一种含有肌肽的人工泪液及其制备方法
专利名称：一种含有肌肽的人工泪液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种人工泪液，特别涉及一种含有肌肽的人工泪液，以及所述人工泪 液的制备方法。
背景技术：
干眼症是一个通用的术语，又称干燥性角结膜炎(keratoconjunctivitis sicca, KCS)或眼干燥症(ophthalmoxerosis)，是指眼睛泪膜发生病理性改变，使角膜和结膜得不 到正常湿润而出现的一系列眼部疾病的总称。由于泪液的质或量的异常，或泪液的动力学 异常引起的泪膜不稳定及眼表面的损害，从而导致了眼不适等症状。干眼症是眼科门诊的 常见病和多发病，其典型症状为眼部局部的眼泪少、眼睛干涩、痛痒、灼烧、易疲劳、视物模 糊或视力波动等，一些严重干眼症患者可致视力严重下降，甚至失明。在临床上，治疗干眼症较为常用的方法是泪液替代疗法，即局部使用人工泪液提 高眼睛表面的湿度和润滑能力，增加角膜表面水液存留，提高角膜湿性，刺激泪液分泌。具体地，人工泪液是一种模仿人体泪液成分制成的替代品，具有和人体自身分泌 的泪液类似的性质，能够补充眼睛水分、湿润眼表面或是产生黏液性吸水溶液覆盖于眼表 面，形成一种人工保护膜，从而保护眼睛和改善干眼症患者症状，可有效缓解和治疗干眼 症。从1908年人工泪液被首次报道，其发展大致经历了以下几个阶段1、早期是作用短暂的生理盐水、Locke氏液等；2、1944年使用甲基纤维素等的系列纤维素醚类(甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟 丙基甲基纤维素等)人工泪液，增加粘度，可以延长泪液作用时间，代偿粘液成份以减慢泪 道排失和空气蒸发；3,1964年开始使用0. 5% 0. 3%的聚乙烯醇(PVA)，减少泪液蒸发，可使结膜囊 湿润时间延长；4、其后，采用了含对眼表具吸附特性的聚合物的人工泪液，如采用类似粘蛋白的 聚合物制成人工泪液，能形成亲水层，稳定泪膜；5、近10年来，通常将聚合物如聚丙烯酸等加入各种营养素或药物如维生素A、C、 Bp B12、中药等，制成人工泪液，改变了人工泪单纯湿润眼表的传统作用，增加了促进眼表干 变康复的治疗作用。目前已经上市的人工泪液产品主要有美国眼力健公司的人工泪液，商品名利奎芬，其处方组成为聚乙烯醇 (PVA-124) 14g，磷酸二氢钠6. 51g，磷酸氢二钠0. 787g，氯化钠4. 3g，依地酸二钠0. 15g，氯 苄烷胺0. 05g，注射用水加至1000mL。美国爱尔康公司的泪然滴眼液，含0.3%羟丙甲基纤维素-2910、0. 右旋糖 酐-70、硼酸钠、氯化钠、氯化钾、防腐剂等适量；怡然滴眼液，主要成分0. 5%羟丙甲纤维 素、氯化钠、硼酸钠、氯化钾。
日本参天制药株式会社的爱丽滴眼液，主要成分0. 或0.3%的透明质酸钠。瑞士诺华制药公司的诺沛凝胶，其成分为聚丙烯酸(CarbOpO1980) 3. 5mg/g、维生 素A棕榈酸酯IOmg (1000IU)/g、盐溴棕三甲铵0. lmg/g。美国博士伦公司的唯地息凝胶，主要成分0. 2%卡波姆，4%山梨醇。从以上这些产品来看，人工泪眼的主要成分是水、无机盐、增稠剂以及一些营养物 质。由于老年人群中干眼症的发病率最高，年龄超过65多的人群中有75%患有干眼症。而 白内障，尤其是老年性白内障，是最常见的眼病之一，是第三世界国家中第一位致盲眼病， 占致盲眼病的25% 50%。可见干眼症与白内障都具有年龄相关性，具有相同的易发人 群。因此，迫切需要提供可以在改善干眼症症状的同时起到预防白内障的作用的相关 药物，以满足老年患者的眼部疾病防治的临床需要。肌肽目前多限于实验室研究，尚无明确作为眼科药物或活性成分用于预防白内障 方面的产品上市。研究证明，肽类化合物能够增加细胞抵抗衰竭和老化的能力(彭德翔、丁 卓平，抗衰老活性肽的研究进展.现代食品科技，2006，22 O) :267-270)。肽类化合物还具 有抗衰老和预防年龄相关性疾病的作用。氧化应激、自由基损伤是引起衰老和年龄相关性 疾病的原因。自由基与细胞膜的不饱和脂肪酸作用，使脂质过氧化产生共轭烯类和终产物 丙二醛(MDA)，从而影响膜的通透性，损害Na泵、Ca泵，使离子平衡失调；MDA还与蛋白质活 性基团生成具有荧光性Schif残基的共轭物，导致蛋白质聚积，晶状体混浊。肌肽可以保护D-晶状体蛋白不受氧化应激的损伤，具有清除自由基和脂质过氧 化合物，保护Na-K泵(ATP酶)的作用，能够治疗或抑制白内障发展(郭勇、严宏，肌肽预防 白内障形成的作用，眼科学报，2006，22 (2) 85-88)。