注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂的制作方法
专利名称：注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂的制作方法
技术领域：
本发明属动物药品领域，具体地说是一种注射用复方头孢噻呋钠冻干制剂。
背景技术：
头孢噻呋钠(Ceftiofur Sodium)是美国法玛西亚普强(Pharmacia & Upjohn)公 司创制的第一个畜禽专用的第三代头孢菌素类抗生素。该药作用于转肽酶阻断细菌细胞 壁的合成而呈现杀菌作用。对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及一些厌氧菌有很强的抗菌活 性，临床上对放线杆菌胸膜肺炎、多杀性巴氏杆菌性肺炎等常见的畜禽病原体的抗菌效果 更优。自从1988年被FDA批准用于治疗牛的呼吸系统感染以来，因其优良的抗菌活性及体 内动力学过程，现在国内外兽医临床治疗上的应用日趋广泛。与其他抗生素相比，该产品的 独特之处在于药物在感染组织中的含量比非感染组织高2 4倍，呈有目标的集中分布发 挥药物作用，具有药效持久的特点。到目前为止，头孢噻呋钠已用于治疗牛、羊、猪、禽等动 物的细菌性疾病。然而，随着该药的广泛应用，细菌对其耐药性也日趋严重。在大肠杆菌的研究中， 有许多关于头孢噻呋耐药菌的报道；付秀玲等报道头孢噻呋对临床分离的30株大肠杆菌 的最小抑菌浓度最高达640 μ g/ml，耐药率高达72% ；White等报道大肠杆菌对头孢噻呋的 普遍耐药率达69% ；Sarah C. Donaldson等报道大肠杆菌对头孢噻呋的耐药率达88. 5%。 据报道，细菌对头孢类抗生素产生耐药性的机制是产生内酰胺酶，因此，新药及耐药酶 抑制剂的研发是降低细菌耐药、减少药物残留、提高药效的有效途径。舒巴坦(sulbactam)是一种竞争性不可逆广谱β -内酰胺酶抑制剂，可抑制临床 上常见的质粒和染色体介导的内酰胺酶，现有研究表明舒巴坦与头孢类药物复合使用 可发挥抑酶增效作用，降低细菌对头孢类抗生素产生耐药性，对头孢类抗菌素有明显的增 效作用。目前，在医药方面，对头孢哌酮与舒巴坦复配制剂的研究较多，其用量比例为1 2 1 ；但在兽药方面，仅公开了一种复方头孢噻呋油混悬注射液，但是由于工艺复杂，成本 高，限制了在临床上的应用；特别是长期大量使用抗菌素，容易产生对机体的负面作用，又 由于头孢噻呋钠价格昂贵，会使治疗费用大幅度提高，而动物专用药品的推广，价格优势是 第一位的，因此，研究开发适用于动物专用的头孢类新型复方制剂，是解决细菌对头孢类抗 生素的耐药性有效途径。
发明内容
为了克服现有动物专用头孢类抗生素头孢噻呋钠所存在的细菌耐药性及成本偏 高等问题，本发明人提供了一种注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂，既可解决细菌对头孢 噻呋钠的耐药性，又有利于降低成本，同时，还可减轻现有药剂对动物肾脏的损害及内毒素 热源反应。本发明人所提供的注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂的主要有效成分由头孢噻呋钠、舒巴坦钠和氟尼辛葡甲胺三种药物组成。氟尼辛葡甲胺(Flunixin meglumine)是美国先灵葆雅公司于20世纪90年代开 发的业经批准的少数兽用非留体类药物之一，主要通过抑制环氧化酶、减少前列腺素等炎 性介质的生成而发挥解热、抗炎和镇痛作用。