Gaba激动剂与醛糖还原酶抑制剂的组合的制作方法
专利名称：Gaba激动剂与醛糖还原酶抑制剂的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及γ-氨基丁酸(GABA)激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐与醛糖还原酶抑制剂(ARI)、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐的药物组合，含有这样的组合的药盒，以及使用这样的组合治疗患有下述疾病的哺乳动物，包括人的方法糖尿病并发症，特别是例如糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性微血管病、糖尿病性大血管病、白内障或足溃疡。本发明还涉及GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐与ARI、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐的加和协同组合，其中所述加和协同组合可用于治疗患有下述疾病的哺乳动物，包括人糖尿病并发症，特别是例如糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性微血管病、糖尿病性大血管病、白内障或足溃疡。
通过控制负的氯离子(Cl-)进入细胞内，GABA抑制神经递质的突触前释放，这是因为正电压极化脉冲所致。这样的抑制是极其常见的可在60-80％的中枢神经系统神经元中发现GABA受体。GABA受体的亚型可通过蘑菇毒素蝇蕈醇(GABAA)以及镇痉药氨基酸巴氯芬(GABAB)来激活。这些化合物直接模拟GABA对受体的作用。在几个不同位点会发生GABA受体的别构易化作用；结合这些位点的化合物被用作镇静剂和抗焦虑剂。氟柳双胺是越过血/脑屏障进入中枢神经系统内之后降解成GABA的一种前药。氨己烯酸(γ-乙烯基-GABA)通过抑制GABA-转氨酶(GABA-T)-在突触中降解GABA的酶来促进GABA的结合。
本领域众所周知的GABA激动剂包括蝇蕈醇、氟柳双胺、利鲁唑、巴氯芬、加巴喷丁(Neurontin)、氨己烯酸、丙戊酸、噻加宾(Gabitril)、拉莫三嗪(Lamictal)、普加巴林、苯妥英(Dilantin)、卡马西平(Tegretol)、托吡酯(Topamax)以及这些GABA激动剂的类似物、衍生物、前药和可药用盐。本领域技术人员根据本申请公开内容应当认识到，其它GABA激动剂也可用于本发明的组合、药物组合物、方法和药盒。已经公开了GABA激动剂可用于中枢神经系统病症例如癫痫、亨廷顿氏舞蹈病、脑缺血、帕金森氏病、迟发型运动障碍和痉挛的抗癫痫治疗。还已经公开了GABA激动剂可用作抗抑郁剂、抗焦虑剂和抗精神病剂。此外，已经公开了GABA激动剂可用于治疗疼痛。
醛糖还原酶抑制剂通过抑制醛糖还原酶的活性来起作用，醛糖还原酶主要是在人和其它动物中调控醛糖例如葡萄糖和半乳糖还原成相应的多元醇例如山梨醇和半乳糖醇。这样阻止或减轻了半乳糖醇在半乳糖血症个体的晶状体中的不需要的积聚以及山梨醇在各种糖尿病个体的晶状体、周围神经索和肾中的不需要的积聚。因此，醛糖还原酶抑制剂具有控制一些糖尿病并发症，例如糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性梗塞、白内障和糖尿病性视网膜病的治疗价值。
c.可药用赋形剂、载体或稀释剂。
本发明还涉及用于在哺乳动物中实现疗效的药盒，其中包含a.在第一单位剂型中的一定量的GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐和可药用赋形剂、载体或稀释剂；b.在第二单位剂型中的一定量的ARI、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐和可药用赋形剂、载体或稀释剂；和c.容器。
本发明还涉及治疗需要治疗的哺乳动物的方法，包括给所述哺乳动物施用(a)一定量的第一化合物，所述第一化合物是GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐；和(b)一定量的第二化合物，所述第二化合物是ARI、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐；其中所述第一化合物和所述第二化合物分别任选且独立地与可药用赋形剂、载体或稀释剂一起给药。
本发明还涉及治疗需要治疗的哺乳动物的方法，包括给所述哺乳动物施用包含下列组分的药物组合物(a)一定量的第一化合物，所述第一化合物是GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐；和(b)一定量的第二化合物，所述第二化合物是ARI、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐；和任选地(c)可药用赋形剂、载体或稀释剂。
本发明方法包括治疗糖尿病并发症。可通过本发明方法治疗的糖尿病并发症特别包括糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性微血管病、糖尿病性大血管病、白内障和足溃疡。人是尤其优选的可通过本发明方法治疗的哺乳动物。
用于本发明组合、药物组合物、方法和药盒的优选的ARI包括非达司他、依帕司他、米那司他(minalrestat)、SPR-210、折那司他或唑泊司他，其前药以及所述ARI和所述前药的可药用盐。尤其优选的ARI是唑泊司他、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐。
用于本发明组合、药物组合物、方法和药盒的优选的GABA激动剂包括蝇蕈醇、氟柳双胺、利鲁唑、巴氯芬、加巴喷丁(Neurontin)、氨己烯酸、丙戊酸、噻加宾(Gabitril)、拉莫三嗪(Lamictal)、普加巴林、苯妥英(Dilantin)、卡马西平(Tegretol)、托吡酯(Topamax)、其前药以及所述GABA激动剂和所述前药的可药用盐。
用于本发明组合、药物组合物、方法和药盒的更优选的GABA激动剂包括加巴喷丁、噻加宾、拉莫三嗪、苯妥英、卡马西平、托吡酯、普加巴林、其前药以及所述GABA激动剂和所述前药的可药用盐。
用于本发明组合、药物组合物、方法和药盒的特别优选的GABA激动剂是普加巴林、其前药或者所述普加巴林或所述前药的可药用盐。
用于本发明组合、药物组合物、方法和药盒的另一特别优选的GABA激动剂是加巴喷丁、其前药或者所述加巴喷丁或所述前药的可药用盐。发明详述本发明的组合包括两种活性组分GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐与ARI、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐。本发明的组合可任选包括可药用赋形剂、载体或稀释剂。
本发明组合的第一组分是GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐。当在本申请说明书和权利要求中使用时，术语“GABA”与术语“γ-氨基丁酸”同义。这些术语在整个说明书和权利要求书中可交换地使用。
适用于本发明的GABA激动剂包括蝇蕈醇、氟柳双胺、利鲁唑、巴氯芬、加巴喷丁(Neurontin)、氨己烯酸、丙戊酸、噻加宾(Gabitril)、拉莫三嗪(Lamictal)、普加巴林(也被称为(S)-异丁基GABA或(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸)、苯妥英(Dilantin)、卡马西平(Tegretol)、托吡酯(Topamax)、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐。本领域技术人员根据本申请公开内容应当认识到，其它GABA激动剂也可用于本发明的组合、药物组合物、方法和药盒。