俄罗斯联邦专利申请(RU2239436)中公开了一种治疗眼感染并发干眼症的药剂， 治疗眼感染引起的干眼症和其他干眼症。治疗药剂包含右旋糖酐和患者自体血清，还含有 含量不超过0. 2%的肌肽，肌肽在处方中作为抗氧化剂使用。该药剂的技术效果是在角膜前 形成稳定的泪膜，预防眼感染引起的干眼症。利用过氧化氢诱导的大鼠离体白内障模型，本发明人发现，肌肽在一定浓度范围 内具有明显的抗晶状体氧化损伤作用，能够明显提高晶状体抗氧化酶的活性，从而起到预 防白内障的作用。在上述实验基础上，本发明人开发了一种含有肌肽的人工泪液，能够在改善干眼 症症状的同时起到预防白内障的作用，满足老年患者的眼部疾病防治的临床需要。
发明内容
本发明的一个方面是提供一种含有肌肽的人工泪液。在本发明中，肌肽是指由β-丙氨酸和L-组氨酸构成的二肽(β-丙氨酰-L-组 氨酸)，即左旋肌肽，其广泛存在于机体的各组织器官，特别是在肌肉组织、脑和晶状体中， 浓度可达到20mmol/L左右。肌肽为内源性无毒药物，肌肽不但可清除活性氧自由基，而且 可以修复负责清除活性氧自由基的酶系统，增加细胞膜表面酶的活性(右旋肌肽无活性)。在本发明中，所述含有肌肽的人工泪液按照重量百分比计算，其各成分及含量如 下
肌肽，0.2 5.0% (重量)，渗透压调节剂，使得人工泪液的毫渗透压摩尔浓度比为0. 9 1. 1，和pH调节剂，使得人工泪液的pH为5. 0 9. 0，其余为水。上述毫渗透压摩尔浓度比的定义参见中国药典2005版附录IXG(附录65页)。在本发明中，所述水为注射用水。现有的人工泪液的缓冲体系较为复杂，如美国眼力健公司的利奎芬及爱尔康公司 的泪然等使用的缓冲系统多为磷酸盐缓冲系统和硼酸盐缓冲系统，磷酸盐缓冲系统能保持 相对恒定的PH值范围，但易与钙Ca+离子、镁Mg+离子等缔合生成沉淀，故可能产生刺激 性；硼酸盐缓冲系统可能影响体内代谢，且磷酸盐和硼酸盐缓冲系统的配置相对较为复杂。 而本发明人通过试验发现肌肽自身有一定的缓冲能力可用盐酸直接调节PH简便易得，简 化了工艺步骤。本发明人在进行了不懈的试验努力之后，终于发现了适于本发明的缓冲体 系。不仅得到了稳定的含有肌肽的人工泪液，而且配方和制备工艺大为简化，节省了原料， 并降低了生产成本。在本发明的一个实施方案中，所述肌肽的含量为0.5 2.0% (重量)。本发明所述人工泪液的pH保持在5. 0 9. 0范围。为了维持该pH范围，可采用 的PH值调节剂为选自硼酸、硼砂、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、碳酸 钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、氢氧 化钠、氢氧化钾、盐酸、或磷酸中的一种或多种。在本发明的一个实施方案中，所述pH为6. 0 8. 0。本发明所述人工泪液中，可采用的渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、醋酸钠、甘 油、葡萄糖、丙二醇、或甘露醇中的一种或多种。在本发明的一个实施方案中，所述人工泪液进一步含有高分子材料，所述高分子 材料的含量为0. 01 3% (重量)。适用于本发明所述人工泪液中的高分子材料选自右旋糖酐、纤维素类、玻璃酸钠、 聚乙烯醇、卡波姆、聚维酮、壳聚糖、或壳聚糖衍生物中的一种或多种。高分子材料可以增加 人工泪液的粘稠度、润滑眼表、延长药液在眼表的停留时间。当本发明所述人工泪液中高分子材料选用了玻璃酸钠时，进一步优选其含量为 0.01 0.5% (重量)；当本发明所述人工泪液中高分子材料选用了纤维素类(包括但不 局限于甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙甲基纤维素、羟 丙基纤维素)时，进一步优选其含量为0.1 2% (重量)；当本发明所述人工泪液中高分 子材料选用了聚乙烯醇时，进一步优选其含量为0.1 2. 8% (重量)；当本发明所述人工 泪液中高分子材料选用了聚维酮时，进一步优选其含量为0.5 2. 5% (重量)；当本发明 所述人工泪液中高分子材料选用卡波姆时(卡波姆的型号包括但不局限于910、934、934P、 940、941、971P、974、974P、980、981、1342)，进一步优选其含量为 0· O5 0. 