基烷基苯并呋喃。
例如，进一步报道为5HT2C受体激动剂的化合物是在WO 00/12481所述类型的吲唑基丙胺；在WO 00/17170中所述类型的吲唑；在WO00/76984中所述类型的哌嗪基吡嗪；在WO 00/77001、WO 00/77002和WO 00/77010中所述类型杂环稠合的γ-咔啉；在WO 01/09111和WO 01/09123中所述类型的苯并呋喃基哌嗪；在WO 01/09122中所述类型的苯并呋喃；在01/09126中所述类型的苯并噻吩；在WO 98/30548中所述类型的氨基烷基吲唑；在WO 01/12603中所述类型的吲哚；在WO 01/12602中所述类型的二氢吲哚；在WO 00/44753中所述类型的吡嗪并(氮杂)吲哚和在WO 98/56768中所述类型的三环吡咯或吡唑。
GB-B-1,457,005公开表现出抗炎活性的1-哌嗪基-2-[2-(苯基)乙烯基]-喹喔啉衍生物。
Chem.Pharm.Bull.1993，41(10)1832-1841公开5-HT3拮抗剂，包括2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-苯氧基喹喔啉。
GB-B-1,440,722公开具有抗抑郁活性的2-(1’-哌嗪基)-喹喔啉化合物。
WO 96/11920公开CNS活性吡啶基脲衍生物。
WO 95/01976公开用作5-HT2C拮抗剂并可能用于治疗CNS病症的二氢吲哚衍生物。
WO 97/14689公开作为选择性5-HT1d受体拮抗剂的芳基哌嗪环胺衍生物。
WO 98/42692公开作为人5-HT1a、5-HT1d和5-HT1b受体的选择性拮抗剂的由环胺衍生的哌嗪。
GB-B-1,465,946公开用作β-受体阻滞剂的取代的哒嗪基、嘧啶基和吡啶基化合物。
EP-A-711757公开作为α-肾上腺素受体拮抗剂的[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙基氨基]-吡啶、嘧啶和苯衍生物。
WO 99/03833公开芳基哌嗪衍生物，它们是5-HT2拮抗剂和5-HT1a受体激动剂，因而用作治疗精神神经病的药物或预防剂。
WO 96/02525公开具有5-HT受体拮抗活性的芳基哌嗪衍生的哌嗪(piperazide)衍生物。
WO 99/58490公开可以完成部分或全部阻断生物体内的五羟色胺能5-HT2C受体的芳基-二氢萘(hydronaphthalene)-烷烃胺。
发明目的本发明的一个目的是提供新的化合物。
本发明的另一个目的是一种包含用于治疗的作为活性成分的化合物的药物组合物。
最后，本发明的一个目的是一种治疗或预防与五羟色胺有关的疾病，特别是与5-HT2C受体有关的疾病的方法。
发明概述本发明提供通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、几何异构体、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和前药形式
其中R1为氢、C1-4烷基、C3-4-链烯基、C1-4-酰基、C1-4-烷氧基羰基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、四氢吡喃-2-基或氮保护基；R2为氢、C1-4烷基、羟基甲基、C1-4-烷氧基甲基或氟甲基；R3和R4彼此独立地为氢、甲基、C1-4烷基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基残基可以依次在一个或多个位置彼此独立地被以下基团取代卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4-烷硫基、C1-4-烷基磺酰基、甲磺酰氨基、乙酰基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰氨基；或者R3和R4与它们结合的碳原子一起形成5或6元芳环或杂芳环，所述的环任选在一个或多个位置被以下基团取代卤素、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基磺酰基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲硫基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰氨基；R5和R6彼此独立地为氢、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基、羟基-C2-C4-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-酰基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C2-烷基、杂芳基-C1-C2-烷基、芳基-C1-C2-酰基、杂芳基-C1-C2-酰基，且其中任何芳基或杂芳基，单独或作为另一基团的部分，可以独立地在一个或多个位置被以下基团取代C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、C2-4-酰基、C1-4-烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、C2-3-链烯基、C2-3-炔基、氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、二甲基氨基或甲基氨基；或者R5和R6与它们结合的氮原子一起形成具有4-7个环成员的饱和杂环，所述的环可以包含额外的杂原子并可以被甲基、氧或羟基取代；R7为氢或选自卤素、甲基、甲氧基和乙氧基的取代基；和n＝1-3。
