向人或动物体局部传递活性成分的改良组合物的制作方法

xiaoxiao2020-6-23  187

专利名称:向人或动物体局部传递活性成分的改良组合物的制作方法
向人或动物体局部传递活性成分的改良组合物 本发明涉及一种乳剂(固体或液体)、凝胶、洗剂或贴剂活性组分形式的组合物,
其适用于人或动物体的皮肤或黏膜,适合用来允许和维持存在于组合物中的活性成分(药 物、化妆品或营养)向体内的高度传递。 上述类型的组合物已广为人知它们是乳膏、液体乳剂、洗剂、凝胶或分布于贴剂 表面的活性成分的形式的,并且被用于人或动物的皮肤或黏膜,以逐步和持续延长的方式 向身体传递活性成分。 这些已知组合物的缺点在于所述的传递方式缓慢且不完全,从而不能保证完全、 迅速的使用活性成分,因此降低了组合物的有效性并增加了治疗成本。
专利文献EP0880965A描述了一种含有尼美舒利和丙烯酸钠共聚物的局部制剂。 因为尼美舒利具有使用它治疗的皮肤产生浓重黄色染色的严重问题,因此在所述专利的制 剂中存在的丙烯酸钠共聚物具有防止或显著减轻染色问题的唯一 目的。上述欧洲专利没有 描述除尼美舒利(与其有关的只考虑了强染色问题)以外的其他任何药物成分的应用。
专利US2006/0079640以及US5344655描述了既含有药物、化妆品或营养物质,又 含有丙烯酸钠共聚物的药物制剂,丙烯酸钠共聚物目的是使得这类制剂的药物组分具有增 强的经皮吸收。然而,本申请人所进行的实验表明,含有最常用的钠共聚物的药物-包括所 有在上述美国专利公开中所提及的那些_的经皮吸收表现出活性成分缓慢的经皮吸收,所 以只有当所述药物制剂与皮肤持续接触非常长的时间段时,才会有大量的活性成分能被吸 收。 因此,本发明的一个目的是生产一种上述类型的、能确保快速且大量局部传递所 含活性成分的组合物,从而比相应的已知局部组合物更有效,并且降低了用活性成分治疗 身体的成本。 所述组合物含有至少一种药物、化妆品或营养活性成分,以及丙烯酸钠共聚物
(呈液体乳剂、乳膏、凝胶、洗剂或活性组分在其表面的贴剂形式),所述丙烯酸钠共聚物是
丙烯酸、甲基丙烯酸或例如下面特别说明的它们的一种简单酯的聚合物的钠盐。 所述的共聚物优选以在0. 005%和99. 9%之间的量存在,该百分比是活性成分的
重量比。 在本发明中,术语"丙烯酸钠共聚物"是指本身已知的(参见 InternationalCosmetic Ingredient Dictionary And Handbook,第10片反,2004,第2巻, 第1696页)由丙烯酸、甲基丙烯酸或它们的一种简单酯组成的聚合物的钠盐,例如CIBA SPECIALTY CHEMICALS生产的一种以注册名SALCARE SC91和SALCARE AST销售的商品。
这些特定共聚物的特性是他们具有很高乳化水包油系统和油包水系统的能力,从 而允许各种各样的局部组合物。 这些特定共聚物进一步的特性是它们在环境温度下实现其乳化活性,所以不需要 用于加热的额外成本;该特性对于获得具有不耐热活性成分的局部组合物非常有用,这类
情形例如许多蔬菜提取物、精油、动物提取物、维生素、激素、酶、酵素、抗生素、抗病毒素,等等。
本发明的组合物可有利地含有其他赋形剂,条件是它们是生理上可接受的、与预 想的用途相适应并且与丙烯酸钠共聚物相容的。 优选的赋形剂选自由水、醇类、天然或合成油、胶凝产品、混悬剂、乳化剂、增稠剂、 惰性粉末、天然和合成聚合物、甜味剂、香料、香味剂、着色剂、防腐剂、有利于上皮和结缔组 织吸收的化合物。 为了明确本发明组合物的特点,描述了一些非限制性的实施例,其中用作"聚合物 赋形剂"的丙烯酸钠共聚物是以SALCARE SC91为商品名的市售类型,并且具有下列技术指
标 INCI名称丙烯酸钠共聚物,矿物油,PPG-1十三烷醇聚 醚-6(PPG-ltrideceth-6); 2(TC下的外观液体分散体;