本发明复方头孢噻呋钠冻干粉针剂中添加氟尼辛葡甲胺作为第三种有效成分，通 过三者复配产生的协同增效功能，能够显著的增强头孢噻呋钠的抗菌活性，减轻细菌对头 孢噻呋钠的耐药性，同时，由于添加了氟尼辛葡甲胺，使本发明复方头孢噻呋钠制剂增强了 阻止大肠杆菌内毒素引起呼吸道病中的支气管内渗出物增多、渗出物中嗜中性粒细胞、白 蛋白聚集的功能，能够明显抑制接种内毒素引起的体温和PGF-A浓度的升高，有效缓解机 体发热、炎症和疼痛。本发明人所提供的注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂的主要有效成分的重量用 量优选如下 头孢噻呋钠 2 4重量份舒巴坦钠 1重量份氟尼辛葡甲胺1重量份按上述重量配比选取有效成分原料，必要时，添加常规药用辅料，用无菌水配制成 混合溶液，采用真空冷冻干燥法，即可制得本发明注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂。本发明注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂抗菌谱广、抗菌活性强、给药次数少、应 激小、不良作用轻微；并能抑制机体生成和释放炎性介质从而有效阻断内毒素的负作用。本发明采用真空冷冻干燥法制备注射用复方头孢噻呋钠冻干粉，工艺简单，所得 产品稳定性高、使用安全、方便。
具体实施例方式实施例1.控温在10 士 5°C，将1重量份舒巴坦钠和1重量份氟尼辛葡甲胺加入到无菌容器 内，加注射用水至全量的85 %，开启真空(使系统略带负压)，搅拌使溶解，然后将2重量份 头孢噻呋钠加入到上述溶液，开启真空，搅拌使溶解，调整PH值为4. 5 6. 5，加入注射用水 至全量，搅拌均勻。取样测定pH值及头孢噻呋钠、舒巴坦钠、氟尼辛葡甲胺的含量，待检测指标合格 后，先用0. 45 μ m纤维素滤膜过滤，再用0. 22 μ m纤维素滤膜过滤，除去杂质。将过滤后的滤液分装于管制玻璃瓶中，压半塞，真空冷冻干燥制得本发明复方头 孢噻呋钠冻干粉针剂。实施例2.控温在10士5°C，将4重量份头孢噻呋钠加入到无菌容器内，加注射用水至全量的 85%，开启真空，搅拌使溶解，然后将1重量份舒巴坦钠和1重量份氟尼辛葡甲胺加入到上 述溶液，开启真空，搅拌使溶解，调整PH值为4. 5 6. 5，加入注射用水至全量，搅拌均勻。取样测定pH值及头孢噻呋钠、舒巴坦钠、氟尼辛葡甲胺的含量，待检测指标合格 后，先用0. 45 μ m纤维素滤膜过滤，再用0. 22 μ m纤维素滤膜过滤，除去杂质。将过滤后的滤液分装于管制玻璃瓶中，压半塞，真空冷冻干燥得到本发明所述的复方头孢噻呋钠/舒巴坦钠冻干粉针。上述具体冻干工艺，可参照相关现有技术。体外抑制大肠杆菌试验表明，上述实施例2中头孢噻呋钠舒巴坦钠氟尼辛葡 甲胺=4:1:1和实施例1中头孢噻呋钠舒巴坦钠氟尼辛葡甲胺=2 1 1两种 配方的抑菌能力基本相同，均比孢噻呋钠舒巴坦钠=2 1的抑菌能力提高一倍以上，其 中，头孢噻呋钠的用量高于4份或低于2份，抑菌能力均会下降，实施例2的配方，成本较 低，实施例1的配方，阻断内毒素的作用更好。对大肠杆菌抗菌活性的对比试验
大肠杆菌 来源MIC50 ( μ g/ml)头孢噻呋钠头孢噻呋钠/舒巴坦钠 (1 1)头孢噻呋钠/舒巴坦钠 (2 1)头孢噻呋钠/舒巴坦钠/ 氟尼辛葡甲胺(2: 1 1)保定大型集团5il285=8彡8保定某养殖场彡645=8>8衾4沈阳大型集团>128>32>32>16天津大型集团$32^0.5>0.5>0.25天津某养殖场彡64>0. 5注本试验所选菌种均选自规模化养殖厂临床分离的耐药菌。经体外实验证明，本发明的复方制剂比头孢噻呋钠/舒巴坦钠成分的抗菌活性更强。复方头孢噻呋钠/舒巴坦钠/氟尼辛葡甲胺的临床试验效果(1)仔猪300头，用于治疗大肠杆菌引起的仔猪腹泻，每天按3mg/kg体重肌肉注 射，连用3-5天，治愈率达97. 3%。(2)猪560头，用于治疗放线杆菌引起的猪胸膜肺炎，每天按3mg/kg体重肌肉注 射，连用3-5天，治愈率达94.5%。(3)羊300只，用于治疗溶血性巴氏杆菌和多杀性巴氏杆菌引起的羊肺炎，每天按 2-3mg/kg体重肌肉注射，连用3-5日，治愈率达97%。