如果式(I)的化合物包含可以互变异构体形式存在的基团，则本发明包括该化合物的互变异构体形式和它们的混合物。
如果式(I)的化合物可以是几何异构体形式，则本发明包括这些几何异构体和它们的混合物。
另一方面，本发明提供一种用于制备本发明化合物的方法。所述方法包括将式(II)的化合物转化为刚刚提到的化合物 在式(II)中，R3和R4彼此独立地为氢、甲基、C1-4-烷基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基残基可以依次在一个或多个位置彼此独立地被以下基团取代卤素、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、甲磺酰氨基、乙酰基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰氨基；或者R3和R4与它们结合的碳原子一起形成5或6元芳环或杂芳环，所述的环可以在一个或多个位置被以下基团取代卤素、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基磺酰基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲硫基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰氨基；和每一个Hal1和Hal2独立地为卤素。
在进一步的另一方面，本发明提供用于治疗的上述式(I)化合物。
本发明的另一方面还提供一种包含以上式(I)化合物作为活性成分，优选同时包含药学上可接受的载体和可能需要的其它药理学活性试剂的药物组合物。
在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有与五羟色胺有关的疾病、特别是与5HT2C受体有关的疾病，尤其是进食失调特别是肥胖、记忆疾病、精神分裂症、情绪病症、焦虑症、疼痛、物质滥用、性功能障碍、癫痫症和泌尿疾病的人或动物受试者的方法。
本发明的另一方面提供以上根据式(I)化合物用于制备治疗与五羟色胺有关的疾病、特别是与5-HT2C受体有关的疾病，尤其是进食失调特别是肥胖、记忆疾病、精神分裂症、情绪病症、焦虑症、疼痛、物质滥用、性功能障碍、癫痫症和泌尿疾病的药物的用途。
最后用于调节5HT2C受体功能的方法是本发明的一个方面。
发明详述根据本发明，已研制出一类与5-HT2C受体(激动剂和拮抗剂)结合并因而可以用于治疗与五羟色胺有关病症的新化合物。
第一，解释在以上关于具有通式(I)化合物的定义中单独或组合使用的多种术语。
“杂原子”意指氮、氧、硫，且在杂芳环上还意指硒。
术语“芳基”包括苯基、1-萘基和2-萘基。
术语“杂芳基”包括五和六元杂芳环，如吡咯、咪唑、噻吩、呋喃、硒吩、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡唑、三唑和四唑。
C1-6-烷基，可以是直链或支链，优选为C1-4烷基。例举性的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和异己基。
C1-4烷氧基可以是直链或支链。
例举性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
C2-4-链烯基可以是直链或支链。例举性的链烯基包括乙烯基、2-丙烯基和1-甲基-2-丙烯基。
C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基可以是直链或支链。例举性的基团包括2-(甲氧基)乙基、3-甲氧基-1-丙基、4-乙氧基-1-丁基等等。
例举性的芳基-C1-C2-酰基包括苯甲酰基和苯基乙酰基。例举性的杂芳基-C1-C2-酰基包括烟酰基和3-吡啶基乙酰基等等。
C2-4-酰基可是饱和或不饱和的。例举性的酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基和丁烯酰基(如3-丁烯酰基)。
卤素包括氟、氯和溴。
如果以上指出芳基和杂芳基残基可以被取代，则它适用于芳基和杂芳基本身以及任何含有芳基或杂芳基残基的组合基团，如杂芳基-C1-C2-烷基和芳基-C1-C2-酰基。
术语“N-氧化物”意指当化合物中存在一个或多个氮原子时，该氮原子为N-氧化物形式(N→O)。
术语“前药形式”意指药理学上可接受的衍生物，如酯或酰胺，该衍生物在体内生物转化形成活性药物。参考Goodman and Gilman’s，The Pharmacological basis of Therapeutics(治疗的药理学基础)，8th ed.，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation ofDrugs(药物的生物转化)，p.13-15。