5% (重量)；当 本发明所述人工泪液中高分子材料选用右旋糖酐时，进一步优选其含量为0. 05 0. 2% (重量)；当本发明所述人工泪液中高分子材料选用壳聚糖或壳聚糖衍生物时，进一步优选 其含量为0. 1 2.5% (重量)。在本发明的一个实施方案中，所述人工泪液进一步含有防腐剂，所述防腐剂的含量为0.001 5% (重量)。适用于本发明所述人工泪液中的防腐剂选自羟苯乙酯、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯 己定、醋酸氯己定、西曲溴铵、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯氧乙醇、或三氯叔丁醇中的一种或多 种。本发明可以为单剂量包装而不含防腐剂。应用防腐剂时，当本发明所述人工泪液 中防腐剂选用羟苯乙酯时，进一步优选其含量为0.01 0.09% (重量)；当本发明所述人 工泪液中防腐剂选用葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定、醋酸氯己定中的一种时，进一步优选其 含量为0.001 0.01% (重量)；当本发明所述人工泪液中防腐剂选用西曲溴铵时，进一步 优选其含量为0.01 0.09% (重量)；当本发明所述人工泪液中防腐剂选用苯扎氯铵或苯 扎溴铵时，进一步优选其含量为0.002 0.03% (重量)；当本发明所述人工泪液中防腐剂 选用苯氧乙醇时，进一步优选其含量为1.0 5.0% (重量)；当本发明所述人工泪液中防 腐剂选用三氯叔丁醇时，进一步优选其含量为0.1 0.9% (重量)。并且本发明人通过不 懈的试验努力发现，相对于其它的防腐剂，当使用0.01 0.09% (重量)的西曲溴铵时，肌 肽析出最少，即与肌肽的相容性最好，因而是优选的。在本发明的一个实施方案中，所述人工泪液进一步含有稳定剂，所述稳定剂的含 量为0.001 0.5% (重量)。适用于本发明所述人工泪液中的稳定剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、 亚硝酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸(维生素C)、抗坏血酸硬脂酸酯、半胱氨酸、生育酚乙酸 酯、乙二胺四乙酸二钠、或乙二胺四乙酸钙钠中的一种或多种。在本发明的一个实施方案中，所述人工泪液进一步含有营养成分。适用于本发明所述人工泪液中的营养成分选自维生素A棕榈酸酯、硫酸软骨素、 细胞因子、或牛磺酸中的一种或多种。在人工泪液中加入各种营养成分，除了湿润眼表，还 起到治疗上皮干变或泪腺病变、促进眼表康复等作用。本发明含肌肽的人工泪液使用舒适无刺激性。由过氧化氢诱导的大鼠离体白内障模型证实，本发明的含有肌肽的人工泪液具有 明显的抗晶状体氧化损伤作用，能够明显提高晶状体抗氧化酶的活性，预防白内障。具体地，含有肌肽的人工泪液预防白内障的作用体现在包括但不限于如下方面 降低或延迟晶状体的混浊程度，保持或维持晶状体中水溶性蛋白的含量，以及保持或维持 晶状体中SOD的活性，从而可明显提高晶状体抗氧化酶的活性等方面。本发明的另一个方面是提供一种制备含有肌肽的人工泪液的方法，包括如下步 骤1)将肌肽和pH值调节剂、渗透压调节剂溶解于适量水中，并补加水，使得各成分 的含量满足如下条件肌肽，0.2 5. 0% (重量)，渗透压调节剂，使得含有肌肽的人工泪液的毫渗透压摩尔浓度比为0. 9 1. 1，和pH值调节剂，使得pH在5. 0 9. 0之间，其余为水；2)将步骤1)中得到的溶液进行过滤除菌。在本发明的一个实施方案中，所述步骤1)中的肌肽的含量为0.5 2.0% (重量)。在本发明的一个实施方案中，在所述步骤1)中的所述适量水中还溶解有高分子 材料和/或防腐剂，并且所述高分子材料和防腐剂如前文所述。在本发明的一个实施方案中，在所述步骤1)中的所述适量水中除了溶解有高分 子材料和防腐剂之外，还溶解有稳定剂和/或营养成分，并且所述稳定剂和营养成分如前 文所述。发明的有益效果本发明的含有肌肽的人工泪液可同时具有治疗干眼症和预防白内障的临床应用， 在缓解由泪液减少引起的症状、滋润眼睛的同时能够起到预防白内障的作用。本发明填补 了老年眼科用药的空白。本发明简化了 PH值调节和渗透压调节，制备出的人工泪液稳定， 并且该处方简单，以肌肽为主要成分，使得本发明的缓冲体系较之现有人工泪液的缓冲体 系要简单得多，制备方法工艺也更为简便。