本文所公开的GABA激动剂是通过本领域技术人员众所周知的方法制得的。具体来说，下列专利和专利申请举例说明了可用于本发明的组合、药物组合物、方法和药盒的GABA激动剂，并描述了制备这些GABA激动剂的方法U.S.3,242,190(具体地，蝇蕈醇)；U.S.4,094,992(具体地，氟柳双胺)；U.S.4,370,338(具体地，利鲁唑)；U.S.3,471,548(具体地，巴氯芬)；U.S.4,024,175(具体地，加巴喷丁)；U.S.3,960,927(具体地，氨己烯酸)；U.S.5,010,090(具体地，噻加宾)；U.S.4,602,017(具体地，拉莫三嗪)；U.S.6,028,214(具体地，普加巴林)；U.S.2,409,754(具体地，苯妥英)和U.S.4,513,006(具体地，托吡酯)。丙戊酸是按照Carraz等人，Therapie，1965，20，419中描述的方法制得的。
优选的GABA激动剂的结构如下面的方案I所示。方案I普加巴林卡马西平所有ARI都可用作本发明的组合、药物组合物、方法和药盒中的一种活性组分。术语醛糖还原酶抑制剂是指可抑制由醛糖还原酶催化的葡萄糖向山梨醇的生物转化的化合物。这样的抑制作用易于由本领域技术人员依据标准测定方法确定(J.Malone，Diabetes，29861-864，1980.“红细胞山梨醇，一种糖尿病控制的指标”)。下列专利和专利申请举例说明了可用于本发明的组合物、方法和药盒的醛糖还原酶抑制剂，并描述了制备这些醛糖还原酶抑制剂的方法美国专利4,251,528；美国专利4,600,724；美国专利4,464,382、美国专利4,791,126、美国专利4,831,045；美国专利4,734,419；4,883,800；美国专利4,883,410；美国专利4,883,410；美国专利4,771,050；U.S.5,252,572；美国专利5,270,342；U.S.5,430,060；美国专利4,130,714；美国专利4,540,704；美国专利4,438,272；美国专利4,436,745、美国专利4,438,272；美国专利4,436,745、美国专利4,438,272；美国专利4,436,745、美国专利4,438,272；美国专利4,980,357；美国专利5,066,659；美国专利5,447,946；美国专利5,037,831。
下面具体描述和提及多种醛糖还原酶抑制剂，然而，其它醛糖还原酶抑制剂是本领域技术人员众所周知的。而且，圆括号中给出了适用的化学USAN俗名或其它命名，以及公开该化合物的合适的专利文献。
因此，可用于本发明的组合物、方法和药盒的醛糖还原酶抑制剂的实例包括1. 3-(4-溴-2-氟苄基)-3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪乙酸(泊那司他，US4,251,528)；2. N-[[(5-三氟甲基)-6-甲氧基-1-萘基]硫代甲基}-N-甲基甘氨酸(托瑞司他，US 4,600,724)；
3. 5-[(Z，E)-β-甲基亚肉桂基]-4-氧代-2-硫代-3-亚噻唑烷乙酸(依帕司他，US 4,464,382、US 4,791,126、US 4,831,045)；4. 3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-3，4-二氢-2，4-二氧代-1(2H)-喹唑啉乙酸(折那司他，US 4,734,419和US 4,883,800)；5. 2R，4R-6，7-二氯-4-羟基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸(US4,883,410)；6. 2R，4R-6，7-二氯-6-氟-4-羟基-2-甲基苯并二氢吡喃4-乙酸(US4,883,410)；7. 3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸(US4,771,050)；8. 3，4-二氢-3-氧代-4-[(4，5，7-三氟-2-苯并噻唑基)甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-2-乙酸(SPR-210，U.S.5,252,572)；9. N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰基]苯基]-2-甲基-苯乙酰胺(ZD5522，U.S.5,270,342和U.S.5,430,060)；10. (S)-6-氟螺[苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑烷]-2，5′-二酮(索比尼尔，US4,130,714)；11. d-2-甲基-6-氟-螺(苯并二氢吡喃-4′，4′-咪唑烷)-2′，5′-二酮(US4,540,704)；12. 2-氟-螺(9H-芴-9，4′-咪唑烷)-2′，5′-二酮(US 4,438,272)；13. 2，7-二氟-螺(9H-芴-9，4′-咪唑烷)-2′，5′-二酮(US 4,436,745、US4,438,272)；14. 2，7-二-氟-5-甲氧基-螺(9H-芴-9，4′-咪唑烷)-2′，5′-二酮(US4,436,745、US 4,438,272)；15. 7-氟-螺(5H-茚并[1，2-b]吡啶-5，3′-吡咯烷)-2，5′-二酮(US4,436,745、US 4,438,272)；16. d-顺式-6′-氯-2′，3′-二氢-2′-甲基-螺-(咪唑烷-4，4′-4′H-吡喃并(2，3-b)吡啶)-2，5-二酮(US 4,980,357)；17. 螺[咪唑烷-4，5′(6H)-喹啉]-2，5-二酮-3′-氯-7，′8′-二氢-7′-甲基-(5′-顺式)(US 5,066,659)；
18. (2S，4S)-6-氟-2′，5′-二氧代螺(苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑烷)-2-甲酰胺(非达司他，US 5,447,946)；和19. 2-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-6-氟螺[异喹啉-4(1H)，3′-吡咯烷]-1，2′，3，5′(2H)-四酮(米那司他，US 5,037,831)。
其它醛糖还原酶抑制剂包括式A化合物及其可药用盐， 其中Z是O或S；R1是羟基或者能够在体内被除去以生成其中R1是OH的式A化合物的基团；且X和Y相同或不同，并选自氢、三氟甲基、氟和氯。
在上述醛糖还原酶抑制剂当中，优选的一小组包括编号为1、2、3、4、5、6、9、10和17的化合物，以及下列式A化合物20. 3，4-二氢-3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲基)-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝F；Y＝H]；21. 3-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝Y＝F]；22. 3-(5-氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝Cl；Y＝H]；23. 3-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝Y＝Cl]；24. 3，4-二氢-4-氧代-3-(5-三氟甲基苯并噁唑-2-基甲基)酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝CF3；Y＝H]；25. 3，4-二氢-3-(5-氟苯并噁唑-2-基甲基)-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝F；Y＝H]；26. 3-(5，7-二氟苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝Y＝F]；27. 3-(5-氯苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝Cl；Y＝H]；28. 3-(5，7-二氯苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝Y＝Cl]；和29. 唑泊司他；1-酞嗪乙酸，3，4-二氢-4-氧代-3-[[5-(三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-[R1＝羟基；X＝三氟甲基；Y＝H]。