“药学上可接受的”意指在通常安全、无毒和无生物学和其它不良作用的药物组合物的制备中是有用的，包括在兽医应用和人药应用中是有用的。
“药学上可接受的盐”意指如上述定义的具有所需药理学活性的药学上可接受的盐。这些盐包括与如以下的有机酸和无机酸形成的酸加成盐氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸、乙酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、草酸、甲苯磺酸、甲磺酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、抗坏血酸等等。
R1优选为氢或甲基。最优选R1为氢。
R2还可以用作氮保护基，而R1为叔丁氧基羰基(t-BOC)、苄基或三苯甲基。
R2优选为氢或甲基(特别是在哌嗪环的2位)。
R3和R4优选为(独立地)氢、卤素或甲基。当R3和R4与它们结合的环碳一起形成环时，这种环优选为苯(以得到喹喔啉)或噻吩(以得到噻吩并[3，4b]吡嗪)。当被取代时，该环优选被单或双取代，优选被卤素或甲基取代。
当R7不为氢时，它可以占据苯环的任何可利用的位置。
基团-CH2N(R5)(R6)可以结合到苯环的相对于亚烷基二氧侧链的邻、间或对位，优选结合到间位。
式(I)中的n为1-3，其中n为亚甲基的数目。n优选为1，其含义是式(I)中的两个氧原子被-CH2CH2-基团隔开，优选的上述通式(I)的化合物为2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(4-吗啉基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪；2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪；
2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪；2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-{(2-甲氧基乙基)氨基}甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪；2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-{(异丙基氨基)甲基}苯氧基]乙氧基}吡嗪和它们的药理学上可接受的盐和溶剂化物。
另一方面，本发明涉及本文的任何结构式的化合物和本文所述的它们的用途，其中R5和R6与它们结合的氮原子一起形成具有4-7个环成员的饱和杂环，且该环可以包含一个额外的杂原子。例举性的环为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、高哌嗪、吗啉、硫代吗啉或哌啶。饱和的杂环可以被甲基、氧或羟基取代。
如上所述，本发明化合物用于治疗(包括预防性治疗)人或动物(例如包括宠物)与五羟色胺有关的病症，特别是与5-HT2C受体有关的病症，如进食失调，特别是肥胖；记忆疾病，如阿耳茨海默氏病；精神分裂症；情绪病症，包括但不限于严重抑郁和双极性抑郁，包括轻度和躁狂的双极性疾病、季节性情感性精神病(SAD)；焦虑症，包括处境性焦虑、广义焦虑症、原发性焦虑症(恐慌症、恐怖症、强迫症和外伤后紧张症)和继发性焦虑症(例如与物质滥用有关的焦虑)；疼痛；物质滥用；性功能障碍；癫痫症和泌尿疾病，如尿失禁。
放射标记形式的本发明化合物可以用作诊断试剂。
上述通式(I)化合物可以通过本发明的方法或与常规方法类似的方法制备。本发明涉及制备本发明任何结构式的化合物，所述方法包括使本文所述的任意一个或多个化合物或结构式反应，包括本文所述的任何方法。
例如，如路线1所示，可以通过以下方法制备式(I)的化合物首先用适宜的式(III)的哌嗪(其中R1和R2具有如在式(I)中相同的含义，且其中R1可以是适宜的氮保护基，如三苯甲基，苄基或叔丁氧基羰基)处理式(II)的化合物(其中Hal为卤素，而R3和R4如以上定义)得到式(IV)的化合物。反应在溶剂如乙腈、二噁烷、四氢呋喃(THF)、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，或在溶剂混合物如DMF/二噁烷，任选地在碱如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOH、三乙基胺、吡啶等存在下，在0-200℃下进行1-24小时。
将式(IV)化合物与式(V)的二醇(其中n具有如在式(I)中相同的含义)反应得到中间产物(VI)。反应在溶剂如二噁烷、THF、DMF或吡啶等中、在碱如K-t-BuO、Na-t-BuO、NaH等存在下、在0-150℃下进行1-24小时。