权利要求
1.一种注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂，其特征在于主要有效成分由头孢噻呋钠、 舒巴坦钠和氟尼辛葡甲胺组成。
2.如权利要求1所述的注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂，其特征在于主要有效成分 的重量用量如下头孢噻呋钠 2 4重量份 舒巴坦钠1重量份氟尼辛葡甲胺 1重量份。
3.如权利要求1或2所述的注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂，其特征在于主要有效 成分的重量用量如下头孢噻呋钠 2重量份 舒巴坦钠1重量份氟尼辛葡甲胺 1重量份。
4.如权利要求1或2所述的注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂，其特征在于主要有效 成分的重量用量如下头孢噻呋钠 4重量份 舒巴坦钠1重量份氟尼辛葡甲胺 1重量份。
5.如权利要求1或3所述的注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂，其特征在于具体制备 方法如下控温在10 士 5°C，将1重量份舒巴坦钠和1重量份氟尼辛葡甲胺加入到无菌容器内，加 注射用水至全量的85%，开启真空搅拌使溶解，然后将2重量份头孢噻呋钠加入到上述溶 液，开启真空，搅拌使溶解，调整PH值为4. 5 6. 5，加入注射用水至全量，搅拌均勻；取样测定PH值及头孢噻呋钠、舒巴坦钠、氟尼辛葡甲胺的含量，待检测指标合格后，先 用0. 45 μ m纤维素滤膜过滤，再用0. 22 μ m纤维素滤膜过滤，除去杂质；将过滤后的滤液分装于管制玻璃瓶中，压半塞，真空冷冻干燥制得复方头孢噻呋钠冻 干粉针剂。
6.如权利要求1或4所述的注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂，其特征在于具体制备 方法如下控温在10士5°C，将4重量份头孢噻呋钠加入到无菌容器内，加注射用水至全量的 85%，开启真空，搅拌使溶解，然后将1重量份舒巴坦钠和1重量份氟尼辛葡甲胺加入到上 述溶液，开启真空，搅拌使溶解，调整PH值为4. 5 6. 5，加入注射用水至全量，搅拌均勻； 取样测定PH值及头孢噻呋钠、舒巴坦钠、氟尼辛葡甲胺的含量，待检测指标合格后，先 用0. 45 μ m纤维素滤膜过滤，再用0. 22 μ m纤维素滤膜过滤，除去杂质；将过滤后的滤液分装于管制玻璃瓶中，压半塞，真空冷冻干燥得到本发明所述的复方 头孢噻呋钠/舒巴坦钠冻干粉针。
全文摘要
本发明为一种注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂，其主要有效成分由头孢噻呋钠、舒巴坦钠和氟尼辛葡甲胺组成，其重量份数为2～4∶1∶1，采用真空冷冻干燥法，制备为注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂。本复方制剂降低了制剂成本，减轻了细菌对头孢噻呋钠的耐药性，抗菌谱广、活性强、给药次数少、应激小、不良作用轻微，并能有效阻断内毒素的负作用。
文档编号A61K31/44GK102106857SQ20091025611
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月29日 优先权日2009年12月29日
