泮托拉唑冻干制剂和泮托拉唑注射剂的制作方法
专利名称：泮托拉唑冻干制剂和泮托拉唑注射剂的制作方法
技术领域：
本发明属于药物技术领域，描述了5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑冻干制剂和5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑注射剂。本发明还涉及5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑冻干制剂和5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑注射剂的制备方法。
DE4324014披露了在作为辅助试剂的蔗糖存在下，在-25至-30℃温度下制备的泮托拉唑钠盐的倍半水合物的冻干制剂。该文献披露了此种冻干制剂具有改善的贮存稳定性，可在室温下保存至少18个月并易于重建成适合给药的液体形式。
CN1235018披露了pH值在9-12.5，不含结晶水的泮托拉唑钠盐的冻干注射用粉末，该制剂由泮托拉唑钠盐、冻干粉末载体、金属离子络合剂和pH值调节剂组成。
WO99/18959披露了作为化学和物理学稳定的静脉注射剂的水性药物组合物，其载体中包含抗溃疡化合物和作为稳定剂的甘氨酸。
发明详述在制剂应用时，使用载体溶液重新溶解冻干药物通常会在溶液中形成可见的和/或显微可见的微粒。注射溶液，包括由计划用于非肠道给药的无菌固体物质配制的溶液，应基本不含有肉眼可见的微粒，出于对患者安全的考虑，同样希望溶液中含有较少数量的显微可见的微粒。USP(美国药典)24公布了计数特定粒径范围内的显微可见的外来颗粒数的物理学检测方法，并规定了用于对单剂大体积输液和小体积注射液进行测试的微粒物质的限制规定(USP24，<788>注射剂的微粒物质(Particulate Matter in Injections))。
出人意料地发现，将泮托拉唑、乙二胺四乙酸和/或其适当的盐，以及氢氧化钠和/或碳酸钠的水溶液冷冻干燥，所得冻干物用溶剂重新溶解后，其显微可见的微粒数目明显比现有技术中的冻干制剂要少。本发明的冻干制剂非常稳定且很容易用适合的溶剂重建。尤其是本发明的泮托拉唑注射剂，每瓶具有少于130，优选是少于120个显微可见微粒，所述微粒等于或大于10μm，微粒数目是按照USP 24(<788>注射剂中的微粒物质)的通过微粒遮光计数法测得。
5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑，在本发明中称作泮托拉唑)在EP-A-0166287中已公开。泮托拉唑是一手性化合物。本发明中所述的泮托拉唑包括纯的泮托拉唑的对映体和它们任意混合比例的对映体混和物。实施例中所提及的是(S)-泮托拉唑[(-)-泮托拉唑]。本发明中泮托拉唑以实施例或优选以其与碱形成的盐形式存在。与碱形成的盐的实例是钠盐、钾盐、镁盐和钙盐。当以结晶形式被分离时，泮托拉唑和/或其盐可含有不同量的溶剂。本发明的泮托拉唑还包括5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和其盐的所有溶剂化物，尤其是水合物。泮托拉唑和碱的盐的水合物已经被公开于如WO91/19710中。方便地用泮托拉唑表示泮托拉唑钠盐的倍半水合物(＝泮托拉唑钠盐×1.5H2O)及泮托拉唑镁盐的二水化物。
根据本发明，用于冻干过程的泮托拉唑溶液是通过加入乙二胺四乙酸和/或其适当的盐，以及氢氧化钠和/或碳酸钠至水性溶剂中而得。这里提到的本发明的适当的乙二胺四乙酸盐的例子有乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙二钠、乙二胺四乙酸三钠和乙二胺四乙酸四钠。乙二胺四乙酸和/或其适当的盐占泮托拉唑的重量比为0.05-25％，优选为0.25-12.5％，更优选为1-5％。水性溶剂优选为注射用水。随后将泮托拉唑加入溶液中搅拌溶解。制成溶液中泮托拉唑的重量比例(m/m)优选为0.5-10％，特别优选为1-6％。在本发明的另一个优选的实施方式中，用于冻干过程的溶液的pH值为8或大于8，特别优选的pH值范围是10-13。随即溶液过滤灭菌，灌装于瓶中。溶液随后用已知方法冷冻干燥。