具体实施例方式下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会 理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体 条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为 可以通过市购获得的常规产品。实施例1肌肽浓度为0. 2% (重量)的人工泪液1及其制备方法表1肌肽浓度为0. 2% (重量)的人工泪液1的处方
权利要求
1.一种含有肌肽的人工泪液，按照重量百分比计算，其各成分及含量如下肌肽，0.2 5.0% (重量)，渗透压调节剂，使得含有肌肽的人工泪液的毫渗透压摩尔浓度比为0. 9 1. 1，和PH调节剂，使得人工泪液的pH为5. 0 9. 0，其余为水。
2.根据权利要求1所述的人工泪液，其中，所述肌肽的含量为0.5 2%(重量)。
3.根据权利要求1所述的人工泪液，其中，所述PH值调节剂选自硼酸、硼砂、磷酸氢二 钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸、醋酸 钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、或磷酸中的一种或多 种。
4.根据权利要求1所述的人工泪液，其中，所述人工泪液进一步含有高分子材料，所述 高分子材料的含量为0. 01 3% (重量)，并且选自右旋糖酐、纤维素类、玻璃酸钠、聚乙烯 醇、卡波姆、聚维酮、壳聚糖、或壳聚糖衍生物中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的人工泪液，其中，所述人工泪液进一步含有防腐剂，所述防腐 剂的含量为0. 001 5% (重量)，并且选自羟苯乙酯、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定、醋酸 氯己定、西曲溴铵、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯氧乙醇、或三氯叔丁醇中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的人工泪液，其中所述防腐剂为西曲溴铵时，并且所述西曲溴 铵的含量为0. 01 0. 09% (重量)。
7.根据权利要求1所述的人工泪液，其中，所述人工泪液进一步含有稳定剂，所述稳定 剂的含量为0. 001 0. 5% (重量)，并且选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硝酸 钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸(维生素C)、抗坏血酸硬脂酸酯、半胱氨酸、生育酚乙酸酯、乙二 胺四乙酸二钠、或乙二胺四乙酸钙钠中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的人工泪液，其中，所述人工泪液进一步含有营养成分，并且所 述营养成分选自维生素A棕榈酸酯、硫酸软骨素、细胞因子、或牛磺酸中的一种或多种。
9.一种制备含有肌肽的人工泪液的方法，包括如下步骤1)将肌肽和PH值调节剂、渗透压调节剂溶解于适量水中，并补加水，使得各成分的含 量满足如下条件肌肽，0.2 5.0% (重量)，优选为0.5 2.0% (重量)，渗透压调节剂，使得含有肌肽的人工泪液的毫渗透压摩尔浓度比为0. 9 1. 1，和PH值调节剂，使得pH在5. 0 9. 0之间，其余为水；2)将步骤1)中得到的溶液进行过滤除菌。
10.根据权利要求9所述的方法，其中在步骤1)中的所述适量水中还溶解有权利要求 4所述的高分子材料、权利要求5或6所述的防腐剂。
全文摘要
本发明涉及一种人工泪液，特别是涉及一种含有肌肽的人工泪液，具体地，该含有肌肽的人工泪液，按照重量百分比计算，其各成分及含量如下肌肽，0.2～5.0％(重量百分比)；渗透压调节剂，使得人工泪液的毫渗透压摩尔浓度比为0.9～1.1；和pH调节剂，使得人工泪液的pH值为5.0～9.0，其余为水。其能够用于治疗干眼症，同时还具有预防白内障的作用。本发明还涉及所述人工泪液的制备方法。
文档编号A61K31/4172GK102100693SQ200910258149
公开日2011年6月22日 申请日期2009年12月16日 优先权日2009年12月16日
发明者刘继东, 唐海, 杨宇春, 马明欣 申请人:沈阳兴齐制药有限公司