发明者吴连勇, 李成应, 王海挺, 田玉柱, 董丽, 黄娟 申请人:齐鲁动物保健品有限公司
技术领域：
本发明属动物药品领域，具体地说是一种注射用复方头孢噻呋钠冻干制剂。
背景技术：
头孢噻呋钠(Ceftiofur Sodium)是美国法玛西亚普强(Pharmacia & Upjohn)公 司创制的第一个畜禽专用的第三代头孢菌素类抗生素。该药作用于转肽酶阻断细菌细胞 壁的合成而呈现杀菌作用。对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及一些厌氧菌有很强的抗菌活 性，临床上对放线杆菌胸膜肺炎、多杀性巴氏杆菌性肺炎等常见的畜禽病原体的抗菌效果 更优。自从1988年被FDA批准用于治疗牛的呼吸系统感染以来，因其优良的抗菌活性及体 内动力学过程，现在国内外兽医临床治疗上的应用日趋广泛。与其他抗生素相比，该产品的 独特之处在于药物在感染组织中的含量比非感染组织高2 4倍，呈有目标的集中分布发 挥药物作用，具有药效持久的特点。到目前为止，头孢噻呋钠已用于治疗牛、羊、猪、禽等动 物的细菌性疾病。然而，随着该药的广泛应用，细菌对其耐药性也日趋严重。在大肠杆菌的研究中， 有许多关于头孢噻呋耐药菌的报道；付秀玲等报道头孢噻呋对临床分离的30株大肠杆菌 的最小抑菌浓度最高达640 μ g/ml，耐药率高达72% ；White等报道大肠杆菌对头孢噻呋的 普遍耐药率达69% ；Sarah C. Donaldson等报道大肠杆菌对头孢噻呋的耐药率达88. 5%。 据报道，细菌对头孢类抗生素产生耐药性的机制是产生内酰胺酶，因此，新药及耐药酶 抑制剂的研发是降低细菌耐药、减少药物残留、提高药效的有效途径。舒巴坦(sulbactam)是一种竞争性不可逆广谱β -内酰胺酶抑制剂，可抑制临床 上常见的质粒和染色体介导的内酰胺酶，现有研究表明舒巴坦与头孢类药物复合使用 可发挥抑酶增效作用，降低细菌对头孢类抗生素产生耐药性，对头孢类抗菌素有明显的增 效作用。目前，在医药方面，对头孢哌酮与舒巴坦复配制剂的研究较多，其用量比例为1 2 1 ；但在兽药方面，仅公开了一种复方头孢噻呋油混悬注射液，但是由于工艺复杂，成本 高，限制了在临床上的应用；特别是长期大量使用抗菌素，容易产生对机体的负面作用，又 由于头孢噻呋钠价格昂贵，会使治疗费用大幅度提高，而动物专用药品的推广，价格优势是 第一位的，因此，研究开发适用于动物专用的头孢类新型复方制剂，是解决细菌对头孢类抗 生素的耐药性有效途径。
发明内容
为了克服现有动物专用头孢类抗生素头孢噻呋钠所存在的细菌耐药性及成本偏 高等问题，本发明人提供了一种注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂，既可解决细菌对头孢 噻呋钠的耐药性，又有利于降低成本，同时，还可减轻现有药剂对动物肾脏的损害及内毒素 热源反应。本发明人所提供的注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂的主要有效成分由头孢噻呋钠、舒巴坦钠和氟尼辛葡甲胺三种药物组成。氟尼辛葡甲胺(Flunixin meglumine)是美国先灵葆雅公司于20世纪90年代开 发的业经批准的少数兽用非留体类药物之一，主要通过抑制环氧化酶、减少前列腺素等炎 性介质的生成而发挥解热、抗炎和镇痛作用。本发明复方头孢噻呋钠冻干粉针剂中添加氟尼辛葡甲胺作为第三种有效成分，通 过三者复配产生的协同增效功能，能够显著的增强头孢噻呋钠的抗菌活性，减轻细菌对头 孢噻呋钠的耐药性，同时，由于添加了氟尼辛葡甲胺，使本发明复方头孢噻呋钠制剂增强了 阻止大肠杆菌内毒素引起呼吸道病中的支气管内渗出物增多、渗出物中嗜中性粒细胞、白 蛋白聚集的功能，能够明显抑制接种内毒素引起的体温和PGF-A浓度的升高，有效缓解机 体发热、炎症和疼痛。