pH :6. 8-8.0; 布鲁克菲尔德粘度(2%水溶液)20000-40000cPs ; 平均丙烯酸钠共聚物含量50% ; 急性毒性LD50 (大鼠口服)> 2000mg/Kg。
实施例1用于治疗蝰窝纟目织(cellulite)的某于咖啡闵的贴剂的制备
将58Kg非交联溶剂丙烯酸粘合剂(例如National Starch & Chemical的 Duro-tak 387-2353粘合剂)、500g "聚合物赋形剂"SALCARE SC91以及2. 9Kg的无水咖啡 因以1/1的比例用水稀释(在适合的搅拌器中于8(TC搅拌5分钟获得),在容器中放置冷 却,并用螺旋桨搅拌器于低速(120r.p.m)混合10分钟直至获得均一的团。静置,让其释放 所有气泡。使用贴剂涂布器,在压縮空气泵的帮助下,调整刮板厚度至约300微米,然后将 混合物用旋转圆筒置于刮板中。使混合物在以每分钟8米的速度通过四个烘箱台的涂覆了 硅酮的聚酯上成膜,第一个烘箱台设为4(TC,第二个设为5(TC,第三个设为7(TC且第四个 设为80°C 。由于溶剂在烘箱台中已经挥发,在烘箱的出口该膜完全不含溶剂,该粘胶块是透 明的且稍有乳白色,突出了聚合物赋形剂的存在,且该粘胶块的重量大约为60g/m2。将其上 涂覆和于燥了粘合剂膜的聚酯与65g/m2的聚乙烯膜配对并缠绕在巻轴上。结果是,粘合剂 膜附着于聚乙烯上,形成了含有咖啡因(约O. lmg/cm2)和被涂覆硅酮的聚酯保护的聚合物 赋形剂(约15mcg/cm2)的粘合剂膜。然后,将所得的巻轴冲压成直径为3厘米的圆状贴剂 并装袋。对所述贴剂进行了测试以验证咖啡因随时间的释放曲线,所得结果表明,丙烯酸钠 共聚物对释放过程和活性成分经皮肤的渗透具有显着的积极影响。更特别的是发现通过使 用上述贴剂,得到了O. 72mcg/cm7h的递送(经皮肤进入体内)。通过使用已知类型的类似 贴剂(不含上面提及类型的丙烯酸钠共聚物),得到0. 59mg/cm7h的递送,因此差别十分明 显。 实施例2用于治疗肛瘘的某于仓.石fl旨的贴剂的制备 将8. 7Kg非交联溶剂丙烯酸粘合剂(例如National Starch & Chemical的 Duro-tak 387-2353粘合剂)以及323g的纯鱼石脂在容器中放置冷却,并用螺旋桨搅拌器 混合直至得到均一的团。继续搅拌下引入80g "聚合物赋形剂"SALCARE SC91。静置,让其释放所有气泡。使用贴剂涂布器,在压縮空气泵的帮助下,调整刮板厚度至约300微米,然 后将混合物用旋转圆筒置于刮板中。使混合物在以每分钟8米的速度通过四个烘箱台的涂 覆了硅酮的聚酯膜上成膜,第一个烘箱台设为4(TC,第二个设为5(TC,第三个设为7(TC且 第四个设为8(TC。由于溶剂在烘箱台中已经挥发,在烘箱的出口该膜完全不含溶剂,该粘 胶块呈黑色,突出了 10X纯鱼石脂的存在,且该粘胶块的重量大约为90g/m2。将其上涂覆 和干燥了粘合剂膜的聚酯膜与100g/tf聚酯和胶粘无纺布配对并缠绕在巻轴上。结果是, 粘合剂膜附着于无纺布上,形成了含有10%鱼石脂的被涂覆硅酮的聚酯保护的粘合布。随 后,将所得巻轴冲压成直径4厘米的圆状贴剂并装袋。通过HPLC对所述贴剂进行测试以验 证纯鱼石脂存在的量,发现每片含有11. 3mg的鱼石脂,等于总胶粘块的10%。
随后进行的通过组织临床设备对肛门直肠瘘或脓肿患者试验,显示出产品具有显 著效果脓肿的再吸收以及疼痛和组织症状的完全消除。经过8-10小时的期间后,典型症 状肛门-肛门周围的疼痛和肿胀、剌激及肛周皮肤发红(瘙痒、剌痛和脓)进展性地减轻。
