用于治疗呼吸道合胞体病毒感染的多环试剂的制作方法

专利名称：：用于治疗呼吸道合胞体病毒感染的多环试剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及以下发现某些化合物通过抑制RSV病毒必需融合过程显示有益的抗RSV活性。本发明提供通式I的化合物、102X通式I其盐及其药学上可接受的衍生物、在治疗呼吸道合胞体病毒(RSV)感染中的应用，其中，&选自(V12烷基、C2—12烯基、C2—12炔基、_(CH2)nC3—7环烷基、_(CH2)nC4—7环烯基、_(CH2)n芳基、_(CH2)n芳基C卜12烷基、_(CH2)n芳基C2—12烯基、_(CH2)n芳基C2—12炔基和-(CH》n杂环基；n为0-6，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选地被取代；R2选自_CH2R3、-C(Y)R3、_C(Y)0R3、_C(Y)N(R4)R3、_C(Y)CH2N(R4)R3、_C(Y)CH2SR3和-S(O)义，其中R3选自氢、C卜12烷基、C2—12烯基、C2—12炔基、_(CH2)mC3—7环烷基、_(CH2)mC4—7环烯基、_(CH2)m芳基、-亂芳基12烷基、-(CH丄芳基C2—12烯基、-(CH2)m芳基C2—12炔基和-(CH2)m杂环基；若R2是_CH2R3或-C(Y)R3，则R3也可选自_S_R5和_0_R5;m为0_6;R4是氢或C卜6烷基；R5是C卜6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、C3—7环烷基、C4—7环烯基、苄基、芳基或杂环基；W为0、1或2，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选地被取代；X和Y独立地选自0、S和NRe，其中，Re独立地选自氢、低级烷基、羟基和低级烷氧基；A与它所连接的原子一起，形成任选取代的芳环；B-C与它们所连接的原子一起，形成具有5-8个环原子的任选取代的杂环。本发明还提供通式I的化合物、其盐及其药学上可接受的衍生物通过抑制病毒融合过程在治疗RSV感染中的应用。本发明还提供新颖的通式I的化合物、其盐及其药学上可接受的衍生物。具体实施例方式如本文所用，术语"芳族"指芳环或环系统以及芳族杂环或环系统，也称为杂芳环或杂芳环。如本文所用，术语"芳基"指碳环(非杂环)芳环或环系统。芳环可以是单环或双环系统。芳环或环系统通常由5-10个碳原子构成。合适的芳基的例子包括但不限于苯基、联苯基、萘基、四氢萘基等。优选的芳基包括苯基、萘基、茚基、奧基、荷基或蒽基。术语"杂环"或"杂环基"如本文所用，指包含一个或多个选自N、S和O杂原子的单环或双环或环系统。环或环系统除杂原子外通常还包含l-9个碳原子，并且可以是饱和、不饱和或芳香(包括拟芳香)的。术语"拟芳香"指不是严格芳香的，但通过电子离域作用稳定且表现方式类似于芳环的环系统。芳香包括拟芳香环系统，例如呋喃环、噻吩环和吡咯环。5-元单环杂环的例子包括呋喃基、噻吩基、妣咯基、H-吡咯基、妣咯啉基、妣咯烷基、噁唑基、噁二唑基(包括1，2，3和1，2，4噁二唑基)、噻唑基、异噁唑基、呋咱基(furazanyl)、异噻唑基、妣唑基、妣唑啉基、妣唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基(包括1，2，3和1，3，4三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1，2，3和1，3，4噻二唑基)。6-元单环杂环的例子包括妣啶基、嘧啶基、哒嗪基、妣喃基、妣嗪基、哌啶基、l，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1，3，5-三噻烷基和三嗪基。杂环可任选地被许多取代基所取代，优选是C卜6烷基、C卜6烷氧基、(V6烯基、(V6炔基、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、氰基或单或双(C卜6烷基)氨基。杂环可与碳环如苯基、萘基、茚基、奧基、荷基和蒽基稠合。8、9和IO-元双环杂环的例子包括IH噻吩并[2，3-c]吡唑基、噻吩并[2，3_b]呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、喷唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、尿苷基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并三嗪基、l，5-二氮杂萘基、蝶啶基等。这些杂环可任选取代，例如用C卜6烷基、C卜6烷氧基、(V6烯基、(V6炔基、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、氰基或单或双(C卜6烷基)氨基取代。优选的杂环的例子包括(任选取代)异噁唑、异噻唑、l，3，4-噁二唑、l，3，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、噁唑、噻唑、卩比啶、魅嗪、嘧啶、卩比嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、喹啉和喹喔啉。这些杂环可任选地被诸如以下的基团所取代C卜6烷基、C卜6烷氧基、(V6烯基、(V6炔基、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、氰基或单或双(C卜6烷基)氨基。尤其优选的杂环的例子包括呋喃基、噻吩基、妣啶基、噁唑基、噻唑基、妣唑基、呋咱基、异噁唑基、异噻唑基、l，2，3-三唑基、l，3，4-三唑基、l，2，3-噻二唑基、l，3，4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基和苯并异噁唑基。不饱和5-元杂环的例子包括噁唑、噻唑、咪唑、1，2，3三唑、异噁唑、异噻唑、妣唑、呋喃、噻吩和吡咯。不饱和6-元杂环的例子包括吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪和1，2，4_三嗪。在优选的实施方式中，杂环是芳环。本文使用杂芳基和杂芳族表示这种杂环亚类。杂芳环包括呋喃基、噻吩基、妣啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、妣唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑-5-酮、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、妣嗪基、1，3，5-三嗪基、1H噻吩并[2，3-c]妣唑基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻紛基、lH-喷唑基、苯并咪唑基、四唑基、尿苷基和胞嘧啶基。更优选的杂芳基或杂芳族选自异噁唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋咱基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡唑基、哒嗪基、噻吩基以及芳基稠合的杂芳环如苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并异噁唑基。在另一个优选的实施方式中，杂环是非芳环，选自吡咯烷、咪唑啉、2-咪唑啉酮、2_吡咯烷酮、吡咯啉_2-酮、四氢呋喃、1，3_二氧戊环、哌啶、四氢吡喃、噁唑啉、1，3_二噁烷、1，4-哌嗪、吗啉和硫代吗啉。含连接基团B-C的杂环可选自上述杂环，只要环符合包含至少两个氮原子的要求且排除芳环系统。除非另有说明，本文所用术语"任选取代"指可包含一个或多个不影响通式I化合物的结合活性的取代基的基团。在一些情况下，可选择取代基来改善结合。该基团可被一个或多个选自下组的取代基所取代卤素、C卜6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、_(CH2)pC3—7环烷基、-(CH2)PC4—7环烯基、-(CH2)p芳基、_(CH2)p杂环基、_C6H4S(0)^—6烷基、_C(Ph)3、-(CH2)PZ、-COZrCNrO^-O-KH^^r^-O-Km6-0R、-0C0R、-C0R、-C00R、-0C0NR'R〃、-NR'R〃、_NRCOR'、-NRCONR'R〃、-NRC(S)NR'R〃、_NRS02R'、-NRCOOR'、-C(NR)NR'R〃、-CRNOR'、_C(=■)NR'R〃、-CONR'R〃、-C(=NCN)-NR'R〃、-C(=NR)NR'R〃、-C(=NR')SR〃、-NR'C(=NCN)SR"、-CONRS02R'、-C(S)NR'R〃、_S(0)tR、-S02NR'R〃、_S02NRCOR'、-0S(0)2R、-P0(0R)2和-N02;其中，p为0_6，t为0_2，Z是N-连接的氨基酸，选自丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、2-哌啶酸、a_氨基_丁酸、a-氨基丙酸和亚氨基二醋酸，Z通过所述N-连接氨基酸的氮原子与碳原子连接，R、R'和R〃各自独立地选自H、C卜6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、C3—7环烷基、C4—7环烯基、芳基、杂环基、C卜6烷基芳基和C卜e烷基杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、C卜6烷基芳基或C卜6烷基杂环基可任选地被一至六个选自下组的相同或不同基团所取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-(AH、CF3、CN、苯基、NH2和-N02;或当R'和R〃连接于同一氮原子时，它们可与它们所连接的氮原子一起形成5-7元含氮杂环。当任选取代基是或包含烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂环基时，该基团本身可任选地被一个到六个选自下组的相同或不同基团所取代卤原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代-C卜6烷基(包括-CF3)、苯基、节基、-CN、-C(O)-(V6烷基、巯基、_NH2、单或双(低级烷基)氨基或_N02。对于含氮杂环，除非另有说明，任选取代包括吡啶鎗盐和合适的环氮原子的N-氧化物形式。对于非芳族碳环或杂环化合物，除非另有说明，代替或除上述任选取代基以外，该化合物还可任选地被一个或两个=0基团所取代。任选取代基的例子包括卤素、C卜4烷基、(V4烯基丄2—4炔基、(V4烷氧基、C卜4卤代烷基、-CF3、-0H、苯基、-NH2、-NHC卜4烷基、-N(C卜4)2、-CN、巯基、C卜4烷基羰基和C卜4烷氧基羰基。如本文所用，术语"C卜12烷基"指具有l-12个碳原子的直链或支链饱和烃基团。这种烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。类似地，6烷基"或"低级烷基"指具有1-6个碳原子的这种基团。如本文所用，术语"(V7环烷基"指具有3-7个碳原子的非芳族饱和环状基团。