技术领域：
本发明涉及一种人工泪液，特别涉及一种含有肌肽的人工泪液，以及所述人工泪 液的制备方法。
背景技术：
干眼症是一个通用的术语，又称干燥性角结膜炎(keratoconjunctivitis sicca, KCS)或眼干燥症(ophthalmoxerosis)，是指眼睛泪膜发生病理性改变，使角膜和结膜得不 到正常湿润而出现的一系列眼部疾病的总称。由于泪液的质或量的异常，或泪液的动力学 异常引起的泪膜不稳定及眼表面的损害，从而导致了眼不适等症状。干眼症是眼科门诊的 常见病和多发病，其典型症状为眼部局部的眼泪少、眼睛干涩、痛痒、灼烧、易疲劳、视物模 糊或视力波动等，一些严重干眼症患者可致视力严重下降，甚至失明。在临床上，治疗干眼症较为常用的方法是泪液替代疗法，即局部使用人工泪液提 高眼睛表面的湿度和润滑能力，增加角膜表面水液存留，提高角膜湿性，刺激泪液分泌。具体地，人工泪液是一种模仿人体泪液成分制成的替代品，具有和人体自身分泌 的泪液类似的性质，能够补充眼睛水分、湿润眼表面或是产生黏液性吸水溶液覆盖于眼表 面，形成一种人工保护膜，从而保护眼睛和改善干眼症患者症状，可有效缓解和治疗干眼 症。从1908年人工泪液被首次报道，其发展大致经历了以下几个阶段1、早期是作用短暂的生理盐水、Locke氏液等；2、1944年使用甲基纤维素等的系列纤维素醚类(甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟 丙基甲基纤维素等)人工泪液，增加粘度，可以延长泪液作用时间，代偿粘液成份以减慢泪 道排失和空气蒸发；3,1964年开始使用0. 5% 0. 3%的聚乙烯醇(PVA)，减少泪液蒸发，可使结膜囊 湿润时间延长；4、其后，采用了含对眼表具吸附特性的聚合物的人工泪液，如采用类似粘蛋白的 聚合物制成人工泪液，能形成亲水层，稳定泪膜；5、近10年来，通常将聚合物如聚丙烯酸等加入各种营养素或药物如维生素A、C、 Bp B12、中药等，制成人工泪液，改变了人工泪单纯湿润眼表的传统作用，增加了促进眼表干 变康复的治疗作用。目前已经上市的人工泪液产品主要有美国眼力健公司的人工泪液，商品名利奎芬，其处方组成为聚乙烯醇 (PVA-124) 14g，磷酸二氢钠6. 51g，磷酸氢二钠0. 787g，氯化钠4. 3g，依地酸二钠0. 15g，氯 苄烷胺0. 05g，注射用水加至1000mL。美国爱尔康公司的泪然滴眼液，含0.3%羟丙甲基纤维素-2910、0. 右旋糖 酐-70、硼酸钠、氯化钠、氯化钾、防腐剂等适量；怡然滴眼液，主要成分0. 5%羟丙甲纤维 素、氯化钠、硼酸钠、氯化钾。
日本参天制药株式会社的爱丽滴眼液，主要成分0. 或0.3%的透明质酸钠。瑞士诺华制药公司的诺沛凝胶，其成分为聚丙烯酸(CarbOpO1980) 3. 5mg/g、维生 素A棕榈酸酯IOmg (1000IU)/g、盐溴棕三甲铵0. lmg/g。美国博士伦公司的唯地息凝胶，主要成分0. 2%卡波姆，4%山梨醇。从以上这些产品来看，人工泪眼的主要成分是水、无机盐、增稠剂以及一些营养物 质。由于老年人群中干眼症的发病率最高，年龄超过65多的人群中有75%患有干眼症。而 白内障，尤其是老年性白内障，是最常见的眼病之一，是第三世界国家中第一位致盲眼病， 占致盲眼病的25% 50%。可见干眼症与白内障都具有年龄相关性，具有相同的易发人 群。因此，迫切需要提供可以在改善干眼症症状的同时起到预防白内障的作用的相关 药物，以满足老年患者的眼部疾病防治的临床需要。肌肽目前多限于实验室研究，尚无明确作为眼科药物或活性成分用于预防白内障 方面的产品上市。研究证明，肽类化合物能够增加细胞抵抗衰竭和老化的能力(彭德翔、丁 卓平，抗衰老活性肽的研究进展.现代食品科技，2006，22 O) :267-270)。肽类化合物还具 有抗衰老和预防年龄相关性疾病的作用。氧化应激、自由基损伤是引起衰老和年龄相关性 疾病的原因。自由基与细胞膜的不饱和脂肪酸作用，使脂质过氧化产生共轭烯类和终产物 丙二醛(MDA)，从而影响膜的通透性，损害Na泵、Ca泵，使离子平衡失调；MDA还与蛋白质活 性基团生成具有荧光性Schif残基的共轭物，导致蛋白质聚积，晶状体混浊。肌肽可以保护D-晶状体蛋白不受氧化应激的损伤，具有清除自由基和脂质过氧 化合物，保护Na-K泵(ATP酶)的作用，能够治疗或抑制白内障发展(郭勇、严宏，肌肽预防 白内障形成的作用，眼科学报，2006，22 (2) 85-88)。