一种帕米膦酸二钠混悬注射剂的制作方法

专利名称：：一种帕米膦酸二钠混悬注射剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种帕米膦酸二钠混悬注射剂，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：帕米膦酸二钠，其化学名为3-氨基-1-羟基亚丙基-1，1-二膦酸二钠五水合物，分子式C3H9NNa207P251120，分子量369.11，为双膦酸类药物，体外和动物试验表明可强烈抑制羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活性，对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用，对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用，亦可用于治疗癌症所致的高钙血症。帕米膦酸二钠由于口服生物利用度极低和其消化道的副作用，目前主要以注射液和冻干粉针剂的方式静脉给药，其临床应用的效果已经得到广大患者的认可，但目前市场上的上述制剂质量不是很好，帕米膦酸二钠本身稳定性不好，其注射液长期贮存会出现颜色加深，澄明度不合格的现象，而冻干粉针剂也会出现复溶后澄明度差，酸度下降的严重问题，据报道酸度降低时会增加静脉型兴奋和其它不期望的副作用，而且肌肉(皮下)注射或静脉泄漏会引起注射部位的强烈剌激，导致局部组织反应，包括坏死。因此迫切需要质量优良的帕米膦酸二钠制剂。本发明人经过长期认真的研究，进行了大量的实验，出人意料地发现，应用乳化混悬技术制成注射剂，解决了帕米膦酸二钠制剂存在的上述问题，由此完成了本发明。本发明的帕米膦酸二钠混悬注射剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点为稳定好、生物利用度高、毒副作用少等。
发明内容本发明的目的在于提供一种稳定的帕米膦酸二钠注射剂，具体的说，通过一定含量的表面活性剂、去氧胆酸钠和活性成分的组合，采用乳化混悬技术制成本发明的帕米膦酸二钠混悬注射剂，解决了其注射剂常见的质量问题，降低了副作用，获得了令人满意的技术效果。本发明解决的技术方案如下本发明提供一种帕米膦酸二钠混悬注射剂，由以下重量份的组分制成帕米膦酸二钠1份、表面活性剂2-18份、去氧胆酸钠1-10份，渗透压调节剂0-10份，冻干支持剂0-30份。作为本发明一优选实施方案，上述所述的帕米膦酸二钠混悬注射剂，由以下重量份的组分制成帕米膦酸二钠1份、表面活性剂5-8份、去氧胆酸钠1.5-6份，渗透压调节剂0-5份，冻干支持剂0-16份。其中，上述所述的组分中，表面活性剂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、吐温80、胆固醇、聚维酮k30、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、胆固醇、平平加、明胶、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，最优选蛋黄卵磷脂和胆固醇重量比为4:l的组合。其中，上述所述的组分中，冻干支持剂选自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种，优选为甘露醇和海藻糖。其中，上述所述的组分中，渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、丙二醇中的一种或几种，优选为氯化钠。作为本发明最优选实施方案之一，由如下组分制成1000瓶帕米膦酸二钠混悬注射剂帕米膦酸二钠15g、蛋黄卵磷脂60g、胆固醇15g、去氧胆酸钠22.5g、甘露醇150g。作为本发明最优选实施方案之二，由如下组分制成1000瓶帕米膦酸二钠混悬注射剂帕米膦酸二钠30g、蛋黄卵磷脂144g、胆固醇36g、去氧胆酸钠120g、海藻糖360g。作为本发明最优选实施方案之三，由如下组分制成1000支帕米膦酸二钠混悬注射剂帕米膦酸二钠15g、蛋黄卵磷脂96g、胆固醇24g、去氧胆酸钠90g、氯化钠45g。本发明解决的技术方案还包括—种制备帕米膦酸二钠混悬注射剂的方法，包括如下步骤(1)将表面活性剂加入注射用水中，再加入帕米膦酸二钠混合均匀，70-9(TC水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-9(TC条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得帕米膦酸二钠混悬注射剂，或者，向乳化液中加入渗透压调节剂，溶解后过滤分装，灭菌，得帕米膦酸二钠混悬注射剂。其中，注射用水的量为所有原辅料重量总和的6-20倍；组织捣碎器为JJ-2B型高速组织捣碎机，转速为12000-15000r/min，剪切搅拌20-30分钟；高压乳匀机型号为NS1001L，由意大利GEANiroSoavi公司进口，最大工作压力1500bar，产量10L/hr，循环乳化4-5次。