例子包括环戊基和环己基。如本文所用，术语"烷氧基"指通过0键共价结合的直链或支链烷基，术语"C卜6烷氧基"和"低级烷氧基"指包含1-6个碳原子的这种基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。如本文所用，术语"C^12烯基"指包含一个或多个双键的由C2—12直链或支链非环烃形成的基团。C2—12烯基的例子包括烯丙基U-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、l，3-丁二烯基、3_甲基-2_丁烯基、1，3-丁二烯基、1，4-戊二烯基、1-戊烯基、1-己烯基、3_己烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基和1，3，5_己三烯基。如本文所用，术语"C4—7环烯基"指具有4-7个碳原子和一个或多个双键的非芳族碳环。例子包括环戊烯基U-甲基-环戊烯基、环己烯基、l，3-环戊二烯基，l，3-环己二烯基和1，4-环己二烯基。如本文所用，术语"(:2—12炔基"指包含一个或多个三键，优选一个或两个三键的C2—12直链或支链非环烃。例子包括2-丙炔基和2-或3-丁炔基。术语"芳基(V12烷基"指如上所述的碳环芳环或环系统，并且如上所述被(V12烷基取代。同样，术语"芳基C2—12烯基"和"芳基C2—12炔基"指如上所述的碳环芳环或环系统，并且如上所述被C2—12烯基或C2—12炔基取代。芳基和烷基、烯基或炔基可任选地被取代。优选地，芳基不被任选取代。优选地，烷基、烯基或炔基被任选取代，更优选被选自卤素、-CN、-NR'R〃、-C0R、-C00R或-C0NR'R〃的取代基取代。优选地，R、R'和R"独立地选自氢或低级烷基。如本文所用，术语"卤素"指氟、氯、溴和碘。如本文所用，"卤代烷基"指烷基上一个或多个氢原子被卤素所取代。例子包括-CF3。本发明尤其优选的化合物包括以下化合物，其中A是3或4个选自C、N、0和S原子的二价连接体。在该结构中，A与它们所连接的原子一起形成具有5或六个环原子的芳环。如果连接原子团全部是碳，则形成的环是碳环芳环或环系统。如果连接原子包括N、0或S中的一个或多个，则形成的环是芳香杂环。例子包括以下亚结构是14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>优选地，环A是任选取代的芳环或杂芳环，更优选苯环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环或吡嗪环，最优选苯环或吡啶环。任选取代基包括环上的氮原子的N-氧化物。芳环可任选地被取代，优选被不多于3个取代基取代。在任选取代基中，尤其优选采用1-3个选自下组的取代基卤素、低级烷基、低级烷基的卤代形式、羟基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基氨基、羧基、羧酰氨基、苯基和苄基。也优选含氮环的氮原子的N-氧化物形式。若A是吡啶环，环上的氮可以是N-氧化物形式，或环可以是吡啶鎗盐形式。对于B-C形成的杂环，应理解，由于B-C所连接的原子，环不能选自所有上述术语定义的杂环。此环限于包含至少两个氮原子的单环、非芳香杂环。环可包括其它杂原子且可部分不饱和。尤其优选的是以下化合物，其中，B-C代表1-3个原子的二价连接体。连接体B-C与它所连接的原子一起形成非芳香杂环。例子包括以下亚结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>是在本发明优选形式中，B-C是-CH厂(CH丄-，其中，z为1_4，更优选1、2或3，更加优选1或2，最优选z为1。形成连接体B-C的原子可任选地被取代，优选被不多于3个取代基取代。许多取代基都是可能的，包括卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、苯基和苄基。本发明的优选形式包括B-C是_CH2CH2-的化合物。优选地，X是氧或硫，更优选X是氧。在一个本发明实施方式中，稠合环A和包含二价连接体B-C的环任选地被一个或两个独立地选自卤素和6烷基的取代基取代。优选稠合环A和包含二价连接B-C的环未取代。&可以是任选取代的芳基、烷基或杂环基。优选地，&是任选取代的芳基或杂环基，更优选苯基、噻吩基、吡咯基或吡啶基环。Ri也可以是-C卜e烷基苯基。！^环可任选地被卤素、羟基、硝基、-NR'R"(其中，R'禾PR〃独立地选自氢、低级烷基和-C(0)R的基团，R是C卜e烷基、苯基或杂环基)、(V12烷基、苯基和-0-&取代，其中Ra是-C卜12烷基、-C3—7环烷基、-C卜12烷基C3—7环烷基、苯基或-(V12烷基苯基；C卜12烷基、苯基或Ra可任选地被卣素、-CN、-NR'R〃、-C02R或-C0NR'R〃取代，其中，R、R'和R〃独立地选自氢或低级烷基。优选地，环是苯环，且在对位或4-位任选取代。&可以是C卜1Q烷基链取代的_苯基，其中，烷基链被卤素、-CN、-NR'R〃、_C02R或-CONR'R〃取代，R、R'和R〃独立地选自氢或低级烷基。更优选烷基链在苯环的4-位，取代基与烷基游离端上的碳连接。!^可以是任选地被选自以下的基团取代的苯基卤素、-C卜6烷基、-(V6烷卤、-C卜6烷基CN、-O(V6烷基、-O(V6烷基卤、-O(V6烷基C02NH2、-OQ—6烷基CN、-OC卜6烷C3—7环烷基、-OC卜6烷基C6H5、-O(V6烷基0CH3、-0C6H5、_0C6H4卤、_CF3、_0CF3、-NR'R"(中，R'禾PR〃独立地选自氢、-C(0)(V6烷基、-C(0)C6H5、-C(0)CH=CHC02H、_C(0)C卜6烷C02H、-C(0)C卜6烷基C02CH3、-C(0)C卜6烷基C6H5、_C(0)C卜6烷基C6H4CH3、_C(0)6烷基C6H40CH3和-C(O)(V6烷基C6H4卤)、-C02H、-CO^—6烷基、-N02、-OH、_C6H5、-CeH^—6烷基、_C6H4卤和-OC(O)C卜6烷基。优选地，&是卤代苯基，更优选4-氯苯基。R2是氢的化合物不构成本发明部分。这些化合物可用作中间体，制备R2不是氢的本发明化合物。优选地，R2不是未取代-(V6烷基或未取代-C(0)-(V6烷基。若R2是-CH2-R3，则优选R3为-(CH》m芳基或-(CH》m杂环基，其中m为0-3。R3可以是苄基(m=l)。环原子可任选被许多取代基取代。优选取代基选自卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基和苯基。若R2是-C(Y)-R3，则优选Y为0。也优选R3为_(CH2)m芳基或_(CH2)m杂芳基，其中，m为0-3。尤其优选R3是芳基或杂芳基(m=0)，更优选5或6元单环杂环或9或10元双环杂环或芳基。若R2是-C(Y)CH2N(R4)R3或_C(Y)CH2SR3，则优选R3为-(CH2)m芳基或-(CH2)m杂环基，其中m为0-3。杂环本身可被氧代基团、羟基或低级烷基取代。更优选R3是苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、H-吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、噁唑基、噁二唑基(包括1，2，3和1，2，4噁二唑基)、噻唑基、异噁唑基、呋咱基、异噻唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基(包括1，2，3和1，3，4三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1，2，3和1，3，4噻二唑基)、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡喃基、妣嗪基、哌啶基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1，3，5-三噻烷基、三嗪基、1H噻吩并[2，3-c]吡唑基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、喷哚基、异喷哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、喷唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、尿苷基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并三嗪基、l，5-二氮杂萘基或蝶啶基。杂环可与碳环如苯基、萘基、茚基、奧基、荷基和蒽基稠合。芳基或杂环可任选地被许多取代基取代，优选被C卜6烷基、C卜6烷氧基、C2—6烯基、C2—e炔基、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基和单或双(C卜6烷基)氨基取代。取代基也包括苯基、节基和杂环基。最优选R3选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、卩比唑基、呋咱基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基和苯并异噁唑基。若R2是_C0R3，则也优选R3为_苯基C卜1Q烷基，其中烷基被卤素、-CN、-NR'R〃、-C02R或-C0NR'R〃取代，其中，R、R'和R〃独立地选自氢或低级烷基。更优选烷基链在苯环的4-位，取代基与烷基游离端上的碳连接。若R2是-CON(R4)R3，则优选R4为氢，R3为_(CH2)m芳基或-(CH2)m杂芳基。优选m为0-2，更优选0-l。芳基和杂芳环原子可任选地被许多取代基取代。优选的取代基包括卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基和苯基。另一个本发明优选实施方式是R2是-CORy稠合环A包含至少一个环上的氮原子的化合物。当本发明涉及通式I的化合物时，优选&是未取代苯基时，X为0，A与它所连接的原子一起形成未取代苯环，B-C为-CH2CH2-，R2不是未取代C卜6烷基或-C(O)C卜6烷基。应理解，通式I的化合物及其一些衍生物可具有至少一个不对称中心，因而可以一种以上立体异构形式存在。本发明包括这些形式中的每一种单独形式及其混合物，包括外消旋物。习惯上用色谱法或利用拆分试剂可分离这些异构体。或者，可使用手性中间体，通过不对称合成制备各个异构体。当化合物具有至少一个碳碳双键时，它可以是Z-和E-形式，且化合物的所有异构体形式包括在本发明范围内。优选通式I的化合物的盐是药学上可接受的，但应理解，非药学上可接受的盐也包括在本发明范围内，因为它们可用作制备药学上可接受的盐的中间体。术语"药学上可接受的衍生物"包括化合物或衍生物的药学上可接受的酯、前药、溶剂化物和水合物以及药学上可接受的加成盐。药学上可接受的衍生物可包括任何药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或任何其它化合物或前药，前药给予受试对象后，能够提供(直接或间接)通式I的化合物或其抗病毒活性代谢物或残基。药学上可接受的盐包括酸加成盐、碱加成盐、药学上可接受的酯的盐以及季铵盐和和吡啶鎗。酸加成盐由本发明化合物与药学上可接受的无机或有机酸形成，包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、醋酸、丙酸、抗坏血酸、柠檬酸、丙二酸、富马酸、马来酸、乳酸、水杨酸、氨基磺酸或酒石酸。