本发明的泮托拉唑注射剂可通过将冻干产品用适当的溶剂溶解获得，合适的溶剂如生理盐水、5％的葡萄糖水溶液，或注射用蒸馏水。优选的本发明的泮托拉唑注射剂以静脉注射剂形式使用。
本发明的冻干产品和泮托拉唑注射剂优选所含有用于治疗各种疾病的常规剂量的泮托拉唑。本发明的冻干产品和泮托拉唑注射剂可用于治疗及预防各种据认为可使用吡啶-2-基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑治疗或消除的疾病。特别是，本发明的冻干产品和泮托拉唑注射剂可以用于治疗胃病。冻干产品尤其含有5-150mg，优选是5-60mg的泮托拉唑。可提及的实例是例如冻干产品或注射剂产品含有10、20、40、50或96mg的泮托拉唑。根据本发明，可以每日剂量(例如40mg的活性物质)的施用，例如以单次给药，或通过多次给药(例如每日2次，每次20mg活性物质)进行。本发明的泮托拉唑注射剂浓度可依给药途径变化，通常的范围是0.05-10mg/ml，优选为0.1-5mg/ml，以游离化合物计。例如，对于快速浓注给药，20-120mg本发明的冻干产品可用10ml生理盐水重新溶解。
以下以实施例的方式描述冻干产品和泮托拉唑注射剂的制备。下面的实施例用于更详细的说明本发明，而不限定本发明。
实施例泮托拉唑冻干制剂的制备实施例1在通氮气条件下，将0.276g乙二胺四乙酸二钠和6.7g氢氧化钠(1N水溶液)加入到480g4-8℃的注射用水中。12.47g泮托拉唑钠盐的倍半水合物加入，同时搅拌得到澄清溶液。加入注射用水，将溶液重量调整到500g。溶液的pH值为11.76。溶液用0.2μm过滤膜过滤，灌装入玻璃瓶中(每瓶1.81g)。灌装后的小瓶半封闭，置于冷冻干燥器(GT4 Edwards/Kniese或GT8 Amsco)中冷冻干燥。小瓶冷至-45℃，然后温度升到-20至-5℃，真空(0.1-0.5毫巴)干燥。主要干燥结束后温度升至30℃，真空度调整到0.01毫巴，继续干燥3小时。得到近白色的冻干产品，该产品可以很容易的用生理盐水溶解得到澄清溶液。对比实施例实施例2在通氮气条件下，将12.47g泮托拉唑钠盐的倍半水合物加入到480g 4-8℃的注射用水中，同时搅拌得到澄清溶液。加入注射用水将溶液量调至500g。溶液的pH值为10.85。溶液用0.2μm过滤膜过滤，灌装入玻璃瓶中(每瓶1.81g)。灌装后的小瓶半封闭，置于冷冻干燥器(GT4 Edwards/Kniese或GT8 Amsco)中冷冻干燥。小瓶冷至-45℃，然后温度升到-20至-5℃，真空(0.1-0.5毫巴)干燥。干燥结束后温度升至30℃，真空度调整到0.01毫巴，继续干燥3小时。得到近白色的冻干产品。实施例3在通氮气条件下，2.45g氢氧化钠(1N水溶液)加入到480g 4-8℃的注射用水中。加入12.47g泮托拉唑钠盐的倍半水合物，同时搅拌得到澄清溶液。加入注射用水将溶液量调至500g。溶液的pH值为12.02。溶液用0.2μm过滤膜过滤，灌装入玻璃瓶中(每瓶1.81g)。灌装后的小瓶半封闭，置于冷冻干燥器(GT4 Edwards/Kniese或GT8Amsco)中冷冻干燥。小瓶冷至-45℃，然后温度升到-20至-5℃，真空(0.1-0.5毫巴)干燥。干燥结束后温度升至30℃，真空度调整到0.01毫巴，继续干燥3小时。得到近白色的冻干产品。实施例4在通氮气条件下，0.05g乙二胺四乙酸二钠加入到480g 4-8℃的注射用水中。加入12.47g泮托拉唑钠盐的倍半水合物，同时搅拌得到澄清溶液。加入注射用水将溶液量调至500g。溶液的pH值为10.2。溶液用0.2μm过滤膜过滤，灌装入玻璃瓶中(每瓶1.81g)。灌装后的小瓶半封闭，置于冷冻干燥器(GT4 Edwards/Kniese或GT8 Amsco)中冷冻干燥。小瓶冷至-45℃，然后温度升到-20至-5℃，真空(0.1-0.5毫巴)干燥。干燥结束后温度升至30℃，真空度调整到0.01毫巴，继续干燥3小时。得到近白色的冻干产品。遮光法计数测定微粒数由实施例1-4所得的冻干产品配制的每瓶溶液的微粒物质按照USP 24(<788>注射剂中的微粒物质)的标准通过微粒遮光计数法测得。
