一种含有盐酸布替萘芬的喷雾剂的制作方法
专利名称：一种含有盐酸布替萘芬的喷雾剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种含有盐酸布替萘芬的喷雾剂。
背景技术：
浅表皮肤真菌感染性疾病在皮肤病中占有很高的比例，一般容易复发，较难治愈， 属于顽固性皮肤病之一。临床上常见的皮肤真菌感染性疾病包括手癣、足癣、股癣、体癣、头 癣等。其症状主要表现在局部皮肤潮湿潮红、糜烂、浸渍发白或起小水疱，皮肤瘙痒难忍、搔 抓后常因继发感染而引起丹毒和淋巴管炎等，干涸后易角化脱屑、皲裂。引起皮肤真菌感染 的主要有红色毛癣菌、须癣毛癣菌、石膏样毛癣菌、紫色毛癣菌、秕糠状鳞斑癣菌、子囊孢子 菌、絮状表皮癣菌、白色念珠菌、犬小孢子菌、铁锈色小孢子菌和疣状毛癣菌等。目前临床上治疗皮肤真菌感染的药物主要包括咪唑类、三唑类、角鲨烯环氧酶抑 制剂和多烯类。外用抗真菌药主要涉及克霉唑、咪康唑、酮康唑、特比萘芬、环吡酮胺和布替 萘芬等的外用乳膏或霜剂。盐酸布替萘芬在较低浓度时能抑制真菌角鲨烯环氧化酶活性，致真菌性内角鲨烯 积聚及麦角固醇合成不足。角鲨烯对真菌细胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡；而麦 角固醇是真菌细胞膜形成的必需成分，麦角固醇合成不足使真菌生长受到抑制。盐酸布替 萘芬的这种双重作用引起真菌细胞膜的破裂，表现出强大的杀真菌活性。在较高浓度时此 药对真菌细胞膜还有直接破坏作用。与咪唑类药物不同的是，盐酸布替萘芬不抑制细胞色 素P450酶，不影响肾上腺及性腺激素合成。专利申请公布说明书CN1600301A公开了一种盐酸布替萘芬的喷雾剂(详见说明 书第6页实施例2)。公开的配方为盐酸布替萘芬10g，丙二醇200g，乙醇300g，蒸馏水 490g。乙醇的用量高达30%，并且也没有给出该喷雾剂治疗浅表皮肤真菌感染的任何药效 学数据。临床上现有的盐酸布替萘芬喷雾剂存在如下不良反应局部刺激、红斑、灼热感、 刺痛感、接触性皮炎等。分析主要的原因在于喷雾剂中含有较大量的乙醇(重量百分含量 一般为10% -30% )，乙醇本身对皮肤具有较大的刺激性，尤其是当对乙醇过敏的患者使用 时，出现上述不良反应的几率更高。此外，一般使用盐酸布替萘芬喷雾剂的治疗疗程较长， 长期使用含有较大浓度乙醇的外用制剂不利于皮肤过敏患者的康复。
发明内容
为了克服现有盐酸布替萘芬喷雾剂的以上缺陷，进一步缩短治疗疗程，降低不良 反应，本发明对盐酸布替萘芬喷雾制剂的处方工艺进行了优化筛选，获得了一种新型的盐 酸布替萘芬喷雾剂。具体地，本发明提供的含有盐酸布替萘芬的喷雾剂含有如下组分盐酸布替萘芬、 羟丙基环糊精、丙二醇和水。其中水作为溶剂，丙二醇作为增溶剂，在适当的条件下， 羟丙基_环糊精可与盐酸布替萘芬形成包合物，增加了药物在水中的溶解度和稳定性，降低了药物的临床用量和毒副作用，并提高了药物的疗效。又因为乙醇的用量仅仅为溶解 盐酸布替萘芬为限，所以大大降低了乙醇的用量，从而进一步降低了药物的不良反应。本发 明提供的盐酸布替萘芬喷雾剂几乎无刺激性。本发明还对盐酸布替萘芬喷雾剂中的各组分之间的重量比进行了优选。优选地，本发明提供的含有盐酸布替萘芬的喷雾剂中盐酸布替萘芬、羟丙 基_环糊精和丙二醇的重量比为盐酸布替萘芬0.1-1.5羟丙基-0 -环糊精 5-30丙二醇2-15;进一步优选地，喷雾剂中盐酸布替萘芬、羟丙基_环糊精和丙二醇的重量比 为盐酸布替萘芬0.2-0.5羟丙基-3 -环糊精 10-25丙二醇5-10。