季铵和吡啶鎗反荷离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、柠檬酸根、醋酸根、丙二酸根、富马酸根、氨基磺酸根和酒石酸根。碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、锂盐、镁盐、铵盐和烷基铵盐。并且，碱性含氮基团可以是用诸如低级烷基卤试剂季铵化，这些试剂例如氯代、溴代和碘代的甲烷、乙烷、丙烷和丁烷；二烷基硫酸酯如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯；等等。可以已知方式制备盐，例如在合适的溶剂存在下，用合适的酸或碱处理化合物，制备盐。本发明化合物可以是晶体或溶剂化物(例如水合物)形式，这两种形式都包含在本发明范围内。术语"溶剂化物"是溶质(在本发明中，是本发明化合物)与溶剂形成的可变化学计量复合物。溶剂应不影响溶质的生物活性。例如，溶剂可以是水、乙醇或醋酸。溶剂化方法是本领域公知的。广义上使用术语"前药"，其包括体内转化为本发明化合物的那些衍生物。本领域技术人员容易想到这种衍生物，包括(例如)游离羟基转化为酯衍生物或环上的氮原子转化为N-氧化物的化合物。酯衍生物的例子包括烷基酯、磷酸酯以及那些由氨基酸，优选缬氨酸形成的酯衍生物。是本发明化合物前药的任何化合物是在本发明范围和精神内。制备合适的本发明前药的常用方法如教科书所述，例如"前药的设计"(〃DesignofProdrugs")H.B皿dgaard编著，Elsevier,1985。术语"药学上可接受的酯"包括本发明化合物生物学上可接受的酯，例如磺酸、膦酸和羧酸衍生物。因此，本发明的另一方面，提供了通式I的化合物的前药或药学上可接受的酯。本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的一种或多种上述通式I的抗RSV化合物，包括其药学上的衍生物，及任选地药学上可接受的载体或稀释剂。除非另有说明，在本发明方法或应用的内容中，术语"治疗"包括治疗和预防治疗。18本发明的又一方面，提供了通式I的化合物、其盐或其药学上可接受的衍生物在制备用于治疗(治疗或预防)RSV感染的药物中的应用。本发明的另一方面，提供了治疗RSV的方法，该方法包括对需要治疗的患者给予通式I的化合物，包括给予通式I化合物药学上可接受的盐，或衍生物如前药或包含至少一种通式I的化合物的组合物。本发明的又一方面，提供了治疗感染RSV且需要治疗的哺乳动物的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的一种或多种上述通式I的化合物或其药学上可接受的衍生物。本发明的另一方面，提供了预防哺乳动物感染RSV的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的一种或多种上述通式I的化合物，或其药学上可接受的衍生物。虽然描述了本发明来治疗RSV，尤其是人RSV感染，但应理解本发明也可用于治疗肺病毒亚科的其它病毒，更具体地说，肺病毒属和间质肺病毒属，更具体是RSV和间质肺病毒属的动物和人株的感染。本发明的又一方面，提供了制备通式I的化合物的方法。可使用下面列出的方法制备这些化合物。反应式1表示了制备通式III的化合物的一般方法。通式III的化合物是类似通式I但&是H的中间体。可由合适的通式II的原料制备通式III的化合物。制备2-(芳酰基)苯甲酸和通式II的3-(芳酰基)吡啶-2-羧酸的一般方法参见Yamaguchi，M.等，J.Med.Chem.1993，36，4052-4060和Natsugari，H.等，J.Med.Chem.1995，38，3106-3120。反应式1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>通式II通式III—般，1当量合适的通式II的酮-酸与约3当量合适的通式H2N-B-C_NH2的二胺反应。用Dean-Stark装置，在惰性溶剂如甲苯或二甲苯中回流加热混合物3-10小时。可使用催化剂如酸性甲苯磺酸盐。然后冷却反应物，过滤产物并在合适的溶剂中重结晶。如果没有沉淀形成，则真空蒸发溶剂，重结晶或通过快速色谱或制备型HPLC纯化残留物。也可根据US4,058,529，Sulkowski，T.S.，等，J.Org.Chem.1967，32，2180-2184和Houlihan,W.J.，等，J.Med.Chem.1975，18，182-185所述方法，制备通式III的化合物。可通过酰化通式III的化合物得到其它(新颖)通式I的化合物，如反应式2所述。反应式2通式III通式I—种方法中，(TC下，将2当量的二异丙基乙胺或三乙胺加入到1当量通式III化合物的THF中。将酰氯或其它酰化试剂加入到混合物中，用HPLC监测反应。反应完成时，用水终止反应，将产物萃取到合适的有机溶剂中，根据标准方法操作。也可通过将l当量通式III的化合物与1当量合适的酰氯在二甲苯中在12(TC反应1-24小时，进行类似的酰化反应。然后冷却反应混合物，分离产物。或者，可在约-5t:下，用约2.2当量合适的酰氯或酸酐在吡啶中处理通式III的化合物。将混合物加热至室温，搅拌2-24小时后，用标准方法分离产物。也可通过用合适的羧酸(3当量)、TFFH(3.3当量)和DIEA(3.3当量)在DMF中处理合适的通式III的化合物，加热至45t:持续约14天，实现酰化。然后，用标准方法分离产物。最好使用合适的N-取代二胺制备通式I化合物的N-烷基化物和N-磺酰化物这可通过已知方法制备，例如KruseL.I.，等，J.Med.Chem.1990，33，781-789所述。XX其中，R2是_CHR3或_3(0)215，如发明概述中所定义的那样。因此，将合适的酮-酸(2当量)和N-取代二胺(1当量)的氯苯、甲苯或二甲苯溶液置于装有搅拌器和Dean-Stark水分离器的烧瓶中，加热回流直到不再有水被分离出来(l-8小时)。然后，蒸馏除去溶剂，冷却残留物。可用标准方法纯化残留物。采用下面的方法制备通式I的化合物，其中R2是脲或硫脲。20-12(TC下，1当量合适的通式III的化合物与1当量合适的异氰酸酯或异硫氰酸酯在THF或二甲苯中反应1-24小时。然后冷却反应混合物，过滤、洗涤产物，一般在合适的溶剂中重结晶。如果不形成沉淀，则用标准色谱法纯化产物。可通过加入、除去或修饰存在的取代基制备其它通式I的化合物。这可通过采用工业中公知的标准官能团互变技术来实现，例如LarockRC，NewYork,VCHPublishers，Inc.1989在综合有机转化官能团制备的指南(Comprehensiveorganictransformations:aguidetofunctionalgrouppreparations)中所述的那样。官能团互变的例子有用或不用催化金属氰化物如NaCN和HNR'R〃在CH30H中，通过加热，-0)2(^3转化为-C(O)NR'R〃；用C1C(0)R在吡啶中，-OH转化为-0C(0)R;用烷基异硫氰酸酯或硫氰酸，-NHR转化为-NC(S)NR'R〃；用氯甲酸烷基酯，_NHR转化为-NRC(O)OR';用异氰酸酯如HN二C二0或RN二C二0处理，-NHR转化为-NRC(O)NR'R〃；用C1C(0)R'在吡啶中处理，-NHR转化为-NRC(O)R';用H3NR+0Ac—，通过在醇中加热，-C(NR'R〃)SR转化为-C(=NR)NR'R〃；用R-I，在惰性溶剂如丙酮中，-C(S)NR'R〃转化为-C(NR'R")SR;用HNR'R"，_C(S)NH2转化为-C(S)NR'R"(其中，R'或R〃不是氢)；用NH^N，通过在无水乙醇中加热，_C(=NR'R〃)-SR转化为-C(二NCN)-NR'R〃，或用BrCN禾PNaOEt在EtOH中处理，-C(=NH)-NR'R〃转化为-C(二NCN)-NR'R〃；用(RS)2C=NCN处理，-NHR'转化为-NR-C(=NCN)SR;用CIS02R处理，通过在吡啶中加热，-NHR'转化为-NR"S02R;用Lawesson试剂[2，4_二(4-甲氧基苯基)-l，3，2，4-二硫代二膦烷(phosphetane)-2，4-二硫化物]处理，-NR'C(0)R转化为-NR'C(S)R;用三氟甲磺酸酐(triflicanhydride)和碱，-NHR转化为_NRS02CF3，用Na(Hg)和HCl/EtOH，-CH(NH2)C(0)OR'转化为_CH(NH2)CH0;用S0C12、再用CH2N2、然后用1120/^20处理，-C(O)OH转化为-CH2C(0)0H;用PhMgX/HX、再用醋酸酐、然后用Cr03处理，-CH2C(0)0CH3转化为-C(O)OH;通过R〃C03H，RC(0)R'转化为R-0C(0)R';用Na/R'0H，-C(0)OR'转化为-CCH20H;通过Chugaev反应，_CH2CH20H转化为_CHCH2;通过Curtius反应，-C(0)OH转化为_NH2;用TsCl/碱，再用H20，_C(0)NHOH转化为_NH2;通过采用Dess-MartinPeriodinane试剂或Cr03/aqH2S04/丙酮，-CHCH0HCHR转化为-CHC(0)CHR;用Cr02Cl2，_C6H5CH3转化为_C6H5CH0;用SnCl2/HCl，-CN转化为-CHO;用PC15，-C(O)NHR转化为-CN;用N2H4/K0H，-C(O)R转化为_CH2R。反应期间，需要保护许多部分。合适的保护基是工业上公知的，如许多文献中所描述的那样，例如有机合成中的保护基团(ProtectingGroupsin0rganicSynthesis)，GreeneTW，Wiley_Interscience，NewYork,1981。除非另有说明，本文中，包括反应式I-II和实验部分中所用縮写如下所示DCM:二氯甲烷DIEA:二异丙基乙胺DMF:二甲基甲酰胺Et:乙基EtOAc:乙酸乙酯Me:甲基MeOH:甲醇MS:质谱NMR:核磁共振Ph:苯基HPLC:高效液相色谱TEA:三乙胺TFA:三氟乙酸TFFH:六氟磷酸氟_N，N，N"，N"-四甲基甲脒鎗THF:四氢呋喃TsCl:甲苯磺酰氯TsOH:甲苯磺酸本发明也涉及包含至少一种通式I的化合物，包括药学上可接受的盐或前药的治疗组合物。该组合物还可包含一种或多种对RSV具有抗病毒活性的其它化合物，例如病毒唑或其它试剂如RSV免疫球蛋白注射剂(RespiGam)或呼吸道合胞体病毒单抗(Synagis)。该组合物还可包含其它治疗疾病症状的药物例如抗炎药或与之联合给予。术语"组合物"旨在包括活性成分与常用载体和辅料的制剂，也可用包囊材料作为载体，得到活性成分(含或不含其它载体)被包囊载体包围的胶囊。如本领域技术人员所理解的那样，给药途径和药学上可接受的载体的性质将取决于疾病的性质和待治疗动物。认为本领域技术人员容易确定特定载体或递送系统，以及给药途径的选择。在含本发明化合物制剂的制备过程中，应注意确保制备过程中不破坏化合物的活性，化合物能够达到作用部位而不被破坏。在一些情况下，需要通过本领域已知方法保护化合物，例如，微胶囊化。类似地，选择的给药途径应使化合物到达作用部位。药物组合物或制剂包括适合口服、直肠、鼻腔、局部(含服和舌下)、阴道或胃肠道外(包括肌内、皮下和静脉内)给药，或适合吸入或吹入给药形式的组合物或制剂。考虑组合物应以适合口服或鼻腔给药的形式，或通过吸入或吹入提供。