每瓶中粒径大于或等于10μm，外来的微粒的数量详见表1所述。从表1中明显看出，由本发明实施例1得到的产品配制的每瓶溶液所含显微可见的微粒(大于或等于10μm)数少于用不同于本发明的方法所得到的产品(实施例2-4)的微粒数。
表1
权利要求
1.包含5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(泮托拉唑)或其盐、泮托拉唑溶剂化物或其盐的冻干制剂的制备方法，包括将泮托拉唑、其盐、泮托拉唑溶剂化物或其盐、乙二胺四乙酸和/或其适当的盐以及氢氧化钠和/或碳酸钠的水溶液冷冻干燥。
2.如权利要求1所述方法，包括将乙二胺四乙酸和/或其适当的盐溶解于水，加入氢氧化钠和/或碳酸钠调节溶液的pH值到8或8以上，并加入泮托拉唑、其盐、泮托拉唑溶剂化物或其盐而得到溶液的步骤。
3.如权利要求1所述方法，其中乙二胺四乙酸和/或其适当的盐占泮托拉唑的重量比为0.05-25％，优选为0.25-12.5％，更优选为1-5％。
4.如权利要求1所述方法，其中泮托拉唑是泮托拉唑钠盐的倍半水合物。
5.如权利要求1所述方法，其中水溶液的pH值范围是10-13。
6.可通过权利要求1-5所述方法制备的泮托拉唑冻干制剂。
7.可通过将权利要求6的泮托拉唑制剂重新溶解于适当的溶剂得到的快速浓注给药的泮托拉唑注射剂。
8.如权利要求7所述的泮托拉唑注射剂，其中溶剂是生理盐水。
9.包含权利要求6所述泮托拉唑冻干制剂及适合于快速浓注给药的溶剂的注射剂药盒。
10.泮托拉唑注射剂，每瓶具有低于130，优选是低于120个显微可见微粒，所述微粒大于或等于10μm，微粒数目是按照USP 24(<788>注射剂中的微粒物质)，通过微粒遮光计数法测得。
全文摘要
泮托拉唑冻干制剂，通过将泮托拉唑、乙二胺四乙酸和/或其适当的盐，及氢氧化钠和/或碳酸钠的水溶液冷冻干燥而得。当重新溶解成注射剂时该制剂具有优良的特性。
文档编号A61K9/00GK1476335SQ01819379
公开日2004年2月18日 申请日期2001年11月17日 优先权日2000年11月22日
发明者R·迪特里希, R 迪特里希, R·林德 申请人:奥坦纳医药公司
技术领域：
本发明属于药物技术领域，描述了5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑冻干制剂和5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑注射剂。本发明还涉及5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑冻干制剂和5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑注射剂的制备方法。
DE4324014披露了在作为辅助试剂的蔗糖存在下，在-25至-30℃温度下制备的泮托拉唑钠盐的倍半水合物的冻干制剂。该文献披露了此种冻干制剂具有改善的贮存稳定性，可在室温下保存至少18个月并易于重建成适合给药的液体形式。
CN1235018披露了pH值在9-12.5，不含结晶水的泮托拉唑钠盐的冻干注射用粉末，该制剂由泮托拉唑钠盐、冻干粉末载体、金属离子络合剂和pH值调节剂组成。
WO99/18959披露了作为化学和物理学稳定的静脉注射剂的水性药物组合物，其载体中包含抗溃疡化合物和作为稳定剂的甘氨酸。
发明详述在制剂应用时，使用载体溶液重新溶解冻干药物通常会在溶液中形成可见的和/或显微可见的微粒。注射溶液，包括由计划用于非肠道给药的无菌固体物质配制的溶液，应基本不含有肉眼可见的微粒，出于对患者安全的考虑，同样希望溶液中含有较少数量的显微可见的微粒。USP(美国药典)24公布了计数特定粒径范围内的显微可见的外来颗粒数的物理学检测方法，并规定了用于对单剂大体积输液和小体积注射液进行测试的微粒物质的限制规定(USP24，<788>注射剂的微粒物质(Particulate Matter in Injections))。
出人意料地发现，将泮托拉唑、乙二胺四乙酸和/或其适当的盐，以及氢氧化钠和/或碳酸钠的水溶液冷冻干燥，所得冻干物用溶剂重新溶解后，其显微可见的微粒数目明显比现有技术中的冻干制剂要少。本发明的冻干制剂非常稳定且很容易用适合的溶剂重建。尤其是本发明的泮托拉唑注射剂，每瓶具有少于130，优选是少于120个显微可见微粒，所述微粒等于或大于10μm，微粒数目是按照USP 24(<788>注射剂中的微粒物质)的通过微粒遮光计数法测得。