将中间产物(VI)与式(VII)的羟基苯甲醛化合物(其中R7具有如在式(I)中相同的含义)反应得到醛中间产物(VIII)。反应可以在偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或1，1’-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺)(参考Tetrahedron Lett.1995，36，3789-3792)、优选DEAD和三苯基膦(PPh3)存在下，在溶剂如THF或二氯甲烷中进行(Mitsunobu反应；参见Org.React.1992，42，335-656.)使中间产物(VIII)与适宜的式(IX)的胺(其中R5和R6具有如在式(I)中相同含义)一起经历标准还原烷基化过程(如在J.Org.Chem.1996，61，3849-3862中所述)，生成本发明化合物(I)。
当式(I)中的R1为以下定义的氮保护基时，可以随后在标准条件，如在Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，John Wiley & Sons，1991中所述的条件下进行N-脱保护，以得到式(I)的化合物，其中R1为氢。氮保护基在现有技术中是已知的，包括在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基)，2d.Ed.，John Wiley和Sons(1991)及其后续版本中所述的氮保护基。
路线1 可以通过本领域中已知的方法将得到的式(I)的化合物转化成另一种式(I)的化合物。
进行上述方法以得到游离碱形式或作为酸加成盐的本发明化合物。药学上可接受的酸加成盐可以通过以下方法得到将游离碱溶于适宜的有机溶剂如醚或醚和甲醇的混合物中，根据由碱化合物制备酸加成盐的常规方法用酸处理此溶液。形成酸加成盐的酸的实例为马来酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、草酸、苯甲酸、盐酸、硫酸、磷酸等等。
式(I)的化合物可以具有一个或多个手性碳原子，因而可以得到它们的光学异构体如纯对映异构体的形式，或作为对映异构体的混合物(消旋体)或作为包含非对映异构体的混合物。用于获得纯对映异构体的光学异构体混合物的分离在本领域中是已知的，例如可以通过用光学活性(手性)酸分级结晶盐或通过用手性柱进行色谱分离而实现这种分离。
根据本发明，可以根据可接受的药学方法将游离碱或与生理学上可接受的酸形成的盐形式的式(I)化合物制成适宜的盖仑制剂，如用于口用、注射、鼻喷雾给药等的组合物。根据本发明的这种药物组合物同时包含有效量的式(I)的化合物和相容的药学上可接受的载体材料，如本领域中已知的稀释剂。载体可以是任何有机或无机的，适于肠、经皮、皮下或肠胃外给药的惰性材料，例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟乙酸淀粉钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、胶体二氧化硅等等。这些组合物还包含其它药理学活性试剂和常规的添加剂，如稳定剂、润湿剂、乳化剂、调味剂、缓冲剂等等。
例如，根据本发明的组合物可以制成用于口服的固体或液体形式，如片剂、丸剂、胶囊、散剂、糖浆、酏剂、可分散颗粒剂、扁囊剂、栓剂等等；用于肠胃外给药的无菌溶液、悬浮液或乳液形式；喷雾剂，如鼻喷雾剂；透皮制剂，如贴剂等等。
如上所述，本发明化合物可以用于治疗人类或动物与五羟色胺有关的病症，如进食失调，特别是肥胖、记忆疾病、精神分裂症、情绪病症、焦虑症、疼痛、物质滥用、性功能障碍、癫痫症和泌尿疾病。特定化合物的剂量水平和服药频率将随多种因素而变，这些因素包括所用的特定化合物的效力、该化合物代谢稳定性和作用时间长短、患者的年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、药物组合、待治疗病症的严重程度和经过治疗的患者。例如，日剂量的范围可以为大约0.001mg至大约100mg每千克体重，以每次大约0.01mg至大约25mg的剂量进行单一或多次给药。一般地，这种剂量以口服提供，但也可以选择肠胃外给药。
应将以下具体的实施例理解为仅仅是例示，而不是以任何方式限定说明书的剩余部分。不用进一步考虑，可以认为本领域技术人员可以在本说明书的基础上最大程度地使用本发明。因此引入全部本文所引述的出版物的全文作为参考。
实施例一般实施例在25℃下用Bruker Advance DPX 400MHz分光计记录NMR光谱。以ppm给出相对于四甲基硅烷的化学位移。使用与Micromass平台LC质谱运行MassLynx相联的HP1100 hplc系统获得LC/MS数据。hplc的细节为柱，Phenomenex C18 Luna，30×46mm，在40±1℃下。洗脱剂梯度T＝0，95％(在水中的0.1％甲酸)和5％(在乙腈中的0.1％甲酸，然后线性梯度至T＝2.5分，5％(在水中的0.1％甲酸)和95％(在乙腈中的0.1％甲酸)，然后进一步在这些条件下持续1分钟。洗脱剂流速为2mL/分。通过在窗口210-400nm下的UV二极管阵列进行检测。在3.5分钟内在100和650质量单位之间扫描而收集交变+ye和-ve离子APCI质谱。用Micromass LCT分光计获得高清晰度MS。用于硅胶TLC的展开溶剂为二异丙基醚或乙酸乙酯/轻石油醚混合物。