可将本发明化合物，与常用辅料、载体或稀释剂一起置于药物组合物及其单位剂量中，以固体如片剂或填充胶囊，或液体如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充该液体的胶囊形式使用，均用于口服；栓剂用于直肠给药；无菌注射用溶液用于胃肠道外(包括皮下)应用。这种药物组合物及其单位剂量形式可包含常规比例的常规成分，含或不含其它活性成分或主要成分，这种单位剂量形式可包含日使用剂量相当的任何合适有效量的活性成分。因此，合适的代表性的单位剂量形式是每片包含io毫克活性成分，或更广地包含0.1-100毫克的制剂。可以多种口服或胃肠道外剂型给予本发明化合物。本领域技术人员会明白，以下剂型可包含本发明化合物或本发明化合物的药学上可接受的盐作为活性成分。为了从本发明化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括粉末剂、片剂、小丸、胶囊、扁胶囊、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种也可用作稀释齐U、矫味齐U、增溶齐U、润滑齐U、混悬齐iJ、粘合齐iJ、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。粉末剂中，载体是在具有细微活性组分的混合物中的细微固体。片剂中，将活性组分以适当比例与具有必需粘合能力的载体混合，压制成所需的形状和大小。粉末剂和片剂优选包含5或10%到约70%的活性化合物。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可豆脂等。术语"制剂"旨在包括活性化合物与作为载体的包囊材料的制剂，提供活性组分(含或不含载体)被载体包围，因而与之结合的胶囊。类似地，包括扁胶囊和糖锭。片剂、粉末剂、胶囊、小丸、扁胶囊和糖锭可用作适合口服给药的固体形式。为制备栓剂，首先熔化低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可豆脂混合物，搅拌下将活22性组分均匀分散其中。然后将熔化的均匀混合物倒入适当大小的模具中，冷却，从而固化。适合阴道给药的制剂可以除活性成分以外还包含本领域已知是合适的载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫、喷雾剂形式存在这些。液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水或水_丙二醇溶液剂。例如，可在水性聚乙二醇溶液中配制胃肠外注射用液体制剂。无菌液体形式的组合物包括无菌溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。可将活性成分溶解或混悬在药学上可接受的载体如无菌水、无菌有机溶剂或两者的混合物中。因此，可配制胃肠外给药(例如，注射，如快速浓注(bolusinjection)或连续输注)的本发明组合物，并且，可以安瓿、预充满注射器、小容量输注的单位剂量形式或含防腐剂的多剂量容器形式存在。组合物可以采用以下这些形式，例如混悬剂、溶液剂或油性或水性运载体中的乳剂，可包含助悬剂、稳定剂和/或分散剂等试剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过无菌固体的无菌分离或通过溶液冷冻干燥获得，使用前用合适的运载体如无菌、无致热原的水构建。适用于注射应用的药物形式包括无菌注射用溶液或分散体和用于当场制备无菌注射用溶液的无菌粉末。它们应在生产和储存条件下稳定，抗氧化和抗微生物如细菌或真菌的污染作用下储存。本领域技术人员采用常规方法容易确定本发明化合物的适合制剂。确定优选的pH范围和合适的辅料，例如抗氧化剂，是本领域常规工作(例如参见Cleland等，1993)。常规使用缓冲体系提供所需范围的pH值，包括羧酸缓冲液如醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐和琥珀酸盐。有许多可用于这种制剂的抗氧化剂，包括酚类化合物如BHT或维生素E，还原剂如蛋氨酸或亚硫酸盐，以及金属螯合剂如EDTA。注射用溶液或分散体的溶剂或分散体介质可包括化合物的任何常用溶剂或载体体系，包括(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)，它们合适的混合物以及植物油。例如可通过使用包衣如卵磷脂，对于分散体是通过维持所需的粒度，和通过使用表面活性剂，来维持合适的流动性。需要时可通过加入各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，来防止微生物的作用。在许多情况下，优选包含调节渗透压的试剂，例如糖或氯化钠。优选地，注射用制剂与血等渗。可通过在组合物中使用延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶，促使注射用组合物延迟吸收。可通过任何合适的途径，包括静脉内、肌内、大脑内、鞘内、硬膜外注射或输注，来递送适用于注射的药物形式。通过将所需量的活性化合物加入到合适的溶剂中，需要时加入各种上述其它成分，然后过滤灭菌，制备无菌注射用溶液。通常，通过将各种无菌活性成分加入到含有基本分散介质和所需其它上述成分的无菌运载体中，制备分散体。对于制备无菌注射用溶液的无菌粉末，优选的制备方法是真空干燥或冷冻干燥上述活性成分和任何其它所需成分的无菌过滤过的溶液。若适当保护活性成分，则它们可与惰性稀释剂或与可吸收的食用载体一起口服，或者可包含入硬或软壳明胶胶囊中，或可压制成片，或可直接掺入食物中。对于口服治疗给药，活性化合物可与辅料混合，以可摄食的片剂、含服片剂、糖锭、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等形式使用。这些组合物和制剂优选包含至少1重量％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可变化，一般约为单位重量的5-80%。治疗用组合物中活性化合物的量应足够，以获得合适的剂量。片剂、糖锭、小丸、胶囊等也可包含以下组分粘合剂如树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精，或可加入矫味剂如薄荷、冬青油或樱桃矫味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除上述物质外，它还可包含液体载体。可存在各种其它物质作为包衣，或改进剂量单位的物理形式。例如，可用虫胶、糖或两者包覆片剂、小丸或胶囊。糖浆剂或酏剂可包含活性化合物、蔗糖作为甜味剂、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯作为防腐剂，染料和芳香剂如樱桃或桔子矫味剂。当然，制备任何剂量单位形式中使用的任何物质在用量上应是药物纯且基本上无毒。此外，可将一种或多种活性化合物包含入缓释制剂中，包括将活性肽特定递送至消化道特定区域的制剂。可通过将活性组分溶解在水中，需要时加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂，制备适用于口服应用的水性溶液剂。可通过将细微活性组分和粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它公知的助悬剂分散在水中，制备适合口服应用的水性混悬剂。药学上可接受的载体和/或稀释剂包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟试剂等。将这些介质和试剂应用于药用活性物质是本领域公知的。除非任何常用介质或试剂与活性成分不相容，考虑其用于治疗组合物中。组合物中也可包含补充的活性成分。还包括固体形式的制剂，使它们刚好在使用前转化为液体形式，用于口服给药。这些液体剂型包括溶液、混悬剂和乳剂。除活性组分以外，这些制剂还可包含着色剂、矫味剂、稳定齐U、缓冲齐U、人造和天然甜味齐U、分散齐U、增稠齐IJ、增溶剂等。对于体表给药，可将本发明化合物配制成软膏剂、乳膏剂或洗剂，或是透皮贴剂。软膏剂和乳膏剂可与(例如)水性或油性基质配制，加入合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可与水性或油性基质配制，通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适用于口腔局部给药的制剂包括在矫味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的含活性剂的锭剂；惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的含活性成分的软锭剂；合适的液体载体中的含活性成分的漱口剂。可通过常规方法将溶液剂或混悬剂直接应用于鼻腔，例如用滴管、吸管或喷雾器。制剂可以单剂量或多剂量形式提供。对于多剂量形式的滴管和吸管，这可通过患者施加合适的预定体积的溶液或混悬液来实现。对于喷雾器，这可通过计量雾化喷雾泵来实现。为提高鼻腔递送和保留，可用环糊精包裹本发明化合物，或与其它可提高鼻粘膜中递送和保留的试剂一起配制。也可通过气雾剂的方式实现消化道给药，活性成分以具有合适的抛射剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体的加压包装的形式提供。气雾剂也宜包含表面活性剂如卵磷脂。通过设置的计量阀控制药物剂或者，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物在合适的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。适宜地，粉术载体在鼻腔中会形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量形式存在，例如明胶或泡眼包装的胶囊或药筒，粉术通过吸入器给药。在呼吸道给药的制剂中，包括鼻内制剂，化合物通常具有小粒度，例如5-10微米或更小。可通过本领域已知方法，例如通过微粉化得到该粒度。需要时，可采用适合持续释放活性成分的制剂。优选药物制剂是单位剂型。在这种形式中，制剂被细分为含适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包装包含独立量的制剂，例如包装的片剂、胶囊、小管或安瓿中的粉末。并且，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁胶囊或锭剂本身，或是包装形式的合适数量的任何这些剂型。尤其优选配制剂量单位形式的胃肠道外组合物，以便于给药和剂量均匀性。本文所用剂量单位形式指适合单剂量给予治疗对象的物理独立单位；各单位包含用于产生所需治疗效果的计算预定量的活性物质和所需的药物载体。描述本发明新颖剂量单位形式的规格取决于且直接依赖于(a)活性物质的独特性质和达到的特定治疗效果，以及(b)本领域配混用于在患病活体中治疗疾病的这种活性物质中固有的限制，在患病活体中身体健康受损，如本文详细描述的那样。本发明也包括不含载体的化合物，化合物为单位剂型。可每天给予约10-2000mg通式I的化合物，取决于化合物活性和待治疗的疾病。鼻内给药的液体或粉末剂，口服给药的片剂或胶囊，静脉内给药的液体是优选的组合物。实验数据力NMR谱被记录在BrukerAvanceDRX400、AC200或AM300波谱仪上。