本发明人所提供的注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂的主要有效成分的重量用 量优选如下 头孢噻呋钠 2 4重量份舒巴坦钠 1重量份氟尼辛葡甲胺1重量份按上述重量配比选取有效成分原料，必要时，添加常规药用辅料，用无菌水配制成 混合溶液，采用真空冷冻干燥法，即可制得本发明注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂。本发明注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂抗菌谱广、抗菌活性强、给药次数少、应 激小、不良作用轻微；并能抑制机体生成和释放炎性介质从而有效阻断内毒素的负作用。本发明采用真空冷冻干燥法制备注射用复方头孢噻呋钠冻干粉，工艺简单，所得 产品稳定性高、使用安全、方便。
具体实施例方式实施例1.控温在10 士 5°C，将1重量份舒巴坦钠和1重量份氟尼辛葡甲胺加入到无菌容器 内，加注射用水至全量的85 %，开启真空(使系统略带负压)，搅拌使溶解，然后将2重量份 头孢噻呋钠加入到上述溶液，开启真空，搅拌使溶解，调整PH值为4. 5 6. 5，加入注射用水 至全量，搅拌均勻。取样测定pH值及头孢噻呋钠、舒巴坦钠、氟尼辛葡甲胺的含量，待检测指标合格 后，先用0. 45 μ m纤维素滤膜过滤，再用0. 22 μ m纤维素滤膜过滤，除去杂质。将过滤后的滤液分装于管制玻璃瓶中，压半塞，真空冷冻干燥制得本发明复方头 孢噻呋钠冻干粉针剂。实施例2.控温在10士5°C，将4重量份头孢噻呋钠加入到无菌容器内，加注射用水至全量的 85%，开启真空，搅拌使溶解，然后将1重量份舒巴坦钠和1重量份氟尼辛葡甲胺加入到上 述溶液，开启真空，搅拌使溶解，调整PH值为4. 5 6. 5，加入注射用水至全量，搅拌均勻。取样测定pH值及头孢噻呋钠、舒巴坦钠、氟尼辛葡甲胺的含量，待检测指标合格 后，先用0. 45 μ m纤维素滤膜过滤，再用0. 22 μ m纤维素滤膜过滤，除去杂质。将过滤后的滤液分装于管制玻璃瓶中，压半塞，真空冷冻干燥得到本发明所述的复方头孢噻呋钠/舒巴坦钠冻干粉针。上述具体冻干工艺，可参照相关现有技术。体外抑制大肠杆菌试验表明，上述实施例2中头孢噻呋钠舒巴坦钠氟尼辛葡 甲胺=4:1:1和实施例1中头孢噻呋钠舒巴坦钠氟尼辛葡甲胺=2 1 1两种 配方的抑菌能力基本相同，均比孢噻呋钠舒巴坦钠=2 1的抑菌能力提高一倍以上，其 中，头孢噻呋钠的用量高于4份或低于2份，抑菌能力均会下降，实施例2的配方，成本较 低，实施例1的配方，阻断内毒素的作用更好。对大肠杆菌抗菌活性的对比试验
大肠杆菌 来源MIC50 ( μ g/ml)头孢噻呋钠头孢噻呋钠/舒巴坦钠 (1 1)头孢噻呋钠/舒巴坦钠 (2 1)头孢噻呋钠/舒巴坦钠/ 氟尼辛葡甲胺(2: 1 1)保定大型集团5il285=8彡8保定某养殖场彡645=8>8衾4沈阳大型集团>128>32>32>16天津大型集团$32^0.5>0.5>0.25天津某养殖场彡64>0. 5注本试验所选菌种均选自规模化养殖厂临床分离的耐药菌。经体外实验证明，本发明的复方制剂比头孢噻呋钠/舒巴坦钠成分的抗菌活性更强。复方头孢噻呋钠/舒巴坦钠/氟尼辛葡甲胺的临床试验效果(1)仔猪300头，用于治疗大肠杆菌引起的仔猪腹泻，每天按3mg/kg体重肌肉注 射，连用3-5天，治愈率达97. 3%。(2)猪560头，用于治疗放线杆菌引起的猪胸膜肺炎，每天按3mg/kg体重肌肉注 射，连用3-5天，治愈率达94.5%。(3)羊300只，用于治疗溶血性巴氏杆菌和多杀性巴氏杆菌引起的羊肺炎，每天按 2-3mg/kg体重肌肉注射，连用3-5日，治愈率达97%。