优选地，上述喷雾剂中还含有透皮促进剂、保湿剂和防腐剂中的一种或多种。进一步优选地，所述的透皮促进剂为尿素和/或丙三醇。再进一步优选地，所述的 尿素在喷雾剂中的百分含量为3-10%，再进一步优选地，所述的尿素的百分含量为5%。进一步优选地，所述的保湿剂为透明质酸钠，再进一步优选地，所述的透明质酸钠 的百分含量为0. 05-0. 1%。进一步优选地，所述的防腐剂为苯扎溴铵或醋酸氯己定。本发明通过药物制剂部分的实施例具体详述了本发明盐酸布替萘芬喷雾剂的处 方及其制备工艺，具体见实施例l-io。本发明还进行了实施例11盐酸布替萘芬的羟丙基_环糊精包合物体外抗真菌 试验，试验证实了盐酸布替萘芬的羟丙基环糊精包合物相对于盐酸布替萘芬对红色 毛癣菌和白色念珠菌的MIC、MBC均降低一倍，表明盐酸布替萘芬的羟丙基-0 -环糊精包合 物相对于盐酸布替萘芬的抗真菌药物活性提高了一倍。本发明还进行了实施例12盐酸布替萘芬喷雾剂皮肤刺激性试验，试验表明与盐 酸布替萘芬喷雾剂A组相比，本发明提供的盐酸布替萘芬喷雾剂B、C组一次给药和多次给 药对完好皮肤与损伤皮肤反应分值均具有极其显著性的差异(p<0.01)。可见，本发明提 供的盐酸布替萘芬喷雾剂一次给药和多次给药的皮肤刺激性远远弱于现有技术提供的盐 酸布替萘芬喷雾剂。总之，本发明提供的盐酸布替萘芬喷雾剂与现有技术相比具有如下优点1).对皮肤几乎无刺激性，特别适用于对乙醇过敏的皮肤患者使用；2).抗真菌活性较普通的盐酸布替萘芬喷雾剂明显提高，能够显著降低患者的治 疗疗程。以下通过具体实施方式
进一步描述本发明。
具体实施例方式第一部分药物制剂部分
本发明盐酸布替萘芬的喷雾剂实施例包括实施例1-10，本发明不仅仅限于该部分 的实施例。为了叙述的方便，采用表格的形式表述实施例1-10的处方，具体地，实施例1-5见 表1，实施例6-10见表2。表1实施例1-5的处方 实施例1制备工艺盐酸布替萘芬的羟丙基_环糊精包合物的制备称取处方量羟丙基-环糊精，置烧杯中，加水适量，在45 士 5 °C条件下制成饱和 水溶液，保温，备用；将盐酸布替萘芬溶于少量的乙醇中，备用；将羟丙基环糊精饱和 水溶液置于磁力搅拌器上，缓慢加入盐酸布替萘芬的乙醇溶液，充分搅拌2小时，置入旋转 蒸发仪中除去大部分乙醇。装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻时间12h，温度-50°C，抽真空， 升华干燥24h，得包合物。喷雾剂的制备将得到的盐酸布替萘芬的羟丙基_ 0 -环糊精包合物溶解到适量的水中；再加入 处方量丙二醇，补加水至I00g，充分搅拌均勻；过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，即得。实施例2-5制备工艺同实施例1。表2实施例6-10的处方 实施例6制备工艺盐酸布替萘芬的羟丙基-环糊精包合物的制备称取处方量羟丙基-环糊精，置烧杯中，加水适量，在45 士 5 °C条件下制成饱和 水溶液，保温，备用；将盐酸布替萘芬溶于少量乙醇中，备用；将羟丙基环糊精饱和水 溶液置于磁力搅拌器上，缓慢加入盐酸布替萘芬的乙醇溶液，充分搅拌2小时，置入旋转蒸 发仪中除去大部分乙醇。装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻时间12h，温度-50°C，抽真空，升 华干燥24h，得包合物。