CDC13、d6_丙酮、CD30D或d6-DMS0条件下记录光谱，用残留溶剂峰作为参照。化学位移记录为百万分之S(ppm)，用下面的约定表示多样性s(单峰)，d(双峰)，t(三峰)，q(四重峰)m(多重峰)和前缀b(宽峰)。质谱(ESI)记录在MicromassPlatformQMS或FinniganLCQAdvantage分析仪上。在40-63iim硅胶60(MerckNo.9385)上进行快速色谱。用Waters600泵，Waters717自动进样器和Waters490EUV检测器进行分析型HPLC。用带有Gilson215液体处理器的Gilson322泵和HP1100PDA检测器进行制备型HPLC。两种HPLC系统都采用PhenomonexC8(2)柱，用乙腈或含0.06%TFA水溶液的乙腈或含0.1%TFA的水溶液。方法A1当量合适的通式II的酮-酸与约3当量合适的通式H2N-B-C_NH2的二胺反应。采用Dean-Stark装置，在惰性溶剂如甲苯或二甲苯中回流加热混合物3_10小时。可使用催化剂如酸性甲苯磺酸盐。然后冷却反应混合物，过滤产物，并在合适的溶剂中重结晶。如果没有沉淀形成，则真空蒸发溶剂，重结晶或使用快速色谱或制备型HPLC纯化残留物。化合物125<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>采用方法A，使用2-(4-氯苯甲酰基)苯甲酸和乙二胺制备化合物1。力画R(300MHz，CDC13)S2.05(bs，1H)，3.11-3.26(m，2H)，3.61-3.68(m，1H)，3.76-3.84(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.30(d，J8.9Hz，2H)，7.42-7.48(m，2H)，7.62(d，J8.8Hz，2H)，7.74-7.80(m，1H)。MSm/z285([M+H+]化合物2使用方法A，从2-(4-氯苯甲酰基)苯甲酸和1，3-二氨基丙烷制备化合物2。NMR(300MHz，CDC13)S1.48-1.62(m，2H)，2.83-2.96(m，1H)，2.97-3.13(m，2H)，4.47-4.60(m，1H)，7.22—7.29(m，1H)，7.31—7.37(m，2H)，7.38—7.47(m，2H)，7.48—7.56(m，2H)，7.82-7.89(m，1H)。MSm/z([M+H+]299化合物7使用方法A，从2-(4-氯苯甲酰基)苯甲酸和1，4-二氨基丁烷制备化合物7。NMR(300MHz，CDC13)S1.13—1.32(m，2H)，1.33—1.57(m，2H)，2.15—2.44(m，2H)，2.73-2.90(m，1H)，3.32-3.49(m，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.21-7.34(m，4H)，7.35-7.49(m，2H)，7.60-7.71(m，lH)。MSm/z([M+H+]313形成通式III的化合物的方法参见US4，058，529，Sulkowski，T.S.，等，J.Org.Chem.1967，32，2180-2184和Houlihan,W.J.，等，J.Med.Chem.1975，18，182-185。方法B(TC下，将2当量的二异丙基乙胺或三乙胺加入到1当量通式III化合物的THF中。将酰氯或其它酰化试剂加入到混合物中，用HPLC监测反应。反应完成时，用水终止反应，将产物萃取到EtoAc中。然后用饱和NH4Ci(水性)水的i:i溶液，饱和化20)3(水性)水的1:1溶液和饱和Na2C03(水性)洗涤Et0Ac。干燥(Na2S04)EtOAc，真空蒸发溶齐U，重结晶或通过用EtOAc/己烷的快速色谱或用制备型HPLC纯化残留物。方法C1当量合适的通式III的化合物与1当量合适的酰氯在二甲苯中在12(TC下反应1-24小时。然后冷却反应混合物，过滤产物，用合适的溶剂重结晶。如果没有沉淀形成，则用快速色谱或制备型HPLC纯化反应产物。方法D根据KruseL.I.，等，J.Med.Chem.1990，33，781-789所述方法制备N-烷基化二胺。将合适的酮_酸(2当量)和N-取代二胺(1当量)的氯苯、甲苯或二甲苯溶液置于具有搅拌器和Dean-Stark水分离器的烧瓶中。回流混合物直到不再有水被分离出(1_8小时)，然后蒸发除去溶剂，冷却残留物。用快速色谱或制备型HPLC纯化残留物。方法E20-12(TC下，1当量合适的通式III的化合物与1当量合适的异氰酸酯或异硫氰酸酯在THF或二甲苯中反应1-24小时。然后冷却反应混合物，过滤、洗涤产物，并从合适的溶剂重结晶。如果没有沉淀形成，则用快速色谱或制备型HPLC纯化反应产物。化合物12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>使用方法C，用化合物1和4-氟苯甲酰氯制备化合物12。NMR(300MHz，CDC13)S3.22—3.34(m，1H)，3.73—3.82(m，1H)，3.91—4.03(m，1H)，4.28-4.36(m，1H)，7.05—7.13(m，2H)，7.17(d，J7.8Hz，2H)，7.33(d，J7.8Hz，2H)，7.43-7.52(m，2H)，7.54-7.65(m，2H)，7.84-7.90(m，1H)，8.00-8.06(m，1H)。MSm/z407([M+H+]化合物13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>使用方法C，用化合物1和苯甲酰氯制备化合物13。力NMR(300MHz，CDC13)S3.21—3.31(m，1H)，3.72—3.79(m，1H)，3.91—4.00(m，1H)，4.26-4.33(m，1H)，7.20(d，J8.8Hz，2H)，7.34(d，J8.8Hz，2H)，7.38-7.48(m，5H)，7.56-7.61(m，2H)，7.85-7.88(m，1H)，8.04-8.07(m，1H)。MSm/z389([M+H+]化合物33使用方法D，从2-(4-氯苯甲酰基)苯甲酸和N-苄基乙二胺制备化合物23。丄HNMR(300MHz，CDC13)S2.97(d，JAB13Hz，1H)，3.07—3.32(m，3H)，3.42(d，JAE13Hz，1H)，3.83-3.96(m，1H)，7.04-7.09(m，1H)，7.17-7.38(m，8H)，7.39-7.46(m，1H)，7.66-7.73(m，2H)，7.81-7.86(m，1H)。MSm/z([M+H+]375化合物24<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>使用方法D，从2-苯甲酰基苯甲酸和N-苄基乙二胺制备化合物24。力NMR(300MHz，CDC13)S2.99(d，JAB13Hz，lH)，3.10—3.29(m，3H)，3.44(d，JAE13Hz，1H)，3.84-3.99(m，1H)，7.07-7.13(m，1H)，7.18-7.44(m，10H)，7.73-7.81(m，2H)，7.82-7.87(m，1H)。MSm/z([M+H+]341化合物25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>使用方法D，从2-(4-甲苯酰)苯甲酸和N-苄基乙二胺制备化合物25。画R(300MHz，CDC13)S2.36(s，3H)，3.OO(d，JAB13Hz，1H)，3.11-3.29(m，3H)，3.45(d，JAB13Hz，1H)，3.86-3.98(m'1H)，7.08-7.14(m，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.22-7.44(m，7H)，7.63-7.69(m，2H)，7.81-7.86(m，1H)。MSm/z([M+H+]355化合物106使用方法A，采用3-溴-(4-氯苯甲酰基)苯甲酸和乙二胺制备化合物106。1HNMR(300MHz，CDC13):S3.12-3.25(m，2H)，3.64-3.71(m，1H)，3.76-3.83(m，1H)，7.13'(dd，J8.l，O.6Hz，1H)，7.33(d，J8.7Hz，2H)，7.57—7.61(m，3H)，7.91(dd，J1.8，0.6Hz，1H)。MSm/z([M+H]+)365化合物107使用方法A，采用4-溴-(4-氯苯甲酰基)苯甲酸和乙二胺制备化合物107。1HNMR(300MHz，CDC13):S3.11—3.24(m，2H)，3.69—3.63(m，1H)，3.76—3.82(m，1H)，7.34'(d，J8.7Hz，1H)，7.39(dd，J1.5，0.6Hz，1H)，7.59-7.66(m，4H)。MSm/z([M+H]+)365方法F将2当量硼酸或酯、5当量Na2C03和钯碳(催化)或0.1当量[PdCl2(d卯f)](二氯[l，l'二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物)加入到合适的通式III的溴取代化合物的DME/H20(93:7)中。反应加热至50°C，持续1_4小时。然后冷却反应，过滤，真空蒸发，得到固体或油状残留物。然后，重结晶或通过用EtOAc/己烷的快速色谱或制备型HPLC纯化残留物。方法G将3当量硼酸或酯、6当量1(20)3和0.3当量四(三苯膦)钯加入到合适的通式III的溴取代化合物的甲苯中。反应加热至IO(TC，持续1-24小时。然后用CH2C12终止反应，用水洗涤。干燥(Na^0》CH^l2层，真空蒸发，得到固体或油状残留物。然后，重结晶或通过用EtOAc/己烷的快速色谱或制备型HPLC纯化残留物。方法H_5"下，向合适的通式III化合物(0.lmmol)的吡啶溶液(500yL)中，直接加入作为液体的酰氯或酸酐或异氰酸酯或异硫氰酸酯(2.2当量)，或加入上述固体试剂的吡啶溶液(1M)。搅拌反应，升高至室温，持续2-24小时，这段时间之后原料已耗尽。然后用水稀释反应混合物，CH2Cl2(3X)萃取。用1NNaOH(3X)和10%HC1(3X)洗涤合并的CH2C12萃取物。对于碱性产物，省去酸洗，对于酸性产物，省去碱洗。对于中性或碱性产物，在碳酸酯树脂(MP-Carbonate3当量)的存在下，搅拌合并的CH2C12萃取物0.5-12小时，可显著提高粗产品纯度。干燥(MgS0》CH^l2萃取物，真空蒸发溶剂。然后利用EtOAc/己烷溶剂体系，用快速色谱法纯化粗产品。化合物120使用方法F，用化合物107和4-甲苯基硼酸制备化合物120。1HNMR(300MHz，CDC13):S3.19-3.26(m，2H)，3.65-3.72(m，1H)，3.86-3.89(m，1H)，7.23，(d，J8.1Hz，2H)，7.34(d，J8.7Hz，2H)，7.39-7.45(m，3H)，7.65-7.71(m，3H)，7.82(dd，J8.l，O.6Hz，4H)。MSm/z([M+H]+)375化合物132使用方法G，用化合物107和正丁基硼酸制备化合物132。291H匪R(300MHz，CDC13):S0.89(t，J7.5Hz，3H)，1.23-1.37(m，3H)，1.48-1.56(m，2H)，2.59(t，J7.8Hz，2H)，3.12-3.26(m，2H)，3.62-3.69(m，1H)，3.83-3.78(m，1H)，7.26-7.35(m，3H)，7.62-7.69(m，3H)。