实施例12-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(4-吗啉基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪。
步骤12-氯-3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)吡嗪。
根据在WO 00/76984中所述的方法制备标题化合物。在100℃下将在乙腈(100mL)中的N-Boc-哌嗪(11.47g，61.5mmol)、K2CO3(8.5g，61mmol)和2，3-二氯吡嗪(9.20g，61.7mmol)的混合物搅拌40小时。浓缩反应混合物，将其溶于甲苯，用水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。用硅胶色谱法纯化残余物，用甲苯/EtOAc(7∶3)作为洗脱剂得到18.3g(100％)标题产物。HRMS m/z C13H19N4O2(M)+计算值298.1197，实验值298.1206。
步骤22-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧]乙醇。
根据在WO 00/76984中所述的方法制备标题化合物。85℃下将KO-t-Bu(9.92g，103mmol)加到在吡啶(125mL)中的在步骤1中得到的产物(18.14g，60.7mmol)和乙二醇(25mL，448mmol)的混合物。将反应混合物搅拌15小时，然后将其倾入冰-水并用甲苯萃取。干燥有机相(MgSO4)并浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残余物，用甲苯/EtOAc(1∶1)作为洗脱剂得到16.9g(85％)标题产物。HRMS m/zC15H24N4O4(M)+计算值324.1798，实验值324.1784。
步骤34-{3-[2-(3-甲酰基苯氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯。
用3-羟基苯甲醛(0.74g，6.06mmol)和三苯基膦(1.59g，6.06mmol)处理在无水四氢呋喃(THF；10mL)中的在以上步骤2中得到的化合物(1.5g，4.7mmol)的溶液。室温下搅拌此溶液，然后用在无水THF(5mL)中的偶氮二甲酸二乙酯处理。1小时后，TLC表明剩余一些2-[3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)-2-吡嗪基氧]乙醇。在氮气氛下将反应物加热5小时，然后在室温下冷却过夜。TLC再次显示有未反应的起始物。进一步用三苯基膦(0.80g，3.03mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(0.5mL，3.03mmol)和3-羟基苯甲醛(0.40g，3.03mmol)处理混合物，然后在室温下再搅拌3小时(由TLC表明反应完全)。真空下除去挥发物并通过硅胶闪式柱层析纯化残余物，用石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱。得到0.33g(16％)标题产物，为一种无色油。1HNMR(CDCl3)δ1.5(s，9H)；3.5(bs，8H)，4.45(m，2H)；4.75(m，2H)；7.2(d，1H)；7.45(s，1H)；7.5(m，2H)；7.6(s，1H)；7.75(s，1H)。
步骤44-(3-{2-[3-(4-吗啉基甲基)苯氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯用吗啉(19mg，0.22mmol)、3分子筛和三乙酸基硼氢化钠(52mg，0.25mmol)处理在1，2-二氯乙烷(5mL)中的来自以上步骤3的醛(71.2mg，0.166mmol)的搅拌溶液。室温下将混合物搅拌5小时(TLC监测)。将溶液过滤并用过量的饱和碳酸氢钠水溶液处理滤液。分离醚萃取物并用硫酸镁干燥。将混合物过滤并在真空下除去溶剂，得到54mg(65％)标题产物，为一种黄色油。NMR表明为纯品。1H NMR(CDCl3)δ1.4(s，9H)；2.35(m，4H)；3.4(m，10H)；3.65(m，4H)；4.3(m，2H)；4.65(m，2H)；6.75(d，1H)；6.9(m，2H)；7.2(t，1H)；7.5(s，1H)；7.7(s，1H)。
步骤52-(1-哌嗪基)-3-{2-{3-(4-吗啉基甲基)苯氧基}乙氧基}吡嗪。
将来自以上步骤4的产物(54mg，0.11mmol)溶于无水醚(20mL)，室温下搅拌，并用在醚中的氯化氢(～6M；5mL)处理。将所得的白色悬浮液搅拌2小时，然后快速滤出。将盐酸盐(吸湿性)溶于水并用碳酸钠中和。用二氯甲烷萃取游离碱。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到13mg(29％)标题产物，为一种灰黄色油。LS/MS纯度为100％。1H NMR(CDCl3)δ1.8(b，1H)；2.45(m，4H)；2.95(m，4H)；3.45(s，2H)；3.55(m，4H)；3.7(m，4H)；4.35(t，2H)；4.7(t，2H)；6.85(d，1H)；6.95(m，2H)；7.25(t，1H)；7.55(s，1H)；7.75(s，1H)。