在化合物20-23和29中，Z是S。在化合物24-28中，Z是O。
所述式A化合物可按照US 4,939,140中公开的方法制得。
本发明醛糖还原酶抑制剂化合物易于获得，或者可由本领域技术人员使用常规有机合成方法，特别是根据相关专利说明书容易地合成。
应当认识到，用于本发明药物组合物、方法和药盒的一些GABA激动剂和ARI含有游离羧酸或游离胺基团作为其化学结构的一部分。因此，本发明包括这些羧酸或胺基团的可药用盐。术语“可药用盐”包括可药用酸加成盐和可药用阳离子盐。术语“可药用阳离子盐”是定义但不限于例如下述的盐碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、铝盐、铵盐，与有机胺成的盐，所述有机胺是例如苄星(N，N′-二苄基乙二胺)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、苯明(N-苄基苯乙基胺)、二乙胺、哌嗪、氨丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)和普鲁卡因。术语“可药用酸加成盐”是定义但不限于例如下述的盐盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)和对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)。
含有游离羧酸的GABA激动剂或ARI的可药用阳离子盐可通过将游离酸形式的GABA激动剂或ARI与合适的碱、通常1当量碱在共溶剂中反应来方便地制得。典型的碱是氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、甲醇钾、氢氧化镁、氢氧化钙、苄星、胆碱、二乙醇胺、哌嗪和氨丁三醇。通过浓缩至干或加入非溶剂来分离盐。在许多情况下，盐优选这样制得将酸的溶液与不同的阳离子盐(例如乙基己醇钠或乙基己醇钾、油酸镁)的溶液混合，使用能从其中沉淀出所需阳离子盐的溶剂(例如乙酸乙酯)，或者可通过浓缩和/或加入非溶剂来分离出盐。
含有游离胺基的GABA激动剂或ARI的可药用酸加成盐可通过将游离碱形式的GABA激动剂或ARI与合适的酸反应来方便地制得。当盐是一元酸的盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐)、二元酸的氢形式的盐(例如硫酸氢盐、琥珀酸盐)或三元酸的二氢形式的盐(例如磷酸二氢盐、柠檬酸盐)时，使用至少1摩尔当量、通常摩尔过量的酸。然而，当需要这样的盐是例如硫酸盐、半琥珀酸盐、磷酸氢盐或磷酸盐时，通常使用适当且精确化学当量的酸。通常将游离碱和酸在能从其中沉淀出所需盐的共溶剂中混合，或者可通过浓缩和/或加入非溶剂来分离出盐。
术语“前药”是指给药后通过化学或生理过程在体内释放出药物的药物前体(例如在生理pH下或经由酶的作用前药转化成所需的药物形式)。用于本发明的组合、药物组合物、方法和药盒的GABA激动剂和ARI都可以作为前药制得。前药的制备是简单的，并且可用本领域技术人员众所周知的方法进行。所有这样的前药都在本发明的组合、药物组合物、方法和药盒的范围内。
化学领域技术人员还应当认识到，在本发明范围内的一些化合物可以以互变异构形式存在，即在两种异构体之间存在平衡，这两种异构体彼此处于快速平衡中。互变异构现象的一个常见实例是酮-烯醇互变异构现象，即 可作为互变异构体存在的化合物的实例包括羟基吡啶、羟基嘧啶和羟基喹啉。其它实例是本领域技术人员所认识的。所有这样的互变异构体及其混合物都包括在本发明内。
化学领域技术人员还应当认识到，在本发明范围内的一些化合物可以以两性离子的形式使用，即一些化合物含有胺部分和羧酸部分，根据溶液的pH，其可以作为游离胺和游离羧酸或其中胺被质子化以形成铵离子且羧酸去质子化以形成羧酸根离子的两性离子形式存在。所有这样的两性离子都包括在本发明内。此外，用于本发明组合的GABA激动剂、其前药以及所述GABA激动剂和所述前药的可药用盐可作为水合物或溶剂化物存在。另外，用于本发明组合的ARI、其前药以及所述ARI和所述前药的可药用盐也可以作为水合物或溶剂化物存在。所述水合物和溶剂化物也在本发明范围内。
测定用于本发明的组合、药物组合物、方法和药盒的ARI的醛糖还原酶抑制活性的方法是众所周知的，并且可通过公开在例如Mylari等人，J.Med.Chem.，34，108，(1991)中的方法来进行。测定用于本发明的组合、药物组合物、方法和药盒的GABA激动剂的GABA激动活性的方法是众所周知的，并且可通过公开在例如Janssens de Verebeke，P.等人，Biochem.Pharmacol.，31，2257-2261(1982)，Loscher，W.，Biochem.Pharmacol.，31，837-842，(1982)和/或Philips，N.等人，Biochem.Pharmacol.，31，2257-2261中的方法来进行。
证实ARI、其前药以及所述ARI和所述前药的可药用盐与GABA激动剂、其前药以及所述GABA激动剂和所述前药的可药用盐治疗糖尿病并发症的有效性的上述测定还提供了可比较本发明化合物它们自己的活性以及比较本发明化合物与其它已知化合物的活性的手段。这些比较的结果可用于确定用于治疗这些疾病的在包括人在内的哺乳动物中的剂量水平。
本发明包含GABA激动剂和ARI的药物组合物的作用可通过使用一个或多个出版的本领域众所周知的糖尿病并发症模型来测定。本发明药物组合物可特别用于预防、减轻(其发展)或逆转在糖尿病患者中发现的神经功能不足，因此可特别用于治疗糖尿病性神经病。这可通过例如测定标志例如神经传导速率、神经幅度、定量感觉测试、自主功能测试和形态改变来证实。可通过类似于在Diabetologia，1992，Vol.35，p.12-18和1994，Vol.37，p.651-663中描述的方法来进行。
用于本发明的组合、药物组合物、方法和药盒的ARI及其可药用盐一般是以约0.001-约100mg/kg被治疗个体的体重/天、优选约0.01mg/kg-约10mg/kg的剂量施用，每天给药一次或分几次给药。然而，根据所治疗个体的病症，可能必须对剂量作某些改变。在任何情况下都将由负责给药的人决定个体的适当剂量。
下述剂量以及在说明书和权利要求中提出的其它剂量是针对平均体重为约65kg-约70kg的人而言的。根据个体的病历，医师将能够很容易确定出体重在65kg-70kg范围之外的个体所需的剂量。在本说明书以及权利要求书中提及的所有剂量都是日剂量。
依据本发明，用于本发明的组合、药物组合物、方法和药盒的上述GABA激动剂一般是以约4mg/kg被治疗个体的体重/天-约60mg/kg被治疗个体的体重/天的剂量施用，每天给药一次或分几次给药。然而，根据所治疗个体的病症，可能必须对剂量作某些改变。在任何情况下都将由负责给药的人决定个体的适当剂量。特别是，当在本发明中用作GABA激动剂时，普加巴林以约300mg-约1200mg/天的剂量给药；加巴喷丁以约600mg-约3600mg/天的剂量给药。
本领域技术人员应当认识到，游离碱形式或其它盐形式的上述GABA激动剂和ARI可用于本发明。对于这些其它形式的游离碱形式或其它盐形式的特定GABA激动剂或ARI，剂量的计算可通过使用物质分子量的简单比例来容易地完成。
对于口服给药，药物组合物可呈溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂等形式。含有各种赋形剂例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂使用种种不同的崩解剂例如淀粉，优选土豆淀粉或木薯淀粉和一些复合的硅酸盐，以及粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉对于制片经常是非常有用的。相似类型的固体组合物也在软和硬填充明胶胶囊中用作填充剂；对于这种情况，优选的物质还包括乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇。当需要含水悬浮液和/或酏剂来口服给药时，可将本发明化合物与各种甜味剂、矫味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其种种类似组合混合。