MSm/z([M+H]+)341方法I氮气下，将合适的羧酸(3当量)和TFFH(3.3当量)混合物悬浮在无水DMF(O.25M)和DIEA(3.3当量)中。45t:下将混合物加热30分钟。氮气下，将该溶液加入到合适的通式III的化合物(1当量)中，45t:下加热14天。将反应混合物转移到10mL试管中，用CH2Cl2(2mL)稀释。用10%柠檬酸(2mL)、饱和NaHC03(7m)(2mL)洗涤有机相，蒸发至干。在硅胶上，采用0.4%甲醇/CH2C12作为洗脱剂，用快速色谱纯化残留物，以分离所需产物。方法J本方法是修改了Cop6ret，C.等，J.Org.Chem.，1998,63，1740-1741所述方法。室温下，将30%过氧化氢(10当量)加入到合适的通式I或通式III的化合物(1当量)和2.5mo1%三氧铼的CH2C12溶液中(过氧化氢溶液体积的4倍)。将该混合物搅拌过夜，然后用水稀释混合物，再搅拌30分钟。然后，分离CH^l2，再用CH2Cl2(2X)萃取水层。干燥合并的萃取物，真空蒸发溶剂，得到所需产物，根据需要用结晶或色谱法纯化该产物。方法K使用方法H，制备合适的通式I的底物，其中，R2=6-氟烟酰基或6-氯烟酰基。在该底物中，加入过量合适的胺。在合适的溶剂如THF或乙醇中，在密闭容器中将该混合物加热至约15(TC，持续l-5小时(或者，当亲核试剂是肼时，6(TC持续72小时)。然后蒸发溶剂，用快速色谱或制备型HPLC纯化残留物。方法L根据方法H，酰化合适的通式III的酚化合物。然后通过室温下将产物溶解在最小体积的甲醇中并用过量的1MNaOH(水性)处理进行酯水解。然后酸化反应混合物，用二氯甲烷萃取，快速色谱纯化，得到通式I的酚化合物。需要时，采用工业上已知标准技术，将此酚转化为苯基醚，如实用有机化学的Vogel教禾斗书(Vogel'sTextbookofPracticalOrganicChemistry)，B.S.Furniss等.，Harlow,LongmanScientific&Technical,1989或Mits皿obu，0.Synthesis1981，l所述。然后，用快速色谱或制备型HPLC纯化粗产品。化合物239使用方法L，从9b-(4-羟基苯基)-l，2，3，9b-四氢咪唑并[2，l_a]异吲哚_5_酮制备化合物239。根据方法H，用4-氟苯甲酰基氯二-酰化四氢咪唑异吲哚酮，用碱性水解将所得酚酯官能团转化为酚。然后用氯乙腈和K2C03的丙酮溶液处理该产物，回流加热30小时，得到苯基醚化合物239。力NMR(300MHz，d6-丙酮)S3.28-3.38(m，1H)，3.91-3.97(m，1H)，4.09-4.27(m，2H)，5.12(s，2H)，7.08(d，J9.0Hz，2H)，7.17-7.26(m，2H)，7.30(d，J9.0Hz，2H)，7.61-7.71(m，4H)，7.79-7.82(m，1H)，8.05-8.08(m，1H)。方法M本方法涉及R2的亲核置换，其中，R2代表2-卤代乙酰基。室温下，将合适的通式I的化合物(R2=C0CH2Br)(1当量)和合适的胺(3当量)的溶液或悬浮液静置3天。将该混合物蒸发至干，用30%乙腈/水冻干残留物，用制备型HPLC纯化所得粗产品。方法N本方法用于制备化合物153。室温下，将氯化铝(2.88mol)加入到搅拌的3，4_吡啶酐(1.31mol)的氯苯(1.21)悬浮液中，得到橙色悬浮液，加热至11(TC持续5小时。冷却混合物，用水(21)小心水解，回流加热1小时，趁热过滤，干燥，得到褐色固体。将该固体悬浮在水(3.51)中，用10%NaOH溶液(350ml)碱化。过滤所得溶液，用2NHC1酸化至pH=3.1。过滤形成的沉淀，用乙醇(21)回流，得到白色固体(67g)。将该物质溶解在10%NaOH(400ml)中，用2NHC1酸化至pH6.3，过滤，得到白色固体的3-(4-氯代-苯甲酰基)-异烟酸(53g)。力-NMR(400MHz，DMS0_d6)S7.59(d，J8.6Hz，2H)，7.68(d，J8.6Hz，2H)，7.88(dd，J0.7，5.OHz，1H)，8.74(d，J0.7Hz，1H)，8.93(d，J5.OHz，1H)，13.9(bs，1H)ppm。将3-(4-氯-苯甲酰基)-异烟酸(53g)和乙二胺(67.7ml)在二甲苯(1.81)中回流4小时。趁热过滤溶液，减压蒸发滤液，得到黄色固体(58g)。用乙醇重结晶该物质，得到白色固体的化合物153(46.4g)。'H-NMR(400MHz，CDC13)S2.12(bs，1H，NH)，3.19(m，lH)，3.21(m，lH)，3.71(m，lH)，3.83(m，1H)，7.36(d，J8.8Hz，2H)，7.63(d，J8.8Hz，2H)，7.66(dd，J1.1，4.9Hz，1H)，8.64(d，J1.lHz，1H)，8.79(d，J4.9Hz，1H)ppm。MSm/z([M+H]+)286上述方法用于制备下表1-3中列出的化合物。得到所有如表所示的化合物。表中列出的化合物编号、结构、实测质量(非计算值)和制备化合物所用的方法(基于相应不同的原料)。标有*的两种化合物的实测质量未包括在内。表1:通式111的化合物(中间体)31<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>表3:本发明化合物(通式I，其中A是杂芳基)<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>方法D方法0:手性色谱分离立体异构体采用手性固定相的色谱柱，用HPLC将选定的本发明化合物分成单一立体异构体。例如，可在下述条件下，将以下外消旋化合物分离成对映体。柱Chirex3014(Chirex(S)-VAL和(R)_NEA))250x10.0mm检测波长220nm分离化合物12流动相A:己烷流动相B:异丙醇流速4mL/min等度洗脱93%流动相A，7X流动相B运行时间20分钟拄温35。C进样量20ii1分离化合物188流动相A:己烷流动相B:异丙醇流速4mL/min等度洗脱93%流动相A，7%流动相B运行时间26分钟拄温35。C进样量15iU分离化合物306流动相A:己烷流动相B:乙醇流速4mL/min拄温25。C进样量20iU梯度时间表<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>流动相B:异丙醇流速4mlVmin拄温50。C进样量15ul梯度时间表<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>分离化合物368流动相A:己烷流动相B:乙醇流速4mL/min拄温25。C进样量15ul梯度时间表<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>分离化合物381流动相A:己烷流动相B:乙醇流速4mLVmin拄温30。C进样量20iU梯度时间表<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>等度洗脱92%流动相A，8X流动相B运行时间25分钟拄温40。C进样量20iU表4:用Chirex3014柱分离对映体<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>柱Chiracel0D-H(250mmx4.6mm)等度洗脱己烷乙醇(70:30)检测波长254nm流速0.7ml/min进样量20iU拄温25。C表5:用ChiracelOD-H柱分离对映体<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>方法P:通过非对映体成盐试验拆分通式III的化合物将化合物153(1.0g，3.5mmo1)和(R)_(_)_1，1'_联萘基_2，2'-二基磷酸氢酯((R)-(-)联萘酚磷酸酯)(0.85g，2.44mmol，0.7当量)的乙醇(90ml)混合液回流直到形成澄清溶液。15分钟后，混合液冷却至室温1小时，然后继续在冰冷却的条件下搅拌1.5小时。过滤白色结晶盐，用乙醇(5ml)淋洗，减压干燥30分钟，得到1.09g盐。将该白色盐悬浮在水(25ml)中，用10^NaOH溶液(0.7ml)碱化至pH11。用乙酸乙酯(100ml，然后2X75ml)萃取水相。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgS04)，浓縮，得到白色粉末的化合物153B(0.49g)。用乙酸乙酯(2X100ml)萃取，从酸性水层(pH2)回收(R)-(-)-1，1'-联萘基_2，2'-二基磷酸氢酯。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，干燥(MgSO》，浓縮，得到白色粉末(0.54g)。RSV抗病毒试验方法Q:RSV抗病毒试验方案检测本发明化合物抗呼吸道合胞体病毒的抗病毒活性。基本根据文献(例如参见Watanabe等，J.VirologicalMethods,1994，坚，257)所述方法，进行致细胞病变效应(CPE)试验。试验介质中制备试验化合物的系列稀释液。低感染复数(例如，RSVA2的感染复数为O.Ol)下，用RSV感染HEp2细胞(1.0x104细胞/孔)，在培养物中加入100yL，评价抗病毒活性；并向培养物中加入无病毒的细胞，评价化合物的细胞毒性。37°C，5%C02环境下，将培养物孵化约5天。通过活体染料溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎗(MTT)的代谢确定CPE的程度。试验介质中制备3mg/mlMTT储备液，每孔中加入100iiL，使MTT最终浓度为lmg/ml。37"孵化2小时后，除去培养基-MTT溶液，加入200yL异丙醇溶解该活体染料结晶。震摇培养板，540nm测定吸光度。用Excel曲线拟合程序计算抑制CPE50%(EC50)和显示细胞毒性(CC50)时的化合物浓度。本发明化合物抗RSVA2的代表性数据如表6-8所示，其中，EC50值范围为A:<100ng/ml，B:100-250ng/ml和C:250-1000ng/ml。表6:表2化合物的RSVA2抗病毒数据<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>表8:表4和5化合物(B对映体)的RSVA2抗病毒数据化合物编号活性范围12BA188BB306BA336BA352BA363BA368BA381BA414BA方法R:RSV融合试验测定选定的本发明化合物抑制呼吸道合胞体病毒基本融合过程的能力。RSV-F构建物的产生合成产生包含最佳密码子且不含潜在聚(A)加成或剪接位点的编码RSVA2F糖蛋白部分的单链合成DNA寡核苷酸(Mason等，W00242326)。基本上根据上述专利中和Morton等，Virology,2003,111，275中所述方法，产生膜锚定全长F。合胞体形成试验基本上根据Morton等，Virology,2003,111，275所述方法，在293个细胞中测定RSV-F构建物的融合活性。例如通过加入携带感兴趣构建物的质粒DNA(2iig/孔)的CaP(^溶液，转染6孔板中约80%融合的细胞。甘油震荡和洗涤后，酶解转染细胞，将1.5X104细胞/孔加入到含有试验化合物半对数系列稀释液的96-孔板中。