喷雾剂的制备将得到的盐酸布替萘芬的羟丙基_ 0 -环糊精包合物溶解于少量的蒸馏水中；并 加入丙二醇增加溶解度，将处方量透明质酸钠、尿素分别用适量水溶解后加入上述包合物 体系中，再加入处方量的苯扎溴铵，补加水至100g，充分搅拌均勻；过滤，灌装至喷雾剂铝 罐中，封接喷雾泵，即得。实施例7-10制备工艺同实施例6。第二部分药效学部分实施例11盐酸布替萘芬的羟丙基环糊精包合物体外抗真菌试验1.试药与菌株1.1 试药盐酸布替萘芬(分析纯99. 5%，鲁南贝特制药有限公司提供)；盐酸布替萘芬的羟丙基-环糊精包合物(制备工艺同实施例3)。1. 2 菌株红色毛癣菌、白色念珠菌2.实验方法MIC与MBC值的测定采用NCCLS M27-A2方案微量稀释法测定MIC。菌悬液的制备红色毛癣菌、白色念珠菌株分别经2次SDA培养活化，用血细胞计数板将其浓度调 至3X lOcfu/ml，然后再稀释10倍，使菌液浓度为3X lOcfu/ml (2倍终浓度)。
6
抗菌药液的制备盐酸布替萘芬的羟丙基_环糊精包合物用无菌蒸馏水溶解制成含盐酸布替萘 芬浓度为1280 u g/mL的贮存液，盐酸布替萘芬用二甲亚砜制成含盐酸布替萘芬的浓度为 1280 u g/mL的贮存液，_20°C贮存备用。分别用无菌蒸馏水按倍比稀释成1280 0. 625 u g/ mL，再分别用RPMI-1640培养液稀释10倍，此时浓度分别为128 0. 0625 y g/mL。抗真菌药敏实验96孔微量培养板，第1孔为生长对照，第13孔为空白。药物浓度为128、64、32、 16、8、4、2、1、0. 5,0. 25,0. 125,0. 0625 y g/mL，菌液浓度为 1. 5 X 10cfu/mL，加盖并密封。置 37°C培养箱中，46-50h察结果，在不搅动的情况下与生长对照比较，目测判断终点，80%生 长受到抑制的药物浓度即MIC值。重复实验3次。MBC值的测定。根据MIC测定结果，将未见真菌生长的各孔培养物分别吸取10ul， 接种于lmL RPMI-1640培养基中，置于37°C培养箱，培养观察生长情况，未见真菌生长的最 小浓度即为MBC。受试药物对红色毛癣菌和白色念珠菌的MIC、MBC值测定结果见表3。表明包合物 的MIC、MBC值均相对较低。3.实验结果结果显示(见表3)盐酸布替萘芬的羟丙基环糊精包合物相对于盐酸布替萘芬对红色毛癣菌和白色 念珠菌的MIC、MBC均降低一倍。这表明盐酸布替萘芬的羟丙基环糊精包合物抗真菌药物活 性提高了 一倍。表3盐酸布替萘芬及其包合物的最低抑菌浓度MIC值和最低杀菌浓度MBC 实施例12盐酸布替萘芬喷雾剂皮肤刺激性试验1.材料与方法1. 1实验材料1. 1. 1受试药物盐酸布替萘芬喷雾剂A(0. 5%，专利申请公开CN1600301A说明书第6页实施例 2)；盐酸布替萘芬喷雾剂B(0. 5%，本发明实施例3)；盐酸布替萘芬喷雾剂C(0. 5%，本发明实施例7)。1.1.2试验动物
白色豚鼠，体重300士50g，雌雄各半(江南大学实验动物中心提供，合格证号 SCKX (苏)2002-005)；实验室温度(25 士 1) °C，相对湿度70%。1. 2实验方法豚鼠皮肤准备圈给药前24h，将豚鼠背部脊柱两侧毛脱去，每侧脱毛面积为 20cm2.去毛后24h检查去毛皮肤是否因去毛而划破，如皮肤受伤，该豚鼠不宜用作完好皮肤 的刺激性实验；用灭菌针尖将去毛消毒皮肤划破，见有渗血为度，该豚鼠用作破损皮肤的刺 激性实验。1. 2. 1 一次给药的皮肤刺激实验分为完整皮肤组与破损皮肤组，每组8只豚鼠，采用同体自身左右对比，左侧 去毛区喷洒0. lg，右侧去毛区涂基质作为对照，用纱布和胶布固定，给受试物24h后，用温 水去除残留受试物，去除受试物l、24、48、72h肉眼观察。记录涂药处有无红斑和水肿等情 况，按评分标准记分及强度标准判断刺激强度。1. 2. 2多次给药的皮肤刺激试验试验方法与观察仍按一次给药试验进行，但每天给药1次，连续1周，去除受试物