5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑，在本发明中称作泮托拉唑)在EP-A-0166287中已公开。泮托拉唑是一手性化合物。本发明中所述的泮托拉唑包括纯的泮托拉唑的对映体和它们任意混合比例的对映体混和物。实施例中所提及的是(S)-泮托拉唑[(-)-泮托拉唑]。本发明中泮托拉唑以实施例或优选以其与碱形成的盐形式存在。与碱形成的盐的实例是钠盐、钾盐、镁盐和钙盐。当以结晶形式被分离时，泮托拉唑和/或其盐可含有不同量的溶剂。本发明的泮托拉唑还包括5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和其盐的所有溶剂化物，尤其是水合物。泮托拉唑和碱的盐的水合物已经被公开于如WO91/19710中。方便地用泮托拉唑表示泮托拉唑钠盐的倍半水合物(＝泮托拉唑钠盐×1.5H2O)及泮托拉唑镁盐的二水化物。
根据本发明，用于冻干过程的泮托拉唑溶液是通过加入乙二胺四乙酸和/或其适当的盐，以及氢氧化钠和/或碳酸钠至水性溶剂中而得。这里提到的本发明的适当的乙二胺四乙酸盐的例子有乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙二钠、乙二胺四乙酸三钠和乙二胺四乙酸四钠。乙二胺四乙酸和/或其适当的盐占泮托拉唑的重量比为0.05-25％，优选为0.25-12.5％，更优选为1-5％。水性溶剂优选为注射用水。随后将泮托拉唑加入溶液中搅拌溶解。制成溶液中泮托拉唑的重量比例(m/m)优选为0.5-10％，特别优选为1-6％。在本发明的另一个优选的实施方式中，用于冻干过程的溶液的pH值为8或大于8，特别优选的pH值范围是10-13。随即溶液过滤灭菌，灌装于瓶中。溶液随后用已知方法冷冻干燥。
本发明的泮托拉唑注射剂可通过将冻干产品用适当的溶剂溶解获得，合适的溶剂如生理盐水、5％的葡萄糖水溶液，或注射用蒸馏水。优选的本发明的泮托拉唑注射剂以静脉注射剂形式使用。
本发明的冻干产品和泮托拉唑注射剂优选所含有用于治疗各种疾病的常规剂量的泮托拉唑。本发明的冻干产品和泮托拉唑注射剂可用于治疗及预防各种据认为可使用吡啶-2-基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑治疗或消除的疾病。特别是，本发明的冻干产品和泮托拉唑注射剂可以用于治疗胃病。冻干产品尤其含有5-150mg，优选是5-60mg的泮托拉唑。可提及的实例是例如冻干产品或注射剂产品含有10、20、40、50或96mg的泮托拉唑。根据本发明，可以每日剂量(例如40mg的活性物质)的施用，例如以单次给药，或通过多次给药(例如每日2次，每次20mg活性物质)进行。本发明的泮托拉唑注射剂浓度可依给药途径变化，通常的范围是0.05-10mg/ml，优选为0.1-5mg/ml，以游离化合物计。例如，对于快速浓注给药，20-120mg本发明的冻干产品可用10ml生理盐水重新溶解。
以下以实施例的方式描述冻干产品和泮托拉唑注射剂的制备。下面的实施例用于更详细的说明本发明，而不限定本发明。
实施例泮托拉唑冻干制剂的制备实施例1在通氮气条件下，将0.276g乙二胺四乙酸二钠和6.7g氢氧化钠(1N水溶液)加入到480g4-8℃的注射用水中。12.47g泮托拉唑钠盐的倍半水合物加入，同时搅拌得到澄清溶液。加入注射用水，将溶液重量调整到500g。溶液的pH值为11.76。溶液用0.2μm过滤膜过滤，灌装入玻璃瓶中(每瓶1.81g)。灌装后的小瓶半封闭，置于冷冻干燥器(GT4 Edwards/Kniese或GT8 Amsco)中冷冻干燥。小瓶冷至-45℃，然后温度升到-20至-5℃，真空(0.1-0.5毫巴)干燥。主要干燥结束后温度升至30℃，真空度调整到0.01毫巴，继续干燥3小时。得到近白色的冻干产品，该产品可以很容易的用生理盐水溶解得到澄清溶液。对比实施例实施例2在通氮气条件下，将12.47g泮托拉唑钠盐的倍半水合物加入到480g 4-8℃的注射用水中，同时搅拌得到澄清溶液。