类似地由4-{3-[2-(3-甲酰基苯氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯(在实施例1，步骤3中得到)和所需的胺制备以下化合物。
实施例22-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪。
产率31％。LS/MS纯度100％。1H NMR(CDCl3)δ1.7(m，4H)；2.45(m，4H)；2.9(m，4H)；3.4(m，4H)；3.5(s，2H)；4.3(m，2H)；4.6(m，2H)；6.7(d，1H)；6.85(m，2H)；7.15(t，1H)；7.45(s，1H)；7.7(s，1H)。
实施例3
2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪。
产率56％。LS/MS纯度100％。1H NMR(CDCl3)δ2.15(s，3H)；2.35(b，9H)；2.85(m，4H)；3.35(m，6H)；4.2(m，2H)；4.55(m，2H)；6.7(d，1H)；6.8(m，2H)；7.1(t，1H)；7.4(s，1H)；7.6(s，1H)。
实施例42-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-{(2-甲氧基乙基)氨基}甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪。
产率37％。LS/MS纯度100％。1H NMR(CDCl3)δ2.8(t，2H)；3.05(m，6H)；3.35(s，3H)；3.6(m，6H)；3.8(s，2H)；4.35(m，2H)；4.7(m，2H)；6.8(d，1H)；6.95(d，2H)；7.25(t，1H)；7.55(s，1H)；7.8(s，1H)。
实施例52-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-{(异丙基氨基)甲基}苯氧基]乙氧基}吡嗪。
产率60％。LS/MS纯度100％。1H NMR(CDCl3)δ1.1(d，6H)；1.85(b，1H)；2.85(m，1H)；3.0(m，4H)；3.5(m，4H)；3.8(s，2H)；4.35(m，2H)；4.7(m，2H)；6.8(d，1H)；6.9(m，2H)；7.2(t，1H)；7.5(s，1H)；7.75(s，1H)。
实施例62-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-{(3-甲氧基苯基氨基)甲基}苯氧基]乙氧基}吡嗪。
LC/MS纯度100％。
实施例72-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-{(2-羟基乙基氨基)甲基}苯氧基]乙氧基}吡嗪。
LC/MS纯度97％。
药物组合物的制备实施例片剂的制备成分mg/片1.活性化合物10.02.纤维素，微晶 57.03.磷酸氢钙 15.04.羟乙酸淀粉钠 5.05.二氧化硅，胶体0.256.硬脂酸镁 0.75将活性成分1与成分2、3、4混合10分钟。然后加入硬脂酸镁，将所得的混合物混合大约5分钟，并压制成含或不合包衣膜的片剂。
药理学试验可以用本领域中已知的体外和体内试验测定本发明化合物结合或作用于特定的5-HT受体亚型的能力。用不同的试验测试在实施例中制备的化合物的生物活性。
亲合力分析在竞争实验中测定实施例化合物的5-HT2C受体亲合力，其中通过液闪接近测定技术(Scintillation Proximity Assay technology)监测系列稀释的各个化合物置换与由稳定表达人5-HT2C受体蛋白的转染的HEK293细胞系制备的膜结合的3H-标记的5-HT的能力。使用5μM米塞林(mianserin)定义非特异性结合。例举性的本发明化合物的结果表示在下表1中。一般地，5HT2C受体亲合力值(Ki，nM)的范围为1nM-1500nM，优选1nM-100nM。
表1.5-HT2C受体亲合力化合物 Ki(nM)实施例118实施例53效力分析通过各个化合物调动稳定地表达人5-HT2C受体蛋白的转染的HEK293细胞中细胞内钙的能力，使用钙螯合荧光染料FLUO-3(Sigma，St.Louis，MO，U.S.A.)测定实施例化合物对5-HT2C受体的激动剂效力。
通常，与浓度为1μM的5-HT(五羟色胺)的最大反应相比，5-HT2C激动剂的最大反应范围为15-100％。
权利要求