俄罗斯联邦专利申请(RU2239436)中公开了一种治疗眼感染并发干眼症的药剂， 治疗眼感染引起的干眼症和其他干眼症。治疗药剂包含右旋糖酐和患者自体血清，还含有 含量不超过0. 2%的肌肽，肌肽在处方中作为抗氧化剂使用。该药剂的技术效果是在角膜前 形成稳定的泪膜，预防眼感染引起的干眼症。利用过氧化氢诱导的大鼠离体白内障模型，本发明人发现，肌肽在一定浓度范围 内具有明显的抗晶状体氧化损伤作用，能够明显提高晶状体抗氧化酶的活性，从而起到预 防白内障的作用。在上述实验基础上，本发明人开发了一种含有肌肽的人工泪液，能够在改善干眼 症症状的同时起到预防白内障的作用，满足老年患者的眼部疾病防治的临床需要。
发明内容
本发明的一个方面是提供一种含有肌肽的人工泪液。在本发明中，肌肽是指由β-丙氨酸和L-组氨酸构成的二肽(β-丙氨酰-L-组 氨酸)，即左旋肌肽，其广泛存在于机体的各组织器官，特别是在肌肉组织、脑和晶状体中， 浓度可达到20mmol/L左右。肌肽为内源性无毒药物，肌肽不但可清除活性氧自由基，而且 可以修复负责清除活性氧自由基的酶系统，增加细胞膜表面酶的活性(右旋肌肽无活性)。在本发明中，所述含有肌肽的人工泪液按照重量百分比计算，其各成分及含量如 下
肌肽，0.2 5.0% (重量)，渗透压调节剂，使得人工泪液的毫渗透压摩尔浓度比为0. 9 1. 1，和pH调节剂，使得人工泪液的pH为5. 0 9. 0，其余为水。上述毫渗透压摩尔浓度比的定义参见中国药典2005版附录IXG(附录65页)。在本发明中，所述水为注射用水。现有的人工泪液的缓冲体系较为复杂，如美国眼力健公司的利奎芬及爱尔康公司 的泪然等使用的缓冲系统多为磷酸盐缓冲系统和硼酸盐缓冲系统，磷酸盐缓冲系统能保持 相对恒定的PH值范围，但易与钙Ca+离子、镁Mg+离子等缔合生成沉淀，故可能产生刺激 性；硼酸盐缓冲系统可能影响体内代谢，且磷酸盐和硼酸盐缓冲系统的配置相对较为复杂。 而本发明人通过试验发现肌肽自身有一定的缓冲能力可用盐酸直接调节PH简便易得，简 化了工艺步骤。本发明人在进行了不懈的试验努力之后，终于发现了适于本发明的缓冲体 系。不仅得到了稳定的含有肌肽的人工泪液，而且配方和制备工艺大为简化，节省了原料， 并降低了生产成本。在本发明的一个实施方案中，所述肌肽的含量为0.5 2.0% (重量)。本发明所述人工泪液的pH保持在5. 0 9. 0范围。为了维持该pH范围，可采用 的PH值调节剂为选自硼酸、硼砂、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、碳酸 钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、氢氧 化钠、氢氧化钾、盐酸、或磷酸中的一种或多种。在本发明的一个实施方案中，所述pH为6. 0 8. 0。本发明所述人工泪液中，可采用的渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、醋酸钠、甘 油、葡萄糖、丙二醇、或甘露醇中的一种或多种。在本发明的一个实施方案中，所述人工泪液进一步含有高分子材料，所述高分子 材料的含量为0. 01 3% (重量)。适用于本发明所述人工泪液中的高分子材料选自右旋糖酐、纤维素类、玻璃酸钠、 聚乙烯醇、卡波姆、聚维酮、壳聚糖、或壳聚糖衍生物中的一种或多种。高分子材料可以增加 人工泪液的粘稠度、润滑眼表、延长药液在眼表的停留时间。当本发明所述人工泪液中高分子材料选用了玻璃酸钠时，进一步优选其含量为 0.01 0.5% (重量)；当本发明所述人工泪液中高分子材料选用了纤维素类(包括但不 局限于甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙甲基纤维素、羟 丙基纤维素)时，进一步优选其含量为0.1 2% (重量)；当本发明所述人工泪液中高分 子材料选用了聚乙烯醇时，进一步优选其含量为0.1 2. 8% (重量)；当本发明所述人工 泪液中高分子材料选用了聚维酮时，进一步优选其含量为0.5 2. 5% (重量)；当本发明 所述人工泪液中高分子材料选用卡波姆时(卡波姆的型号包括但不局限于910、934、934P、 940、941、971P、974、974P、980、981、1342)，进一步优选其含量为 0· O5 0. 5% (重量)；当 本发明所述人工泪液中高分子材料选用右旋糖酐时，进一步优选其含量为0. 05 0. 2% (重量)；当本发明所述人工泪液中高分子材料选用壳聚糖或壳聚糖衍生物时，进一步优选 其含量为0. 