本发明提供的帕米膦酸二钠混悬注射剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下(1)改善了帕米膦酸二钠注射剂长期存放颜色、澄明度和酸度的变化，提高了质(2)本发明的混悬注射剂在体内可以长时间的缓慢给药，大大提高了生物利用度；(3)所用的表面活性剂在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；(4)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。实施例1巾白米膦酸二钠'混悬沣射剂的制备处方(IOOO瓶)帕米膦酸二钠15g蛋黄卵磷脂60g胆固醇15g去氧胆酸钠22.5g甘露醇150g制备工艺(1)将60g蛋黄卵磷脂、15g胆固醇、22.5g去氧胆酸钠加入2000ml注射用水中，再加入15g帕米膦酸二钠混合均匀，75t:水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-90°C条件下采用组织捣碎器剪切搅拌30min，转速13000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；(3)向乳化液中加入150g甘露醇，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得帕米膦酸二钠冻干混悬注射剂。輔你l2巾白雄if二翻辦身寸誦燃[OO38]处方(IOOO瓶)帕米膦酸二钠30g蛋黄卵磷脂144g胆固醇36g去氧胆酸钠120g海藻糖360g制备工艺(1)将144g蛋黄卵磷脂、36g胆固醇、120g去氧胆酸钠加入5000ml注射用水中，再加入30g帕米膦酸二钠混合均匀，85t:水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-90°C条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化4次，得乳化液；(3)向乳化液中加入360g海藻糖，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得帕米膦酸二钠冻干混悬注射剂。实施例3巾白米膦酸二钠'混悬沣射剂的制备[OO48]处方(IOOO支)帕米膦酸二钠15g蛋黄卵磷脂96g胆固醇24g去氧胆酸钠90g氯化钠45g制备工艺(1)将96g蛋黄卵磷脂、24g胆固醇、90g去氧胆酸钠加入5000ml注射用水中，再加入15g帕米膦酸二钠混合均匀，9(TC水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-90°C条件下采用组织捣碎器剪切搅拌30min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；(3)向乳化液中加入45g氯化钠，溶解后过滤分装，灭菌，得帕米膦酸二钠混悬注射剂。对比例1巾白米fl粦酸二钠'混悬沣射剂的制备处方(IOOO瓶)帕米膦酸二钠15g蛋黄卵磷脂60g胆固醇15g泊洛沙姆18822.5g甘露醇150g制备工艺同实施例l，选取和实施例1相同重量份数的不含去氧胆酸钠的组分组成，制得帕米膦酸二钠混悬注射剂。麵列2巾白雄if二翻辦身寸誦燃处方(IOOO瓶)帕米膦酸二钠15g蛋黄卵磷脂22g胆固醇5.5g去氧胆酸钠13g甘露醇50g制备工艺同实施例l，选取本发明优选组分范围外的重量组分组成，制得帕米膦酸二钠混悬注射剂。麵列3巾白雄if二翻辦身寸誦燃(先ll备工2糊)处方(IOOO瓶)帕米膦酸二钠15g蛋黄卵磷脂60g胆固醇15g去氧胆酸钠22.5g甘露醇150g制备工艺(1)将60g蛋黄卵磷脂、15g胆固醇、22.5g去氧胆酸钠、15g帕米膦酸二钠加入2000ml注射用水中，分散均匀，室温搅拌60min;(2)将上述液体室温条件下采用组织捣碎器剪切搅拌30min，转速13000r/min，得乳化液；(3)向乳化液中加入150g甘露醇，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得帕米膦酸二钠混悬注射剂。试验例1粒径的分布将本发明实施例1-3和对比例1-3制备的混悬注射剂用注射用水溶解或稀释，用JSM-5900扫描电子显微镜观察到本发明实施例1-3制备的混悬注射剂颗粒大小均一，呈不规则球状或椭圆形球状，而对比例1-2制备的混悬注射剂颗粒大小不均一，呈现各种形状，杂乱无章，对比例3制备的混悬注射剂大小不均匀，呈不规则的球状或椭圆形球状。试验例2粒径的大小将本发明实施例1-3和对比例1-3制备的混悬注射剂用注射用水溶解或稀释，用zetasizer3000HS激光粒度分析仪测定粒径大小，实施例1_3样品在200-300nm左右，对比例l-3样品大小不均一，没有稳定的范围。结果见表1:表1粒径测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>试验例3稳定件考察将以上各实施例和对比例制备的样品与上市的注射用帕米膦酸二钠(深圳海王药业有限公司生产，批号081123)、帕米膦酸二钠注射液(江苏神龙药业有限公司生产，批号20081205)在高温4(TC、相对湿度75X±5%条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2。