1.通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、几何异构体、互变异构体、光学异构体、N-氧化物或前药形式 其中R1为氢、C1-4烷基、C3-4-链烯基、C1-4-酰基、C1-4-烷氧基羰基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、四氢吡喃-2-基或氮保护基；R2为氢、C1-4烷基、羟基甲基、C1-4-烷氧基甲基或氟甲基；R3和R4彼此独立地为氢、甲基、C1-4烷基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基残基可以依次在一个或多个位置彼此独立地被以下基团取代卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4-烷硫基、C1-4-烷基磺酰基、甲磺酰氨基、乙酰基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰氨基；或者R3和R4与它们结合的碳原子一起形成5或6元芳环或杂芳环，所述基团可以在一个或多个位置被以下基团取代卤素、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基磺酰基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲硫基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰氨基；R5和R6彼此独立地为氢、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基、羟基-C2-C4-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-酰基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C2-烷基、杂芳基-C1-C2-烷基、芳基-C1-C2-酰基、杂芳基-C1-C2-酰基，且其中任何芳基或杂芳基，单独或作为另一基团的部分，可以独立地在一个或多个位置被以下基团取代C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、C2-4-酰基、C1-4-烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、C2-3链烯基、C2-3-炔基、氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、二甲基氨基或甲基氨基；或者R5和R6与它们结合的氮原子一起形成具有4-7个环成员的饱和杂环，所述的环可以包含额外的杂原子并可以被甲基、氧或羟基取代；R7为氢或选自卤素、甲基、甲氧基和乙氧基的取代基；和n＝1-3。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢或甲基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1为氢。
4.根据权利要求1-3之任一项的化合物，其中R2为氢或甲基。
5.根据权利要求1-4之任一项的化合物，其中R3和R4独立地为氢、卤素或甲基；或者其中R3和R4与它们结合的环碳一起形成环，该环为用于得到喹喔啉的苯或用于得到噻吩并[3，4-b]吡嗪的噻吩，且当该环被取代时，它们是单或双取代的。
6.根据权利要求5的化合物，其中R3和R4均为氢。
7.根据权利要求1-6之任一项的化合物，其中R7为氢。
8.根据权利要求7的化合物，其中R7为氢，而基团-CH2N(R5)(R6)结合至苯环的相对于亚烷基二氧侧链的间位。
9.根据权利要求1-8之任一项的化合物，其中R5和R6与它们结合的氮原子一起形成选自以下的环氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、高哌嗪、吗啉、硫代吗啉和哌啶。
10.根据权利要求1-9之任一项的化合物，其中n＝1。
11.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(4-吗啉基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪；2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪；2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪；2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-((2-甲氧基乙基)氨基}甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪；和2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-{(异丙基氨基)甲基}苯氧基]乙氧基}吡嗪和它们的药学上可接受的盐和溶剂化物。
12.包含作为活性成分的根据权利要求1-11之任一项的化合物和药理学与药学上可接受的载体的药物组合物。
13.一种用于预防或治疗人或动物的与五羟色胺有关的疾病的方法，所述方法包括给需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-11之任一项的化合物。
14.根据权利要求13的方法，其中该疾病为与5-HT2C受体有关的疾病。
15.根据权利要求13或14的方法，其中该疾病选自进食失调、记忆疾病、精神分裂症、情绪病症、焦虑症、疼痛、物质滥用、性功能障碍、癫痫症和泌尿疾病。