本发明组合还可以在控释制剂例如缓释制剂或速释制剂中施用。本发明组合的这些控释制剂可用本领域技术人员众所周知的方法制得。给药方法可由临床医师或其它本领域技术人员在评价个体的病症和需要之后决定。
本发明组合还可以以非胃肠道形式给药。对于非胃肠道给药，可使用在芝麻油或花生油或水性丙二醇中的溶液，以及相应的水溶性盐的无菌水溶液。如果需要的话，可将这样的水溶液适当地缓冲，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些水溶液尤其适于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射用。对于这种情况，所用的无菌水介质非常易于通过本领域技术人员众所周知的标准技术获得。
用一定量活性组分制备各种药物组合物的方法是已知的，或者根据本申请公开内容，对于本领域技术人员来说是显而易见的。参见RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，19th Edition(1995)。
本发明药物组合物可含有0.1％-95％、优选1％-70％的本发明化合物。在任何情况下，欲施用的组合物或制剂将含有其量能有效地治疗受治疗个体的病症或疾病的本发明化合物。
两种不同的本发明化合物可同时给药或以任意顺序依次给药，或者作为包含ARI和GABA激动剂的上述单一药物组合物给药。
因为本发明有一个方面涉及用分开给药的活性组分的组合治疗本文所述的疾病/病症，所以本发明还涉及以药盒形式组合分隔的药物组合物。本发明药盒包含两种分隔的药物组合物ARI、其前药或者所述ARI或前药的可药用盐，和GABA激动剂、其前药或者所述GABA或前药的可药用盐。药盒包含用于装分隔的组合物的容器，例如分开的小瓶或分开的箔包装。药盒一般包含施用分隔的组分的说明书。当分隔的组分优选以不同剂型施用(例如口服和非胃肠道给药)，以不同给药间隔施用，或者当需要由处方医生确定组合的各个组分的准确剂量时，药盒形式是特别有利的。
这样的药盒的一个实例是所谓的硬质泡沫塑料衬垫包装。硬质泡沫塑料衬垫包装是包装工业众所周知的，并且被广泛用于单位药物剂型(片剂、胶囊等)的包装。硬质泡沫塑料衬垫包装一般由覆盖着优选透明的塑料材料箔的较坚硬材料的薄片构成。在包装加工期间，在塑料箔中形成凹陷。凹陷具有欲包装片剂或胶囊的大小和形状。然后，将片剂或胶囊置于凹陷中，在与形成凹陷的方向相反的箔面上用塑料箔将较坚硬材料的薄片密封。结果片剂或胶囊被密封在塑料箔与薄片之间的凹陷中。薄片的强度优选是这样的，通过用手在凹陷上施加压力，由此在薄片的凹陷处形成开口，可将片剂或胶囊从硬质泡沫塑料衬垫包装中取出。然后可经由所述开口取出片剂或胶囊。
可能希望给药盒提供记忆帮助，例如呈与片剂或胶囊相邻的数字形式，由此数字与应当服用所指定的片剂或胶囊的用药方案的天数一致。这样的记忆帮助的另一实例是在卡片上印刷的日历，例如如下“第一周，星期一、星期二...等等...，第二周，星期一、星期二...”等。记忆帮助的其它变型应当是显而易见的。“日剂量”可以是在给定日子服用的一个片剂或胶囊或几粒丸基或胶囊。还可以这样，ARI的日剂量可由一个片剂或胶囊组成，而GABA激动剂的日剂量可由几个片剂或胶囊组成，反之亦然。记忆帮助应当反映这一点。
在本发明的另一个具体实施方案中，提供设计用来以其预期使用顺序配送日剂量、每次配送一个剂量的配送器。优选给配送器装配上记忆帮助，以进一步与给药方案一致。这样的记忆帮助的一个实例是指明已配送的日剂量数目的机械计数器。这样的记忆帮助的另一个实例是电池驱动的微芯片存储器，该存储器与液晶读数器或可发声提醒信号连接，其例如读出已经施用的最后一个日剂量和/或在将要施用下一个剂量时提醒人们。
应当理解，本发明不限于本文所述的特定实施方案，但是可在不背离由权利要求书所限定的本发明实质和范围的情况下对其作各种改变和改进。
权利要求
1.药物组合物，其中包含a.一定量的GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐；和b.一定量的ARI、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物还包含可药用赋形剂、载体或稀释剂。
3.权利要求2的药物组合物，其中所述GABA激动剂是蝇蕈醇、氟柳双胺、利鲁唑、巴氯芬、加巴喷丁、氨己烯酸、丙戊酸、噻加宾、拉莫三嗪、普加巴林、苯妥英、卡马西平、托吡酯、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐。
4.权利要求3的药物组合物，其中所述GABA激动剂是加巴喷丁、噻加宾、拉莫三嗪、苯妥英、卡马西平、托吡酯、普加巴林、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐。
5.权利要求4的药物组合物，其中所述GABA激动剂是普加巴林、其前药或者所述普加巴林或所述前药的可药用盐。
6.权利要求4的药物组合物，其中所述GABA激动剂是加巴喷丁、其前药或者所述加巴喷丁或所述前药的可药用盐。
7.权利要求2的药物组合物，其中所述ARI是非达司他、依帕司他、米那司他、SPR-210、折那司他、唑泊司他、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐。
8.权利要求7的药物组合物，其中所述GABA激动剂是蝇蕈醇、氟柳双胺、利鲁唑、巴氯芬、加巴喷丁、氨己烯酸、丙戊酸、噻加宾、拉莫三嗪、普加巴林、苯妥英、卡马西平、托吡酯、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述GABA激动剂是加巴喷丁、噻加宾、拉莫三嗪、苯妥英、卡马西平、托吡酯、普加巴林、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述GABA激动剂是普加巴林、其前药或者所述普加巴林或所述前药的可药用盐。
11.权利要求9的药物组合物，其中所述GABA激动剂是加巴喷丁、其前药或者所述加巴喷丁或所述前药的可药用盐。
12.药物组合物在制备用于治疗哺乳动物中显示糖尿病并发症的状况的药物中的应用，其中所述药物组合物包含(a)一定量的第一化合物，所述第一化合物是GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐；和(b)一定量的第二化合物，所述第二化合物是ARI、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐。
13.权利要求12的应用，其中所述GABA激动剂是蝇蕈醇、氟柳双胺、利鲁唑、巴氯芬、加巴喷丁、氨己烯酸、丙戊酸、噻加宾、拉莫三嗪、普加巴林、苯妥英、卡马西平、托吡酯、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐。
14.权利要求12的应用，其中所述GABA激动剂是普加巴林、其前药或者所述普加巴林或所述前药的可药用盐。
15.权利要求12的应用，其中所述糖尿病并发症是糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性微血管病、糖尿病性大血管病、白内障或足溃疡。
全文摘要
本发明涉及药物组合物，其中包含GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐与ARI、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐的组合，含有这样的组合的药盒，以及使用这样的组合治疗患有下述疾病的哺乳动物，包括人的方法糖尿病并发症，例如糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性微血管病、糖尿病性大血管病、白内障或足溃疡。
文档编号A61P25/28GK1477976SQ01819595
公开日2004年2月25日 申请日期2001年11月19日 优先权日2000年11月30日