表2加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由以上结果发现加速6月时对比例和上市的帕米膦酸二钠粉针剂和注射液澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高，而且上市制剂的外观性状变化较大；而本发明范围内原辅料配比制备的样品外观性状、澄明度、pH值、含量和有关物质均无明显的变化。充分说明了本发明在改善澄明度、酸度、性状等稳定性方面的优越性，具有意想不到的效果。试验倒4室全性试验异常毒性检查依据2005~F版药典附录XI(异常毒性检查法，将本发明实施例[-3制备的样品用氯化钠溶液稀释成一定浓度的供试品溶液，注入符合试验要求的小鼠体内，结果小鼠在48小时内均没有死亡现象，说明本品异常毒性符合规定。热源检查依据2005版药典附录XID热源法进行检查，结果符合规定。局部刺激性试验按照昌秋军主编．化学工业出版社生物。医药出版分社出版的《新药药理研究方法》第一版中的P426~430所述的局部刺激性试验方法，将本发明实施例卜3制备的样品用氯化钠溶液稀释成一定浓度的供试品溶液进行皮肤、血管和肌肉刺激性试验，实施例。[-3制备的样品基本上没有发生刺激性反应，符合规定。上述上市注射液和上市粉针不符合皮肤、和肌肉刺激性试验的规定，因此实施例卜3制备的样品具有意想不到的效果，可安全用于皮下注射、肌肉注射和静脉注射，而不会引起一般帕米膦酸二钠针剂所产生的注射部位的刺激。本发明帕米膦酸二钠混悬注射剂的意外效果虽然不受任何机制的限制，但可能是本发明的技术方案改变了帕米膦酸二钠的释药行为和性质，使其可以安全稳定地应用。权利要求一种帕米膦酸二钠混悬注射剂，其特征在于由以下重量份的组分制成帕米膦酸二钠1份、表面活性剂2-18份、去氧胆酸钠1-10份，渗透压调节剂0-10份，冻干支持剂0-30份。2.根据权利要求1所述的混悬注射剂，其特征在于由以下重量份的组分制成帕米膦酸二钠1份、表面活性剂5-8份、去氧胆酸钠1.5-6份，渗透压调节剂0-5份，冻干支持剂0-16份。3.根据权利要求l-2所述的混悬注射剂，其特征在于表面活性剂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、吐温80、胆固醇、聚维酮k30、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、胆固醇、平平加、明胶、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，优选为为蛋黄卵磷脂和胆固醇重量比为4:1的组合。4.根据权利要求l-3所述的混悬注射剂，其特征在于冻干支持剂选自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种，优选为甘露醇和海藻糖。5.根据权利要求l-4所述的混悬注射剂，其特征在于渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、丙二醇中的一种或几种，优选为氯化钠。6.根据权利要求1-5所述的混悬注射剂，其特征在于由如下组分制成1000瓶帕米膦酸二钠混悬注射剂帕米膦酸二钠15g、蛋黄卵磷脂60g、胆固醇15g、去氧胆酸钠22.5g、甘露醇150g。7.根据权利要求1-5所述的混悬注射剂，其特征在于由如下组分制成1000瓶帕米膦酸二钠混悬注射剂帕米膦酸二钠30g、蛋黄卵磷脂144g、胆固醇36g、去氧胆酸钠120g、海藻糖360g。8.根据权利要求1-5所述的混悬注射剂，其特征在于由如下组分制成1000支帕米膦酸二钠混悬注射剂帕米膦酸二钠15g、蛋黄卵磷脂96g、胆固醇24g、去氧胆酸钠90g、氯化钠45g。9.一种权利要求1-8所述的混悬注射剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)将表面活性剂加入注射用水中，再加入帕米膦酸二钠混合均匀，70-9(TC水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-9(TC条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得帕米膦酸二钠混悬注射剂，或者，向乳化液中加入渗透压调节剂，溶解后过滤分装，灭菌，得帕米膦酸二钠混悬注射剂。10.根据权利要求l-8所述的帕米膦酸二钠混悬注射剂在制备用于治疗恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛药物中的应用。全文摘要本发明公开了一种帕米膦酸二钠混悬注射剂，其特征在于由以下重量份的组分制成帕米膦酸二钠1份、表面活性剂2-18份、去氧胆酸钠1-10份、冻干支持剂4-30份。本发明提供的帕米膦酸二钠混悬注射剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点为稳定好、生物利用度高、毒副作用少等，可用于皮下注射、肌肉注射和静脉注射。文档编号A61P19/08GK101708160SQ200910255710公开日2010年5月19日申请日期2009年12月24日优先权日2009年12月24日发明者陶灵刚申请人:海南数尔药物研究有限公司