肉眼观察合胞体的形成，转染后48小时时通过加入20iiLCellTiter960neSolution(Promega)，然后37。C孵化4小时来进行定量。然后，每孔中加入25iiL10%SDS终止颜色反应，并在492nm处测定吸光度。用Excel曲线拟合程序计算相对于未处理对照培养物吸光度降低50%(EC50)的化合物浓度。本发明化合物的代表性数据如表9所示，其中，EC50值范围为A:<750ng/ml，B:750-1500ng/ml和C:1500-2250ng/ml。表9:RSV融合试验数据<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>方法S:RSV棉鼠模型基本上根据文献(Wyde等，AntiviralRes.2003，60，221)所述方法进行棉鼠模型试验。简言之，用异氟烷(isoflurane)轻度麻醉重50-lOOg的棉鼠，口服给予100mg/kg/天化合物或载体对照。2小时后每只动物鼻内滴注约1000TCID50RSVA2后处理以类似方式麻醉的棉鼠，进行病毒感染。病毒接种4天后，处死各只棉鼠，取出肺，噬菌斑试验测定RSV滴度。表10:RSV棉鼠模型数据<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>方法T:RSVBalb/c小鼠模型基本上根据Cianci等(AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2004，48，413)所述方法，进行小鼠模型试验。简言之，称重8周龄雌性Balb/c小鼠，用AvertinTM对其进行腹膜内麻醉，并且感染前6小时，口服给予化合物或载体。每只动物用约10000TCID50RSVA2鼻内接种小鼠。病毒接种3天后，处死各只小鼠，取出肺，噬菌斑试验测定RSV滴度。表11:RSVBalb/c小鼠模型数据<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>本领域技术人员应理解，在不背离一般描述的本发明的精神或范围的条件下，可对本发明进行各种改变和/或改进。因此，认为本发明实施方式在所有方面都是示例性的，而不是限制性的。本说明书和所附权利要求书中，除非上下文另有要求，应理解术语"包含"及其变化形式"包括"和"含有"表示包括所示整数或步骤或整数组或步骤组，但不排除任何其它整数或步骤或整数组或步骤组。本说明书中参考的任何现有技术不应被视为，承认或以任何形式暗示在澳大利亚该现有技术构成普通常识部分。权利要求一种通式I的化合物通式I其盐及其药学上可接受的衍生物，式中，A与它所连接的原子一起，表示任选取代的苯环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环或吡嗪环；B-C是通式-CH2-(CH2)z-的任选取代的连接基团，其中z为1-4；R1选自C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-(CH2)nC3-7环烷基、-(CH2)nC4-7环烯基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n芳基C1-12烷基、-(CH2)n芳基C2-12烯基、-(CH2)n芳基C2-12炔基和-(CH2)n杂环基；n是0-6，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选地被取代；R2选自-CH2R3、-C(Y)R3、-C(Y)OR3、-C(Y)N(R4)R3和-S(O)wR5，其中R3选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-(CH2)mC3-7环烷基、-(CH2)mC4-7环烯基、-(CH2)m芳基、-(CH2)m芳基C1-12烷基、-(CH2)m芳基C2-12烯基、-(CH2)m芳基C2-12炔基和-(CH2)m杂环基；若R2是-CH2R3或-C(Y)R3，则R3也可选自-S-R5和-O-R5；m为0-6；R4是氢或C1-6烷基；R5是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苄基、芳基或杂环基；w是0、1或2，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选地被取代，X和Y独立地选自O、S和NR6，其中R6独立地选自氢、低级烷基、羟基和低级烷氧基；存在以下前提当A是苯基，R1是4-氯苯基或未取代苯基时，(i)R2是COR3时，R3不是未取代环丙基、卤代甲基、未取代苯基或只有卤素、-CH3和/或-OCH3取代基的苯基；(ii)R2是C(O)NHR3时，R3不是未取代苯基或只有卤素、-CH3、-OCH3和/或-C(O)OCH2CH3取代基的苯基；(iii)R2是C(S)NHR3时，R3不是未取代苯基或只有卤素、-CH3、-OCH3和/或-C(O)OCH2CH3取代基的苯基；以及以下前提(iv)若A是苯基，R2是CH2R3，则R3不是氢、未取代C1-6烷基或只用NH2、单或双C1-6烷基氨基取代的C1-6烷基；(v)若A是苯基，R1是4-甲氧基苯基，则R2不是CHO；(vi)若A是苯基，R1是任选地只被卤素、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基取代的苯基，R2是COR3，则R3不是被NH2、单或双C1-6烷基氨基、N-哌啶基或N-吗啉基取代的亚甲基；(vii)若A是苯基，R1是3-CH3、4-CH3CH2CH2NHC(O)CH2O-苯基，则R2不是-S(O)2CH2SO2CH3、-CHO、-COCH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CO2C(CH3)3或C1-6烷基；(viii)若A是吡啶基，R1是3-CH3、4-CH3CH2CH2NHC(O)CH2O-苯基，则R2不是CH3。F2009102585362C00011.tif2.如权利要求1所述的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物，存在以下前提若环A是苯基(i)R2是-CH2R3或-C0R3时，R3不是氢或任选取代的C卜6烷基；(ii)R2是-C0R3，&是4-氯苯基、4-甲氧基苯基或未取代苯基时，R3不是(CH2)m杂环基，其中m为1或2，所述杂环基是哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、硫代吗啉基；(iii)R2不是节基；以及以下前提(iv)A是妣啶基时，R2不是_CH3。3.如权利要求1所述的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物，若A是苯基，R2是-Ciy^或-C(0)R3，则R3选自C7—12烷基、C2—12烯基、C2—12炔基、_(CH2)mC3—7环烷基、_(CH2)mC4—7环烯基、-亂芳基、-亂芳基(V12烷基、-亂芳基C2—12烯基、-(CH2)迈芳基C2—12炔基、_(CH2)m杂环基、-SR5和-0R5。4.如权利要求1所述的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物，其特征在于，环A任选地被一个或多个独立地选自卤素、_NH2、N02、(V6烷基、芳基和杂环基的取代基取代，所述芳基和杂环基任选地被卤素，(V6烷基或卤代(V6烷基取代，若环A含有一个或多个环上的氮，任选的取代基包括一个或多个环上的氮的N-氧化物。5.如权利要求1所述的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物，其特征在于，环A任选地被选自卤素、烷基、C6H5-CH3-C6H4-、CFfCeH厂、吡啶基、N02的取代基取代，若环A含有一个或多个环上的氮，则任选的取代基也包括环上的氮的N-氧化物形式。6.如权利要求1所述的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物，其特征在于，环A未取代。7.如权利要求l所述的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物，其特征在于，12选自_CH2R3、-C(Y)R3、-C(Y)0R3、_C(Y)N(R4)R3、_C(Y)CH2N(R4)R3、_C(Y)CH2SR3和_S(0)WR5，其中R3选自氢、12烷基、_C2—12烯基、-C2—12炔基、_(CH2)mC3—7环烷基、_(CH2)mC4—7环烯基、_(CH2)m芳基、-亂芳基C卜12烷基、-(CH丄芳基C2—12烯基、-亂芳基C2—12炔基、-(CH2)m杂环基，R2是_(^213、或-C(Y)R3时，R3也可选自_S-R5和-0-R5;m是0-6，R4是氢或6烷基，R5选自C卜6烷基丄2—6烯基、(V6炔基丄3—7环烷基、(V7环烯基、苄基、芳基和杂环基；w是0、1或2，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选地被一个或多个选自C卜6烷基、(V6烷氧基、C2—6烯基、C2—6炔基、卤素、卤代-C卜6烷基(包括CF3)、羟基、巯基、硝基、氰基、叫、单或双((V6烷基)氨基、苯基、苄基和杂环基取代，所述取代基任选地被取代。8.如权利要求l所述的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物，其特征在于，R2是_CH2-R3，R3是_(CH2)m芳基或_(CH2)m杂环基，m为0_3，所述芳基或杂环基环任选地被取代。9.如权利要求l所述的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物，其特征在于，R2是-C0R3，R3是芳基或杂环基且任选地被取代。10.如权利要求8或9所述的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物，其特征在于，R3是任选取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基』-吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、噁唑基、噁二唑基(包括1，2，3和1，2，4噁二唑基)、噻唑基、异噁唑基、呋咱基、异噻唑基、妣唑基、妣唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基(包括1，2，3和1，3，4三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1，2，3和1，3，4噻二唑基)、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡喃基、吡嗪基、哌啶基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1，3，5-三噻烷基、三嗪基、1H噻吩并[2，3-c]吡唑基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、喷哚基、异喷哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、喷唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、尿苷基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并三嗪基、1，5-二氮杂萘基或蝶啶基。