发明者B·L·米拉利, B L 米拉利 申请人:辉瑞产品公司
技术领域：
本发明涉及γ-氨基丁酸(GABA)激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐与醛糖还原酶抑制剂(ARI)、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐的药物组合，含有这样的组合的药盒，以及使用这样的组合治疗患有下述疾病的哺乳动物，包括人的方法糖尿病并发症，特别是例如糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性微血管病、糖尿病性大血管病、白内障或足溃疡。本发明还涉及GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐与ARI、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐的加和协同组合，其中所述加和协同组合可用于治疗患有下述疾病的哺乳动物，包括人糖尿病并发症，特别是例如糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性微血管病、糖尿病性大血管病、白内障或足溃疡。
通过控制负的氯离子(Cl-)进入细胞内，GABA抑制神经递质的突触前释放，这是因为正电压极化脉冲所致。这样的抑制是极其常见的可在60-80％的中枢神经系统神经元中发现GABA受体。GABA受体的亚型可通过蘑菇毒素蝇蕈醇(GABAA)以及镇痉药氨基酸巴氯芬(GABAB)来激活。这些化合物直接模拟GABA对受体的作用。在几个不同位点会发生GABA受体的别构易化作用；结合这些位点的化合物被用作镇静剂和抗焦虑剂。氟柳双胺是越过血/脑屏障进入中枢神经系统内之后降解成GABA的一种前药。氨己烯酸(γ-乙烯基-GABA)通过抑制GABA-转氨酶(GABA-T)-在突触中降解GABA的酶来促进GABA的结合。
本领域众所周知的GABA激动剂包括蝇蕈醇、氟柳双胺、利鲁唑、巴氯芬、加巴喷丁(Neurontin)、氨己烯酸、丙戊酸、噻加宾(Gabitril)、拉莫三嗪(Lamictal)、普加巴林、苯妥英(Dilantin)、卡马西平(Tegretol)、托吡酯(Topamax)以及这些GABA激动剂的类似物、衍生物、前药和可药用盐。本领域技术人员根据本申请公开内容应当认识到，其它GABA激动剂也可用于本发明的组合、药物组合物、方法和药盒。已经公开了GABA激动剂可用于中枢神经系统病症例如癫痫、亨廷顿氏舞蹈病、脑缺血、帕金森氏病、迟发型运动障碍和痉挛的抗癫痫治疗。还已经公开了GABA激动剂可用作抗抑郁剂、抗焦虑剂和抗精神病剂。此外，已经公开了GABA激动剂可用于治疗疼痛。
醛糖还原酶抑制剂通过抑制醛糖还原酶的活性来起作用，醛糖还原酶主要是在人和其它动物中调控醛糖例如葡萄糖和半乳糖还原成相应的多元醇例如山梨醇和半乳糖醇。这样阻止或减轻了半乳糖醇在半乳糖血症个体的晶状体中的不需要的积聚以及山梨醇在各种糖尿病个体的晶状体、周围神经索和肾中的不需要的积聚。因此，醛糖还原酶抑制剂具有控制一些糖尿病并发症，例如糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性梗塞、白内障和糖尿病性视网膜病的治疗价值。
c.可药用赋形剂、载体或稀释剂。
本发明还涉及用于在哺乳动物中实现疗效的药盒，其中包含a.在第一单位剂型中的一定量的GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐和可药用赋形剂、载体或稀释剂；b.在第二单位剂型中的一定量的ARI、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐和可药用赋形剂、载体或稀释剂；和c.容器。
本发明还涉及治疗需要治疗的哺乳动物的方法，包括给所述哺乳动物施用(a)一定量的第一化合物，所述第一化合物是GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐；和(b)一定量的第二化合物，所述第二化合物是ARI、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐；其中所述第一化合物和所述第二化合物分别任选且独立地与可药用赋形剂、载体或稀释剂一起给药。
本发明还涉及治疗需要治疗的哺乳动物的方法，包括给所述哺乳动物施用包含下列组分的药物组合物(a)一定量的第一化合物，所述第一化合物是GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐；和(b)一定量的第二化合物，所述第二化合物是ARI、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐；和任选地(c)可药用赋形剂、载体或稀释剂。
本发明方法包括治疗糖尿病并发症。可通过本发明方法治疗的糖尿病并发症特别包括糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性微血管病、糖尿病性大血管病、白内障和足溃疡。人是尤其优选的可通过本发明方法治疗的哺乳动物。
用于本发明组合、药物组合物、方法和药盒的优选的ARI包括非达司他、依帕司他、米那司他(minalrestat)、SPR-210、折那司他或唑泊司他，其前药以及所述ARI和所述前药的可药用盐。尤其优选的ARI是唑泊司他、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐。
用于本发明组合、药物组合物、方法和药盒的优选的GABA激动剂包括蝇蕈醇、氟柳双胺、利鲁唑、巴氯芬、加巴喷丁(Neurontin)、氨己烯酸、丙戊酸、噻加宾(Gabitril)、拉莫三嗪(Lamictal)、普加巴林、苯妥英(Dilantin)、卡马西平(Tegretol)、托吡酯(Topamax)、其前药以及所述GABA激动剂和所述前药的可药用盐。
用于本发明组合、药物组合物、方法和药盒的更优选的GABA激动剂包括加巴喷丁、噻加宾、拉莫三嗪、苯妥英、卡马西平、托吡酯、普加巴林、其前药以及所述GABA激动剂和所述前药的可药用盐。
用于本发明组合、药物组合物、方法和药盒的特别优选的GABA激动剂是普加巴林、其前药或者所述普加巴林或所述前药的可药用盐。
用于本发明组合、药物组合物、方法和药盒的另一特别优选的GABA激动剂是加巴喷丁、其前药或者所述加巴喷丁或所述前药的可药用盐。发明详述本发明的组合包括两种活性组分GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐与ARI、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐。本发明的组合可任选包括可药用赋形剂、载体或稀释剂。
本发明组合的第一组分是GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐。当在本申请说明书和权利要求中使用时，术语“GABA”与术语“γ-氨基丁酸”同义。这些术语在整个说明书和权利要求书中可交换地使用。
适用于本发明的GABA激动剂包括蝇蕈醇、氟柳双胺、利鲁唑、巴氯芬、加巴喷丁(Neurontin)、氨己烯酸、丙戊酸、噻加宾(Gabitril)、拉莫三嗪(Lamictal)、普加巴林(也被称为(S)-异丁基GABA或(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸)、苯妥英(Dilantin)、卡马西平(Tegretol)、托吡酯(Topamax)、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐。本领域技术人员根据本申请公开内容应当认识到，其它GABA激动剂也可用于本发明的组合、药物组合物、方法和药盒。