1 2.5% (重量)。在本发明的一个实施方案中，所述人工泪液进一步含有防腐剂，所述防腐剂的含量为0.001 5% (重量)。适用于本发明所述人工泪液中的防腐剂选自羟苯乙酯、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯 己定、醋酸氯己定、西曲溴铵、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯氧乙醇、或三氯叔丁醇中的一种或多 种。本发明可以为单剂量包装而不含防腐剂。应用防腐剂时，当本发明所述人工泪液 中防腐剂选用羟苯乙酯时，进一步优选其含量为0.01 0.09% (重量)；当本发明所述人 工泪液中防腐剂选用葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定、醋酸氯己定中的一种时，进一步优选其 含量为0.001 0.01% (重量)；当本发明所述人工泪液中防腐剂选用西曲溴铵时，进一步 优选其含量为0.01 0.09% (重量)；当本发明所述人工泪液中防腐剂选用苯扎氯铵或苯 扎溴铵时，进一步优选其含量为0.002 0.03% (重量)；当本发明所述人工泪液中防腐剂 选用苯氧乙醇时，进一步优选其含量为1.0 5.0% (重量)；当本发明所述人工泪液中防 腐剂选用三氯叔丁醇时，进一步优选其含量为0.1 0.9% (重量)。并且本发明人通过不 懈的试验努力发现，相对于其它的防腐剂，当使用0.01 0.09% (重量)的西曲溴铵时，肌 肽析出最少，即与肌肽的相容性最好，因而是优选的。在本发明的一个实施方案中，所述人工泪液进一步含有稳定剂，所述稳定剂的含 量为0.001 0.5% (重量)。适用于本发明所述人工泪液中的稳定剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、 亚硝酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸(维生素C)、抗坏血酸硬脂酸酯、半胱氨酸、生育酚乙酸 酯、乙二胺四乙酸二钠、或乙二胺四乙酸钙钠中的一种或多种。在本发明的一个实施方案中，所述人工泪液进一步含有营养成分。适用于本发明所述人工泪液中的营养成分选自维生素A棕榈酸酯、硫酸软骨素、 细胞因子、或牛磺酸中的一种或多种。在人工泪液中加入各种营养成分，除了湿润眼表，还 起到治疗上皮干变或泪腺病变、促进眼表康复等作用。本发明含肌肽的人工泪液使用舒适无刺激性。由过氧化氢诱导的大鼠离体白内障模型证实，本发明的含有肌肽的人工泪液具有 明显的抗晶状体氧化损伤作用，能够明显提高晶状体抗氧化酶的活性，预防白内障。具体地，含有肌肽的人工泪液预防白内障的作用体现在包括但不限于如下方面 降低或延迟晶状体的混浊程度，保持或维持晶状体中水溶性蛋白的含量，以及保持或维持 晶状体中SOD的活性，从而可明显提高晶状体抗氧化酶的活性等方面。本发明的另一个方面是提供一种制备含有肌肽的人工泪液的方法，包括如下步 骤1)将肌肽和pH值调节剂、渗透压调节剂溶解于适量水中，并补加水，使得各成分 的含量满足如下条件肌肽，0.2 5. 0% (重量)，渗透压调节剂，使得含有肌肽的人工泪液的毫渗透压摩尔浓度比为0. 9 1. 1，和pH值调节剂，使得pH在5. 0 9. 0之间，其余为水；2)将步骤1)中得到的溶液进行过滤除菌。在本发明的一个实施方案中，所述步骤1)中的肌肽的含量为0.5 2.0% (重量)。在本发明的一个实施方案中，在所述步骤1)中的所述适量水中还溶解有高分子 材料和/或防腐剂，并且所述高分子材料和防腐剂如前文所述。在本发明的一个实施方案中，在所述步骤1)中的所述适量水中除了溶解有高分 子材料和防腐剂之外，还溶解有稳定剂和/或营养成分，并且所述稳定剂和营养成分如前 文所述。发明的有益效果本发明的含有肌肽的人工泪液可同时具有治疗干眼症和预防白内障的临床应用， 在缓解由泪液减少引起的症状、滋润眼睛的同时能够起到预防白内障的作用。本发明填补 了老年眼科用药的空白。本发明简化了 PH值调节和渗透压调节，制备出的人工泪液稳定， 并且该处方简单，以肌肽为主要成分，使得本发明的缓冲体系较之现有人工泪液的缓冲体 系要简单得多，制备方法工艺也更为简便。