加入注射用水将溶液量调至500g。溶液的pH值为10.85。溶液用0.2μm过滤膜过滤，灌装入玻璃瓶中(每瓶1.81g)。灌装后的小瓶半封闭，置于冷冻干燥器(GT4 Edwards/Kniese或GT8 Amsco)中冷冻干燥。小瓶冷至-45℃，然后温度升到-20至-5℃，真空(0.1-0.5毫巴)干燥。干燥结束后温度升至30℃，真空度调整到0.01毫巴，继续干燥3小时。得到近白色的冻干产品。实施例3在通氮气条件下，2.45g氢氧化钠(1N水溶液)加入到480g 4-8℃的注射用水中。加入12.47g泮托拉唑钠盐的倍半水合物，同时搅拌得到澄清溶液。加入注射用水将溶液量调至500g。溶液的pH值为12.02。溶液用0.2μm过滤膜过滤，灌装入玻璃瓶中(每瓶1.81g)。灌装后的小瓶半封闭，置于冷冻干燥器(GT4 Edwards/Kniese或GT8Amsco)中冷冻干燥。小瓶冷至-45℃，然后温度升到-20至-5℃，真空(0.1-0.5毫巴)干燥。干燥结束后温度升至30℃，真空度调整到0.01毫巴，继续干燥3小时。得到近白色的冻干产品。实施例4在通氮气条件下，0.05g乙二胺四乙酸二钠加入到480g 4-8℃的注射用水中。加入12.47g泮托拉唑钠盐的倍半水合物，同时搅拌得到澄清溶液。加入注射用水将溶液量调至500g。溶液的pH值为10.2。溶液用0.2μm过滤膜过滤，灌装入玻璃瓶中(每瓶1.81g)。灌装后的小瓶半封闭，置于冷冻干燥器(GT4 Edwards/Kniese或GT8 Amsco)中冷冻干燥。小瓶冷至-45℃，然后温度升到-20至-5℃，真空(0.1-0.5毫巴)干燥。干燥结束后温度升至30℃，真空度调整到0.01毫巴，继续干燥3小时。得到近白色的冻干产品。遮光法计数测定微粒数由实施例1-4所得的冻干产品配制的每瓶溶液的微粒物质按照USP 24(<788>注射剂中的微粒物质)的标准通过微粒遮光计数法测得。
每瓶中粒径大于或等于10μm，外来的微粒的数量详见表1所述。从表1中明显看出，由本发明实施例1得到的产品配制的每瓶溶液所含显微可见的微粒(大于或等于10μm)数少于用不同于本发明的方法所得到的产品(实施例2-4)的微粒数。
表1
权利要求
1.包含5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(泮托拉唑)或其盐、泮托拉唑溶剂化物或其盐的冻干制剂的制备方法，包括将泮托拉唑、其盐、泮托拉唑溶剂化物或其盐、乙二胺四乙酸和/或其适当的盐以及氢氧化钠和/或碳酸钠的水溶液冷冻干燥。
2.如权利要求1所述方法，包括将乙二胺四乙酸和/或其适当的盐溶解于水，加入氢氧化钠和/或碳酸钠调节溶液的pH值到8或8以上，并加入泮托拉唑、其盐、泮托拉唑溶剂化物或其盐而得到溶液的步骤。
3.如权利要求1所述方法，其中乙二胺四乙酸和/或其适当的盐占泮托拉唑的重量比为0.05-25％，优选为0.25-12.5％，更优选为1-5％。
4.如权利要求1所述方法，其中泮托拉唑是泮托拉唑钠盐的倍半水合物。
5.如权利要求1所述方法，其中水溶液的pH值范围是10-13。
6.可通过权利要求1-5所述方法制备的泮托拉唑冻干制剂。
7.可通过将权利要求6的泮托拉唑制剂重新溶解于适当的溶剂得到的快速浓注给药的泮托拉唑注射剂。
8.如权利要求7所述的泮托拉唑注射剂，其中溶剂是生理盐水。
9.包含权利要求6所述泮托拉唑冻干制剂及适合于快速浓注给药的溶剂的注射剂药盒。
10.泮托拉唑注射剂，每瓶具有低于130，优选是低于120个显微可见微粒，所述微粒大于或等于10μm，微粒数目是按照USP 24(<788>注射剂中的微粒物质)，通过微粒遮光计数法测得。
全文摘要
泮托拉唑冻干制剂，通过将泮托拉唑、乙二胺四乙酸和/或其适当的盐，及氢氧化钠和/或碳酸钠的水溶液冷冻干燥而得。当重新溶解成注射剂时该制剂具有优良的特性。
文档编号A61K9/00GK1476335SQ01819379
公开日2004年2月18日 申请日期2001年11月17日 优先权日2000年11月22日
发明者R·迪特里希, R 迪特里希, R·林德 申请人:奥坦纳医药公司
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