本文所公开的GABA激动剂是通过本领域技术人员众所周知的方法制得的。具体来说，下列专利和专利申请举例说明了可用于本发明的组合、药物组合物、方法和药盒的GABA激动剂，并描述了制备这些GABA激动剂的方法U.S.3,242,190(具体地，蝇蕈醇)；U.S.4,094,992(具体地，氟柳双胺)；U.S.4,370,338(具体地，利鲁唑)；U.S.3,471,548(具体地，巴氯芬)；U.S.4,024,175(具体地，加巴喷丁)；U.S.3,960,927(具体地，氨己烯酸)；U.S.5,010,090(具体地，噻加宾)；U.S.4,602,017(具体地，拉莫三嗪)；U.S.6,028,214(具体地，普加巴林)；U.S.2,409,754(具体地，苯妥英)和U.S.4,513,006(具体地，托吡酯)。丙戊酸是按照Carraz等人，Therapie，1965，20，419中描述的方法制得的。
优选的GABA激动剂的结构如下面的方案I所示。方案I普加巴林卡马西平所有ARI都可用作本发明的组合、药物组合物、方法和药盒中的一种活性组分。术语醛糖还原酶抑制剂是指可抑制由醛糖还原酶催化的葡萄糖向山梨醇的生物转化的化合物。这样的抑制作用易于由本领域技术人员依据标准测定方法确定(J.Malone，Diabetes，29861-864，1980.“红细胞山梨醇，一种糖尿病控制的指标”)。下列专利和专利申请举例说明了可用于本发明的组合物、方法和药盒的醛糖还原酶抑制剂，并描述了制备这些醛糖还原酶抑制剂的方法美国专利4,251,528；美国专利4,600,724；美国专利4,464,382、美国专利4,791,126、美国专利4,831,045；美国专利4,734,419；4,883,800；美国专利4,883,410；美国专利4,883,410；美国专利4,771,050；U.S.5,252,572；美国专利5,270,342；U.S.5,430,060；美国专利4,130,714；美国专利4,540,704；美国专利4,438,272；美国专利4,436,745、美国专利4,438,272；美国专利4,436,745、美国专利4,438,272；美国专利4,436,745、美国专利4,438,272；美国专利4,980,357；美国专利5,066,659；美国专利5,447,946；美国专利5,037,831。
下面具体描述和提及多种醛糖还原酶抑制剂，然而，其它醛糖还原酶抑制剂是本领域技术人员众所周知的。而且，圆括号中给出了适用的化学USAN俗名或其它命名，以及公开该化合物的合适的专利文献。
因此，可用于本发明的组合物、方法和药盒的醛糖还原酶抑制剂的实例包括1. 3-(4-溴-2-氟苄基)-3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪乙酸(泊那司他，US4,251,528)；2. N-[[(5-三氟甲基)-6-甲氧基-1-萘基]硫代甲基}-N-甲基甘氨酸(托瑞司他，US 4,600,724)；
3. 5-[(Z，E)-β-甲基亚肉桂基]-4-氧代-2-硫代-3-亚噻唑烷乙酸(依帕司他，US 4,464,382、US 4,791,126、US 4,831,045)；4. 3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-3，4-二氢-2，4-二氧代-1(2H)-喹唑啉乙酸(折那司他，US 4,734,419和US 4,883,800)；5. 2R，4R-6，7-二氯-4-羟基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸(US4,883,410)；6. 2R，4R-6，7-二氯-6-氟-4-羟基-2-甲基苯并二氢吡喃4-乙酸(US4,883,410)；7. 3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸(US4,771,050)；8. 3，4-二氢-3-氧代-4-[(4，5，7-三氟-2-苯并噻唑基)甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-2-乙酸(SPR-210，U.S.5,252,572)；9. N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰基]苯基]-2-甲基-苯乙酰胺(ZD5522，U.S.5,270,342和U.S.5,430,060)；10. (S)-6-氟螺[苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑烷]-2，5′-二酮(索比尼尔，US4,130,714)；11. d-2-甲基-6-氟-螺(苯并二氢吡喃-4′，4′-咪唑烷)-2′，5′-二酮(US4,540,704)；12. 2-氟-螺(9H-芴-9，4′-咪唑烷)-2′，5′-二酮(US 4,438,272)；13. 2，7-二氟-螺(9H-芴-9，4′-咪唑烷)-2′，5′-二酮(US 4,436,745、US4,438,272)；14. 2，7-二-氟-5-甲氧基-螺(9H-芴-9，4′-咪唑烷)-2′，5′-二酮(US4,436,745、US 4,438,272)；15. 7-氟-螺(5H-茚并[1，2-b]吡啶-5，3′-吡咯烷)-2，5′-二酮(US4,436,745、US 4,438,272)；16. d-顺式-6′-氯-2′，3′-二氢-2′-甲基-螺-(咪唑烷-4，4′-4′H-吡喃并(2，3-b)吡啶)-2，5-二酮(US 4,980,357)；17. 螺[咪唑烷-4，5′(6H)-喹啉]-2，5-二酮-3′-氯-7，′8′-二氢-7′-甲基-(5′-顺式)(US 5,066,659)；
18. (2S，4S)-6-氟-2′，5′-二氧代螺(苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑烷)-2-甲酰胺(非达司他，US 5,447,946)；和19. 2-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-6-氟螺[异喹啉-4(1H)，3′-吡咯烷]-1，2′，3，5′(2H)-四酮(米那司他，US 5,037,831)。
其它醛糖还原酶抑制剂包括式A化合物及其可药用盐， 其中Z是O或S；R1是羟基或者能够在体内被除去以生成其中R1是OH的式A化合物的基团；且X和Y相同或不同，并选自氢、三氟甲基、氟和氯。
在上述醛糖还原酶抑制剂当中，优选的一小组包括编号为1、2、3、4、5、6、9、10和17的化合物，以及下列式A化合物20. 3，4-二氢-3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲基)-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝F；Y＝H]；21. 3-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝Y＝F]；22. 3-(5-氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝Cl；Y＝H]；23. 3-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝Y＝Cl]；24. 3，4-二氢-4-氧代-3-(5-三氟甲基苯并噁唑-2-基甲基)酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝CF3；Y＝H]；25. 3，4-二氢-3-(5-氟苯并噁唑-2-基甲基)-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝F；Y＝H]；26. 3-(5，7-二氟苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝Y＝F]；27. 3-(5-氯苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝Cl；Y＝H]；28. 3-(5，7-二氯苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝Y＝Cl]；和29. 唑泊司他；1-酞嗪乙酸，3，4-二氢-4-氧代-3-[[5-(三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-[R1＝羟基；X＝三氟甲基；Y＝H]。