权利要求
1.一种注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂，其特征在于主要有效成分由头孢噻呋钠、 舒巴坦钠和氟尼辛葡甲胺组成。
2.如权利要求1所述的注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂，其特征在于主要有效成分 的重量用量如下头孢噻呋钠 2 4重量份 舒巴坦钠1重量份氟尼辛葡甲胺 1重量份。
3.如权利要求1或2所述的注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂，其特征在于主要有效 成分的重量用量如下头孢噻呋钠 2重量份 舒巴坦钠1重量份氟尼辛葡甲胺 1重量份。
4.如权利要求1或2所述的注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂，其特征在于主要有效 成分的重量用量如下头孢噻呋钠 4重量份 舒巴坦钠1重量份氟尼辛葡甲胺 1重量份。
5.如权利要求1或3所述的注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂，其特征在于具体制备 方法如下控温在10 士 5°C，将1重量份舒巴坦钠和1重量份氟尼辛葡甲胺加入到无菌容器内，加 注射用水至全量的85%，开启真空搅拌使溶解，然后将2重量份头孢噻呋钠加入到上述溶 液，开启真空，搅拌使溶解，调整PH值为4. 5 6. 5，加入注射用水至全量，搅拌均勻；取样测定PH值及头孢噻呋钠、舒巴坦钠、氟尼辛葡甲胺的含量，待检测指标合格后，先 用0. 45 μ m纤维素滤膜过滤，再用0. 22 μ m纤维素滤膜过滤，除去杂质；将过滤后的滤液分装于管制玻璃瓶中，压半塞，真空冷冻干燥制得复方头孢噻呋钠冻 干粉针剂。
6.如权利要求1或4所述的注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂，其特征在于具体制备 方法如下控温在10士5°C，将4重量份头孢噻呋钠加入到无菌容器内，加注射用水至全量的 85%，开启真空，搅拌使溶解，然后将1重量份舒巴坦钠和1重量份氟尼辛葡甲胺加入到上 述溶液，开启真空，搅拌使溶解，调整PH值为4. 5 6. 5，加入注射用水至全量，搅拌均勻； 取样测定PH值及头孢噻呋钠、舒巴坦钠、氟尼辛葡甲胺的含量，待检测指标合格后，先 用0. 45 μ m纤维素滤膜过滤，再用0. 22 μ m纤维素滤膜过滤，除去杂质；将过滤后的滤液分装于管制玻璃瓶中，压半塞，真空冷冻干燥得到本发明所述的复方 头孢噻呋钠/舒巴坦钠冻干粉针。
全文摘要
本发明为一种注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂，其主要有效成分由头孢噻呋钠、舒巴坦钠和氟尼辛葡甲胺组成，其重量份数为2～4∶1∶1，采用真空冷冻干燥法，制备为注射用复方头孢噻呋钠冻干粉针剂。本复方制剂降低了制剂成本，减轻了细菌对头孢噻呋钠的耐药性，抗菌谱广、活性强、给药次数少、应激小、不良作用轻微，并能有效阻断内毒素的负作用。
文档编号A61K31/44GK102106857SQ20091025611
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月29日 优先权日2009年12月29日
发明者吴连勇, 李成应, 王海挺, 田玉柱, 董丽, 黄娟 申请人:齐鲁动物保健品有限公司
最新回复(0)