11.如权利要求l所述的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物，其特征在于，^任选地被一个或多个选自C卜6烷基、(V6烷氧基、(V6烯基丄2—6炔基、卤素、卤代-C卜6烷基(包括CF》、羟基、巯基、硝基、氰基、NH2、单或双((V6烷基)氨基、苯基、节基和杂环基的取代基取代，所述苯基、苄基和杂环基任选地被取代。12.如权利要求l所述的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物，其特征在于，R2是-C0N(H)R3，R3是-(CH丄芳基或-(CH丄杂芳基和m是0_2，所述芳基或杂芳基环任选地被一个或多个独立地选自卣素、低级烷基、羟基、低级烷氧基和苯基的取代基取代。13.如权利要求1所述的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物，其特征在于，z是1或2。14.如权利要求1所述的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物，其特征在于，-B-C-是通式_CH2CH2-的连接基团。15.如权利要求1所述的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物，其特征在于，所述连接基团-B-C-可任选地被不多于三个任选取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、苯基和苄基。16.如权利要求1所述的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物，其特征在于，所述连接基团-B-C-未取代。17.如权利要求1所述的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物，其特征在于，X是氧或硫。18.如权利要求1所述的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物，其特征在于，X是氧。19.如权利要求l所述的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物，其特征在于，！^是任选取代的芳基或杂环基。20.如权利要求l所述的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物，其特征在于，Ri是苯环、噻吩环、吡咯环、吡啶环或-C卜e烷基苯基，所述的环任选地被卤素、羟基、硝基、-NR'R"(其中R'禾PR〃独立地选自氢、低级烷基和-C(0)R，R是(Ve烷基、苯基或杂环基)、(V12烷基、苯基和-0-Ra，其中Ra是-C卜12烷基、-C3—7环烷基、-C卜12烷基C3—7环烷基、苯基或-C卜12烷基苯基；C卜12烷基、苯基或1^可任选地被卤素、-CN、-NR'R〃、-C02R或-CONR'R〃取代，其中R、R'和R〃独立地选自氢或低级烷基。21.如权利要求l所述的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物，其特征在于，Ri是任选地被选自以下基团取代的苯基卤素、-C卜6烷基、-C卜6烷基卤、-C卜6烷基CN，-OC卜6烷基、-OC卜6烷基卤、-OC卜6烷基C02NH2、-OC卜6烷基CN、-OC卜6烷基C3—7环烷基、-OC卜6烷基C6H5、-OC卜6烷基OCH3、_OC6H5、-0C6H4卤、_CF3、_OCF3、-NR'R"(其中，R'和R"独立地选自氢、-C(0)C卜6烷基、-C(0)C6H5、-C(0)CH=CHC02H、_C(0)C卜6烷基C02H、_C(0)C卜6烷基C02CH3、-C(0)C卜6烷基C6H5、-C(0)(V6烷基C6H4CH3、-C(0)C卜6烷基C6H4OCH3和_C(0)C卜6烷基C6H4卤)、-C02H、-CO^—6烷基、-N02、-OH、_C6H5、—C^—6烷基、_C6H4卤和-OC(0)C卜6烷基。22.如权利要求l所述的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物，其特征在于，！^是卤代-苯基。23.如权利要求l所述的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物，其特征在于，1^是4-氯苯基。24.如权利要求1所述的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物，其特征在于，A是任选取代的苯环。25.如权利要求l所述的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物，其特征在于，12是C(0)-R3，R3是-(CH丄-芳基或(CH丄-杂芳基，其中m是0-6，所述芳基或杂芳基任选地被取代。26.如权利要求1所述的通式IV的化合物，其N-氧化物形式和吡啶鎗盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>通式IV式中，Ri、R2、X和-B-C-如权利要求1所述。27.如权利要求26所述的化合物，其N-氧化物形式和吡啶鎗盐，其特征在于，R2是C(0)R3，R3是-(CH2)m-芳基或(CH2)m-杂芳基，其中，m是0_6，所述芳基或杂芳基任选地被取代。28.表2或3所示的化合物。29.—种用于治疗肺病毒亚科病毒感染的药物制剂，所述制剂包含如权利要求1-28中任一项所述的通式I的化合物，其盐或药学上可接受的衍生物。30.通式如下的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>及其盐，式中，吡啶环任选地被取代；B-C是通式_CH2-(CH2)Z-的任选取代的连接基团，其中z为1-4;&选自(V12烷基、C2—12烯基、C2—12炔基、_(CH2)nC3—7环烷基、_(CH2)nC4—7环烯基、_(CH2)n芳基、-(CH2)n芳基(V12烷基、-(CH2)n芳基C2—12烯基、-(CH2)n芳基C2—12炔基和-(CH2)n杂环基；n为0-6，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基和杂环基可任选地被取代；X选自0、S和NRg，其中R6独立地选自氢、低级烷基、羟基和低级烷氧基；前提是当-B-C-是-CH2CH(CH(CH3)2)-时，不是3_CH3，4_CH3CH2CH2NHC(0)CH20_苯基-。31.如权利要求30所述的化合物及其盐，其特征在于，所述吡啶环任选地被一个或多个独立地选自卤素、_NH2、-N02、-(V6烷基、芳基和杂环基的取代基取代，所述芳基和杂环基任选地被卤素、C卜6烷基或卤代(V6烷基取代，所述吡啶环上氮原子任选地是N-氧化形式。32.如权利要求30所述的化合物及其盐，其特征在于，所述吡啶环任选地被选自卤素、烷基、C6H5-、CH3-C6H4-、CFfC^-、吡啶基和N02的取代基取代，所述吡啶环上氮原子可任选地是N-氧化形式。33.如权利要求30所述的化合物及其盐，其特征在于，所述吡啶环未取代。34.如权利要求30所述的化合物及其盐，其特征在于，所述连接基团-B-C-如以下任一项所述-B-C-是通式_CH2CH2-的连接基团；连接基团-B-C-任选地被不多于三个任选取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、苯基和苄基；或连接基团-B-C-未取代。35.如权利要求30所述的化合物及其盐，其特征在于，X是氧或硫。36.如权利要求30所述的化合物及其盐，其特征在于，X是氧。37.如权利要求30所述的化合物及其盐，其特征在于，&如以下任一项所述&是任选取代的芳基或杂环基；!^为苯环、噻吩环、吡咯环、吡啶环或-d—e烷基苯基，所述环任选地被卤素、羟基、硝基、-NR'R"(其中R'和R〃独立地选自氢、低级烷基和-C(0)R，其中R是CVe烷基、苯基或杂环基)、(V12烷基、苯基和-0-Ra取代，其中Ra是-(V12烷基、-C3—7环烷基、-C卜12烷基C3—7环烷基、苯基或-C卜12烷基苯基；所述C卜^烷基、苯基或Ra可任选地被卤素、-CN、-NR'R〃、-C02R或-CONR'R〃取代，其中R、R'和R〃独立地选自氢或低级烷基；&是任选地被选自以下的取代基取代的苯基卤素、-C卜6烷基、-C卜6烷基卤、-C卜6烷基CN、-O(V6烷基、-OC卜6烷基卤、-OC卜6烷基C02NH2、-OC卜6烷基CN、-OC卜6烷基C3—7环烷基、-OQ—6烷基C6H5、-O(V6烷基OCH3、-OC6H5、-0C6H4卣、_CF3、_OCF3、-NR'R〃(其中，R'禾口R地选自氢、-C(0)(V6烷基、-C(0)C6H5、-C(0)CH=CHC02H、-C(0)6烷基C02H、-C(0)QC02CH3、-C(0)C卜6烷基C6H5、-C(0)(V6烷基C6H4CH3、-C(0)C卜6烷基C6H4OCH3和_C(0)QC6H4卤)、-C02H、-CO^—6烷基、-N02、-OH、_C6H5、-CfftQ—6烷基、_C6H4卤和-OC(0)6&是被卤素、-OC卜6烷基、-OC卜6烷基卤、-OC卜6烷基C02NH2、-OC卜6烷基CN、-OQC3—7环烷基、-OC卜6烷基C6H5或-OC卜6烷基OCH3取代的苯基；或Ri是4-氯苯基。38.—种通式如下的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>及其盐，式中，吡啶环任选地被取代，&和X如权利要求30所述，前提是&不是4-氯代苯基。39.—种通式如下的化合物及其盐，式中，稠合的哒嗪环任选地被取代，&和X如权利要求30所述，前提是&不是苯基、4_氯代苯基或4-甲氧基苯基。40.具有以下任一通式的化合物及其盐，其特征在于，稠合的吡啶环、吡嗪、哒嗪或嘧啶环可任选地被取代，&和X如权利要求30所述。41.通式III的化合物通式III及其盐作为生产如权利要求1所述通式I的化合物的中间体的应用，式中，Rp环A、B-C-和X如权利要求l所述。42.—种利用富含某种对映体的手性磷酸氢酯，通过形成化合物的非对映体盐，分离通式III的化合物的对映体的方法。43.—种利用富含某种对映体的手性磷酸氢酯，通过形成化合物的非对映体盐，分离权利要求30所述化合物的对映体的方法。44.基本上纯的旋光形式的如权利要求1所述的化合物。45.基本上纯的旋光形式的如权利要求30、38、39或40所述的化合物。全文摘要公开了通式I的化合物，及其在治疗涉及肺病毒亚科(RSV)病毒感染中的应用。在通式中，环A可以是苯基、吡啶基等，B-C可以是CH2-CH2等，R1可以是苯基及其取代形式，R2可以是各种取代基。通式I文档编号A61K31/424GK101723949SQ20091025853公开日2010年6月9日申请日期2004年12月24日优先权日2003年12月24日发明者A·G·德拉芬,C·Y·里姆,J·N·兰伯特,J·P·米切尔,R·H·尼尔恩,S·邦德,V·A·桑福德申请人:生物区科学管理控股有限公司