在化合物20-23和29中，Z是S。在化合物24-28中，Z是O。
所述式A化合物可按照US 4,939,140中公开的方法制得。
本发明醛糖还原酶抑制剂化合物易于获得，或者可由本领域技术人员使用常规有机合成方法，特别是根据相关专利说明书容易地合成。
应当认识到，用于本发明药物组合物、方法和药盒的一些GABA激动剂和ARI含有游离羧酸或游离胺基团作为其化学结构的一部分。因此，本发明包括这些羧酸或胺基团的可药用盐。术语“可药用盐”包括可药用酸加成盐和可药用阳离子盐。术语“可药用阳离子盐”是定义但不限于例如下述的盐碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、铝盐、铵盐，与有机胺成的盐，所述有机胺是例如苄星(N，N′-二苄基乙二胺)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、苯明(N-苄基苯乙基胺)、二乙胺、哌嗪、氨丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)和普鲁卡因。术语“可药用酸加成盐”是定义但不限于例如下述的盐盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)和对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)。
含有游离羧酸的GABA激动剂或ARI的可药用阳离子盐可通过将游离酸形式的GABA激动剂或ARI与合适的碱、通常1当量碱在共溶剂中反应来方便地制得。典型的碱是氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、甲醇钾、氢氧化镁、氢氧化钙、苄星、胆碱、二乙醇胺、哌嗪和氨丁三醇。通过浓缩至干或加入非溶剂来分离盐。在许多情况下，盐优选这样制得将酸的溶液与不同的阳离子盐(例如乙基己醇钠或乙基己醇钾、油酸镁)的溶液混合，使用能从其中沉淀出所需阳离子盐的溶剂(例如乙酸乙酯)，或者可通过浓缩和/或加入非溶剂来分离出盐。
含有游离胺基的GABA激动剂或ARI的可药用酸加成盐可通过将游离碱形式的GABA激动剂或ARI与合适的酸反应来方便地制得。当盐是一元酸的盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐)、二元酸的氢形式的盐(例如硫酸氢盐、琥珀酸盐)或三元酸的二氢形式的盐(例如磷酸二氢盐、柠檬酸盐)时，使用至少1摩尔当量、通常摩尔过量的酸。然而，当需要这样的盐是例如硫酸盐、半琥珀酸盐、磷酸氢盐或磷酸盐时，通常使用适当且精确化学当量的酸。通常将游离碱和酸在能从其中沉淀出所需盐的共溶剂中混合，或者可通过浓缩和/或加入非溶剂来分离出盐。
术语“前药”是指给药后通过化学或生理过程在体内释放出药物的药物前体(例如在生理pH下或经由酶的作用前药转化成所需的药物形式)。用于本发明的组合、药物组合物、方法和药盒的GABA激动剂和ARI都可以作为前药制得。前药的制备是简单的，并且可用本领域技术人员众所周知的方法进行。所有这样的前药都在本发明的组合、药物组合物、方法和药盒的范围内。
化学领域技术人员还应当认识到，在本发明范围内的一些化合物可以以互变异构形式存在，即在两种异构体之间存在平衡，这两种异构体彼此处于快速平衡中。互变异构现象的一个常见实例是酮-烯醇互变异构现象，即 可作为互变异构体存在的化合物的实例包括羟基吡啶、羟基嘧啶和羟基喹啉。其它实例是本领域技术人员所认识的。所有这样的互变异构体及其混合物都包括在本发明内。
化学领域技术人员还应当认识到，在本发明范围内的一些化合物可以以两性离子的形式使用，即一些化合物含有胺部分和羧酸部分，根据溶液的pH，其可以作为游离胺和游离羧酸或其中胺被质子化以形成铵离子且羧酸去质子化以形成羧酸根离子的两性离子形式存在。所有这样的两性离子都包括在本发明内。此外，用于本发明组合的GABA激动剂、其前药以及所述GABA激动剂和所述前药的可药用盐可作为水合物或溶剂化物存在。另外，用于本发明组合的ARI、其前药以及所述ARI和所述前药的可药用盐也可以作为水合物或溶剂化物存在。所述水合物和溶剂化物也在本发明范围内。
测定用于本发明的组合、药物组合物、方法和药盒的ARI的醛糖还原酶抑制活性的方法是众所周知的，并且可通过公开在例如Mylari等人，J.Med.Chem.，34，108，(1991)中的方法来进行。测定用于本发明的组合、药物组合物、方法和药盒的GABA激动剂的GABA激动活性的方法是众所周知的，并且可通过公开在例如Janssens de Verebeke，P.等人，Biochem.Pharmacol.，31，2257-2261(1982)，Loscher，W.，Biochem.Pharmacol.，31，837-842，(1982)和/或Philips，N.等人，Biochem.Pharmacol.，31，2257-2261中的方法来进行。
证实ARI、其前药以及所述ARI和所述前药的可药用盐与GABA激动剂、其前药以及所述GABA激动剂和所述前药的可药用盐治疗糖尿病并发症的有效性的上述测定还提供了可比较本发明化合物它们自己的活性以及比较本发明化合物与其它已知化合物的活性的手段。这些比较的结果可用于确定用于治疗这些疾病的在包括人在内的哺乳动物中的剂量水平。
本发明包含GABA激动剂和ARI的药物组合物的作用可通过使用一个或多个出版的本领域众所周知的糖尿病并发症模型来测定。本发明药物组合物可特别用于预防、减轻(其发展)或逆转在糖尿病患者中发现的神经功能不足，因此可特别用于治疗糖尿病性神经病。这可通过例如测定标志例如神经传导速率、神经幅度、定量感觉测试、自主功能测试和形态改变来证实。可通过类似于在Diabetologia，1992，Vol.35，p.12-18和1994，Vol.37，p.651-663中描述的方法来进行。
用于本发明的组合、药物组合物、方法和药盒的ARI及其可药用盐一般是以约0.001-约100mg/kg被治疗个体的体重/天、优选约0.01mg/kg-约10mg/kg的剂量施用，每天给药一次或分几次给药。然而，根据所治疗个体的病症，可能必须对剂量作某些改变。在任何情况下都将由负责给药的人决定个体的适当剂量。
下述剂量以及在说明书和权利要求中提出的其它剂量是针对平均体重为约65kg-约70kg的人而言的。根据个体的病历，医师将能够很容易确定出体重在65kg-70kg范围之外的个体所需的剂量。在本说明书以及权利要求书中提及的所有剂量都是日剂量。
依据本发明，用于本发明的组合、药物组合物、方法和药盒的上述GABA激动剂一般是以约4mg/kg被治疗个体的体重/天-约60mg/kg被治疗个体的体重/天的剂量施用，每天给药一次或分几次给药。然而，根据所治疗个体的病症，可能必须对剂量作某些改变。在任何情况下都将由负责给药的人决定个体的适当剂量。特别是，当在本发明中用作GABA激动剂时，普加巴林以约300mg-约1200mg/天的剂量给药；加巴喷丁以约600mg-约3600mg/天的剂量给药。
本领域技术人员应当认识到，游离碱形式或其它盐形式的上述GABA激动剂和ARI可用于本发明。对于这些其它形式的游离碱形式或其它盐形式的特定GABA激动剂或ARI，剂量的计算可通过使用物质分子量的简单比例来容易地完成。
对于口服给药，药物组合物可呈溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂等形式。含有各种赋形剂例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂使用种种不同的崩解剂例如淀粉，优选土豆淀粉或木薯淀粉和一些复合的硅酸盐，以及粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉对于制片经常是非常有用的。相似类型的固体组合物也在软和硬填充明胶胶囊中用作填充剂；对于这种情况，优选的物质还包括乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇。当需要含水悬浮液和/或酏剂来口服给药时，可将本发明化合物与各种甜味剂、矫味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其种种类似组合混合。