16.根据权利要求15的方法，其中该进食失调为肥胖。
17.根据权利要求1-11之任一项的化合物在制备预防或治疗与五羟色胺有关的疾病的药物中的用途。
18.根据权利要求17的用途，其中该疾病为与5-HT2C受体有关的疾病。
19.根据权利要求17或18的用途，其中该疾病选自进食失调、记忆疾病、精神分裂症、情绪病症、焦虑症、疼痛、物质滥用、性功能障碍、癫痫症和泌尿疾病。
20.根据权利要求19的用途，其中该进食失调为肥胖。
21.一种用于调节人类或动物的5-HT2C受体功能的方法，所述方法包括给需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-11之任一项的化合物。
22.一种制备根据权利要求1的化合物的方法，所述方法包括将式(II)的化合物转化为权利要求1的化合物 其中R3和R4彼此独立地为氢、甲基、C1-4-烷基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基残基可以依次在一个或多个位置彼此独立地被以下基团取代卤素、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、甲磺酰氨基、乙酰基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰氨基；或者R3和R4与它们结合的碳原子一起形成5或6元芳环或杂芳环，所述基团可以在一个或多个位置被以下基团取代卤素、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基磺酰基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲硫基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰氨基；和每一个Hal1和Hal2独立地为卤素。
23.根据权利要求22的方法，所述方法包括将式(II)的化合物与式(III) 接触以形成第一中间产物(IV)，其中R1氢或C1-4烷基、C3-4-链烯基、C1-4-酰基、C1-4-烷氧基羰基、2-羟基乙基、2-氰基乙基或四氢吡喃-2-基或氮保护基；和R2为氢、C1-4烷基、羟基甲基、C1-4烷氧基甲基或氟甲基；将第一中间产物与式(V)的化合物 接触以形成第二中间产物(VI)；其中n为1-3；将第二中间产物与式(VII)的化合物 接触以形成第三中间产物(VIII)，其中R7为氢或选自卤素、甲基、甲氧基和乙氧基的取代基；将第三中间产物与式(IX)的化合物 接触以形成权利要求1的化合物，其中R5和R6彼此独立地为氢、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基、羟基-C2-C4-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-酰基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C2-烷基、杂芳基-C1-C2-烷基、芳基-C1-C2-酰基或杂芳基-C1-C2-酰基，且其中任何芳基或杂芳基，单独或作为另一基团的部分，可以独立地在一个或多个位置被以下基团取代C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、C2-4酰基、C1-4-烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、C2-3-链烯基、C2-3-炔基、氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、二甲基氨基或甲基氨基；或者R5和R6与它们结合的氮原子一起形成具有4-7个环成员的饱和杂环，该环可以含有一个额外的杂原子并可以被甲基、氧或羟基取代。
24.根据权利要求22的方法，其中R1为氢或甲基。
25.根据权利要求22的方法，其中R2为氢或甲基。
26.根据权利要求22的方法，其中R3和R4均为氢。
27.根据权利要求22的方法，其中R5和R6与它们结合的氮原子一起形成选自以下的环氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、高哌嗪、吗啉、硫代吗啉或哌啶。
28.根据权利要求22的方法，其中该转化包括与式(III)的化合物反应 其中R1为氢或C1-4烷基、C3-4-链烯基、C1-4酰基、C1-4-烷氧基羰基、2-羟基乙基、2-氰基乙基或四氢吡喃-2-基或氮保护基；和R2为氢、C1-4-烷基、羟基甲基、C1-4-烷氧基甲基或氟甲基。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物，其中R
文档编号A61P25/28GK1520404SQ01819241
公开日2004年8月11日 申请日期2001年11月20日 优先权日2000年11月20日
发明者B·M·尼尔森, M·斯科比, B M 尼尔森, 票 申请人:比奥维特罗姆股份公司
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