实施例3 脂台賴微細針爐細二二翻贝占誦燃 将27. 5Kg增弹剂(例如柠檬酸三丁酯TBC)和3. 5kg双氯芬酸二乙铵在螺旋桨 混合器中放置冷却并分散,在环境温度下于约80r.p.m搅拌10分钟;在继续混合时,加入 68. 9kg基于水的丙烯酸粘合剂(例如EUDRAGIT NE 40D粘合剂)和0. 586g "聚合物赋形 剂"SALCARE SC91,持续混合直至获得均一的团。静置,让其释放所有气泡。使用贴剂涂布 器,在压縮空气泵的帮助下,调整刮板厚度至约300微米,然后将混合物用旋转圆筒置于刮 板中。使混合物在以每分钟6米的速度通过四个烘箱台的涂覆了硅酮的聚酯膜上成膜,第 一个台设为4(TC,第二个设为5(TC,第三个设为7(TC且第四个设为IO(TC。由于溶剂在烘 箱台中已经挥发,在烘箱的出口该膜完全不含溶剂,该粘胶块的厚度大约为190微米(200 克/平方米)。将其上涂覆和干燥了粘合剂膜的聚酯膜与70g/m2聚酯和胶粘无纺布配对并 缠绕在巻轴上。结果是,粘合剂膜附着于无纺布上,形成了含有浓度为1.2mg/cn^双氯芬酸 二乙铵的粘合布。随后,将所得巻轴冲压成10X 14cm的矩形贴剂并装袋。
实施例4用于治疗关节和肌肉疼痛的某于布洛芬赖M酸的贴剂的制备 将28Kg的软化水,0. 120kg的对羟苯甲酸酯(防腐剂),4.4kg聚乙烯醇以及0.5kg
羧甲基纤维素置于加热至7(TC的混合器中,并混合直至获得均一的团,将其冷却至环境温
度,然后倒入搅拌器中,在其内冷态添加由900g布洛芬赖氨酸、18kg海藻酸钠和500g "聚
合物赋形剂"SALCARE SC91形成的块(经过约15-20分钟的时间段)。双向搅拌15-20分钟。 用带有双旋转圆筒的刮板将该凝胶涂布在由粘性纤维(50% )和聚丙烯纤维 (50% )形成的无纺布带上,150g/tf,具有200微米的厚度和87g/dm3的密度。
保护衬4由涂覆硅酮的聚酯75g/m2片组成。 将从滚筒中供出的复合带传送到剪切和冲压的机器,例如,形成10X15cm的矩形 贴剂。 因此,所得的贴剂对用于严重剌激部位特别有效,因为凝胶的提神作用提供了立 即的缓解和镇静效果,同时布洛芬赖氨酸具有抗炎和镇痛的作用。
实施例5用于治疗维牛素E缺乏症的某于维牛素E的乳膏的制备 混合79%依照法定药典的纯化水、15%的角鲨烷(eudermic oil)以及3%维生素 E(天然)。 剧烈搅拌,加入3X的"聚合物赋形剂"SALCARE SC91,该百分比指乳膏的重量比。
在约5分钟之后,降低搅拌速度,并以平均速度继续搅拌直到乳膏完全形成。
停止搅拌,放置12小时以后缓慢混合该乳膏30分钟。
实施例6用于治疗维牛素E缺乏症的某于维牛素E的液体乳剂的制备 步骤与实施例5相同,并且将角鲨烷减少至5% ,"聚合物赋形剂"SALCARESC91减
少至1% ;水相应地增加。
权利要求
向人或动物体局部传递活性成分的改良组合物,含有至少一种药物、化妆品或营养的活性成分以及至少一种丙烯酸钠共聚物,特征在于所述丙烯酸钠共聚物是丙烯酸、甲基丙烯酸或它们的一种简单酯的聚合物的钠盐,如国际化妆品成分辞典和手册所定义的。
2. 如权利要求1所述的组合物,其特征在于所述共聚物以在0. 005%和99. 9%之间的 量存在,该百分比是活性成分的重量比。
3. 如权利要求1或2所述的组合物,其是液体乳剂、乳膏、凝胶、洗剂或分布于贴剂表面 的活性组分的形式的。
全文摘要
向人或动物体传递药物、化妆品或营养的活性成分的改良组合物,所述传递通过局部应用于身体的皮肤和/或黏膜进行。
文档编号A61K9/70GK101703779SQ20091025302
公开日2010年5月12日 申请日期2009年8月28日 优先权日2008年8月29日
发明者M·G·迪希纳, P·隆巴多 申请人:生物制药意大利股份公司

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