本发明组合还可以在控释制剂例如缓释制剂或速释制剂中施用。本发明组合的这些控释制剂可用本领域技术人员众所周知的方法制得。给药方法可由临床医师或其它本领域技术人员在评价个体的病症和需要之后决定。
本发明组合还可以以非胃肠道形式给药。对于非胃肠道给药，可使用在芝麻油或花生油或水性丙二醇中的溶液，以及相应的水溶性盐的无菌水溶液。如果需要的话，可将这样的水溶液适当地缓冲，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些水溶液尤其适于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射用。对于这种情况，所用的无菌水介质非常易于通过本领域技术人员众所周知的标准技术获得。
用一定量活性组分制备各种药物组合物的方法是已知的，或者根据本申请公开内容，对于本领域技术人员来说是显而易见的。参见RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，19th Edition(1995)。
本发明药物组合物可含有0.1％-95％、优选1％-70％的本发明化合物。在任何情况下，欲施用的组合物或制剂将含有其量能有效地治疗受治疗个体的病症或疾病的本发明化合物。
两种不同的本发明化合物可同时给药或以任意顺序依次给药，或者作为包含ARI和GABA激动剂的上述单一药物组合物给药。
因为本发明有一个方面涉及用分开给药的活性组分的组合治疗本文所述的疾病/病症，所以本发明还涉及以药盒形式组合分隔的药物组合物。本发明药盒包含两种分隔的药物组合物ARI、其前药或者所述ARI或前药的可药用盐，和GABA激动剂、其前药或者所述GABA或前药的可药用盐。药盒包含用于装分隔的组合物的容器，例如分开的小瓶或分开的箔包装。药盒一般包含施用分隔的组分的说明书。当分隔的组分优选以不同剂型施用(例如口服和非胃肠道给药)，以不同给药间隔施用，或者当需要由处方医生确定组合的各个组分的准确剂量时，药盒形式是特别有利的。
这样的药盒的一个实例是所谓的硬质泡沫塑料衬垫包装。硬质泡沫塑料衬垫包装是包装工业众所周知的，并且被广泛用于单位药物剂型(片剂、胶囊等)的包装。硬质泡沫塑料衬垫包装一般由覆盖着优选透明的塑料材料箔的较坚硬材料的薄片构成。在包装加工期间，在塑料箔中形成凹陷。凹陷具有欲包装片剂或胶囊的大小和形状。然后，将片剂或胶囊置于凹陷中，在与形成凹陷的方向相反的箔面上用塑料箔将较坚硬材料的薄片密封。结果片剂或胶囊被密封在塑料箔与薄片之间的凹陷中。薄片的强度优选是这样的，通过用手在凹陷上施加压力，由此在薄片的凹陷处形成开口，可将片剂或胶囊从硬质泡沫塑料衬垫包装中取出。然后可经由所述开口取出片剂或胶囊。
可能希望给药盒提供记忆帮助，例如呈与片剂或胶囊相邻的数字形式，由此数字与应当服用所指定的片剂或胶囊的用药方案的天数一致。这样的记忆帮助的另一实例是在卡片上印刷的日历，例如如下“第一周，星期一、星期二...等等...，第二周，星期一、星期二...”等。记忆帮助的其它变型应当是显而易见的。“日剂量”可以是在给定日子服用的一个片剂或胶囊或几粒丸基或胶囊。还可以这样，ARI的日剂量可由一个片剂或胶囊组成，而GABA激动剂的日剂量可由几个片剂或胶囊组成，反之亦然。记忆帮助应当反映这一点。
在本发明的另一个具体实施方案中，提供设计用来以其预期使用顺序配送日剂量、每次配送一个剂量的配送器。优选给配送器装配上记忆帮助，以进一步与给药方案一致。这样的记忆帮助的一个实例是指明已配送的日剂量数目的机械计数器。这样的记忆帮助的另一个实例是电池驱动的微芯片存储器，该存储器与液晶读数器或可发声提醒信号连接，其例如读出已经施用的最后一个日剂量和/或在将要施用下一个剂量时提醒人们。
应当理解，本发明不限于本文所述的特定实施方案，但是可在不背离由权利要求书所限定的本发明实质和范围的情况下对其作各种改变和改进。
权利要求
1.药物组合物，其中包含a.一定量的GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐；和b.一定量的ARI、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物还包含可药用赋形剂、载体或稀释剂。
3.权利要求2的药物组合物，其中所述GABA激动剂是蝇蕈醇、氟柳双胺、利鲁唑、巴氯芬、加巴喷丁、氨己烯酸、丙戊酸、噻加宾、拉莫三嗪、普加巴林、苯妥英、卡马西平、托吡酯、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐。
4.权利要求3的药物组合物，其中所述GABA激动剂是加巴喷丁、噻加宾、拉莫三嗪、苯妥英、卡马西平、托吡酯、普加巴林、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐。
5.权利要求4的药物组合物，其中所述GABA激动剂是普加巴林、其前药或者所述普加巴林或所述前药的可药用盐。
6.权利要求4的药物组合物，其中所述GABA激动剂是加巴喷丁、其前药或者所述加巴喷丁或所述前药的可药用盐。
7.权利要求2的药物组合物，其中所述ARI是非达司他、依帕司他、米那司他、SPR-210、折那司他、唑泊司他、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐。
8.权利要求7的药物组合物，其中所述GABA激动剂是蝇蕈醇、氟柳双胺、利鲁唑、巴氯芬、加巴喷丁、氨己烯酸、丙戊酸、噻加宾、拉莫三嗪、普加巴林、苯妥英、卡马西平、托吡酯、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述GABA激动剂是加巴喷丁、噻加宾、拉莫三嗪、苯妥英、卡马西平、托吡酯、普加巴林、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述GABA激动剂是普加巴林、其前药或者所述普加巴林或所述前药的可药用盐。
11.权利要求9的药物组合物，其中所述GABA激动剂是加巴喷丁、其前药或者所述加巴喷丁或所述前药的可药用盐。
12.药物组合物在制备用于治疗哺乳动物中显示糖尿病并发症的状况的药物中的应用，其中所述药物组合物包含(a)一定量的第一化合物，所述第一化合物是GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐；和(b)一定量的第二化合物，所述第二化合物是ARI、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐。
13.权利要求12的应用，其中所述GABA激动剂是蝇蕈醇、氟柳双胺、利鲁唑、巴氯芬、加巴喷丁、氨己烯酸、丙戊酸、噻加宾、拉莫三嗪、普加巴林、苯妥英、卡马西平、托吡酯、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐。
14.权利要求12的应用，其中所述GABA激动剂是普加巴林、其前药或者所述普加巴林或所述前药的可药用盐。
15.权利要求12的应用，其中所述糖尿病并发症是糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性微血管病、糖尿病性大血管病、白内障或足溃疡。
全文摘要
本发明涉及药物组合物，其中包含GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐与ARI、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐的组合，含有这样的组合的药盒，以及使用这样的组合治疗患有下述疾病的哺乳动物，包括人的方法糖尿病并发症，例如糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性微血管病、糖尿病性大血管病、白内障或足溃疡。
文档编号A61P25/28GK1477976SQ01819595
公开日2004年2月25日 申请日期2001年11月19日 优先权日2000年11月30日
发明者B·L·米拉利, B L 米拉利 申请人:辉瑞产品公司
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