具体实施例方式下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会 理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体 条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为 可以通过市购获得的常规产品。实施例1肌肽浓度为0. 2% (重量)的人工泪液1及其制备方法表1肌肽浓度为0. 2% (重量)的人工泪液1的处方
权利要求
1.一种含有肌肽的人工泪液，按照重量百分比计算，其各成分及含量如下肌肽，0.2 5.0% (重量)，渗透压调节剂，使得含有肌肽的人工泪液的毫渗透压摩尔浓度比为0. 9 1. 1，和PH调节剂，使得人工泪液的pH为5. 0 9. 0，其余为水。
2.根据权利要求1所述的人工泪液，其中，所述肌肽的含量为0.5 2%(重量)。
3.根据权利要求1所述的人工泪液，其中，所述PH值调节剂选自硼酸、硼砂、磷酸氢二 钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸、醋酸 钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、或磷酸中的一种或多 种。
4.根据权利要求1所述的人工泪液，其中，所述人工泪液进一步含有高分子材料，所述 高分子材料的含量为0. 01 3% (重量)，并且选自右旋糖酐、纤维素类、玻璃酸钠、聚乙烯 醇、卡波姆、聚维酮、壳聚糖、或壳聚糖衍生物中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的人工泪液，其中，所述人工泪液进一步含有防腐剂，所述防腐 剂的含量为0. 001 5% (重量)，并且选自羟苯乙酯、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定、醋酸 氯己定、西曲溴铵、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯氧乙醇、或三氯叔丁醇中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的人工泪液，其中所述防腐剂为西曲溴铵时，并且所述西曲溴 铵的含量为0. 01 0. 09% (重量)。
7.根据权利要求1所述的人工泪液，其中，所述人工泪液进一步含有稳定剂，所述稳定 剂的含量为0. 001 0. 5% (重量)，并且选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硝酸 钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸(维生素C)、抗坏血酸硬脂酸酯、半胱氨酸、生育酚乙酸酯、乙二 胺四乙酸二钠、或乙二胺四乙酸钙钠中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的人工泪液，其中，所述人工泪液进一步含有营养成分，并且所 述营养成分选自维生素A棕榈酸酯、硫酸软骨素、细胞因子、或牛磺酸中的一种或多种。
9.一种制备含有肌肽的人工泪液的方法，包括如下步骤1)将肌肽和PH值调节剂、渗透压调节剂溶解于适量水中，并补加水，使得各成分的含 量满足如下条件肌肽，0.2 5.0% (重量)，优选为0.5 2.0% (重量)，渗透压调节剂，使得含有肌肽的人工泪液的毫渗透压摩尔浓度比为0. 9 1. 1，和PH值调节剂，使得pH在5. 0 9. 0之间，其余为水；2)将步骤1)中得到的溶液进行过滤除菌。
10.根据权利要求9所述的方法，其中在步骤1)中的所述适量水中还溶解有权利要求 4所述的高分子材料、权利要求5或6所述的防腐剂。
全文摘要
本发明涉及一种人工泪液，特别是涉及一种含有肌肽的人工泪液，具体地，该含有肌肽的人工泪液，按照重量百分比计算，其各成分及含量如下肌肽，0.2～5.0％(重量百分比)；渗透压调节剂，使得人工泪液的毫渗透压摩尔浓度比为0.9～1.1；和pH调节剂，使得人工泪液的pH值为5.0～9.0，其余为水。其能够用于治疗干眼症，同时还具有预防白内障的作用。本发明还涉及所述人工泪液的制备方法。
文档编号A61K31/4172GK102100693SQ200910258149
公开日2011年6月22日 申请日期2009年12月16日 优先权日2009年12月16日
发明者刘继东, 唐海, 杨宇春, 马明欣 申请人:沈阳兴齐制药有限公司
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