1、24、48、72h后肉眼观察，记录各组受试药物的平均反应分值，按评分标准记分及强度标准 判断刺激强度。1.2.3刺激性症状评分标准红斑勉强可见为1分、中度红斑为2分、严重红斑为3分、紫红色红斑并有焦痂形 成为4分，水肿勉强可见为1分、皮肤隆起轮廓清楚为2分、水肿隆起约1mm并范围扩大为 4分，无症状为0分。1.2.4刺激性强度评判标准分值< 0. 5为无刺激性，分值< 2. 99为轻度刺激性，分值< 6. 0为中度刺激性，分 值>6.0为强刺激性。2.试验结果2. 1 一次给药的皮肤刺激试验结果显示，盐酸布替萘芬喷雾剂B、喷雾剂C组一次给药对完好皮肤与损伤皮肤的 反应分值均小于0. 5，表明两者对正常皮肤及其破损皮肤无刺激性，用药72h后刺激性全部 消失；而盐酸布替萘芬喷雾剂A组一次给药对完好皮肤的反应分值均大于0. 5，并且小于
2.99，为轻度刺激性，盐酸布替萘芬喷雾剂A组一次给药对损伤皮肤的反应分值大于2. 99 且小于6. 0，为中度刺激，用药72小时后仍旧没有消失。组间比较，与盐酸布替萘芬喷雾剂A组相比，盐酸布替萘芬喷雾剂B、C组一次给药 对完好皮肤与损伤皮肤反应分值均具有极其显著性的差异(P < 0.01)。试验表明，本发明提供的盐酸布替萘芬喷雾剂一次给药的皮肤刺激性远远弱于现 有技术提供的盐酸布替萘芬喷雾剂。具体见表4。表4盐酸布替萘芬喷雾剂一次给药的皮肤刺激反应分值 注**广与喷雾剂A组相比，p < 0.01。2. 2多次给药的皮肤刺激试验结果显示，盐酸布替萘芬喷雾剂B、喷雾剂C组多次给药对完好皮肤与损伤皮肤的 反应分值均小于0. 5，表明两者对正常皮肤和破损皮肤均无刺激性，用药72h后这种皮肤刺 激性消失；而盐酸布替萘芬喷雾剂A组多次给药对完好皮肤的反应分值均大于0. 5，并且小 于2. 99，均为轻度刺激性；盐酸布替萘芬喷雾剂A组多次给药对损伤皮肤的反应分值均大 于2. 99，且小于6.0，均为中度刺激性，用药72h后这种皮肤刺激没有消失。组间比较，与盐 酸布替萘芬喷雾剂A组相比，盐酸布替萘芬喷雾剂B、C组多次给药对完好皮肤与损伤皮肤 反应分值均具有极其显著性的差异(P < 0. 01)。试验表明，本发明提供的盐酸布替萘芬喷雾剂多次给药的皮肤刺激性远远弱于现 有技术提供的盐酸布替萘芬喷雾剂。具体见表5。表5盐酸布替萘芬喷雾剂多次给药的皮肤刺激的反应分值 注
AA
与喷雾剂A组相比，p < 0.01. 由于已经根据以上优选实施例描述了本发明，任何等同替换相对于本领域的普通技术人员来说都是显而易见的，且包含在本发明之中。
权利要求
一种含有盐酸布替萘芬的喷雾剂，其特征在于含有如下组分盐酸布替萘芬、羟丙基-β-环糊精、丙二醇和水。
2.如权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于盐酸布替萘芬被包含在羟丙基环糊精 中形成包合物。
3.如权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于盐酸布替萘芬、羟丙基环糊精和丙二 醇的重量比为盐酸布替萘芬0. 1-1. 5羟丙基环糊精 5-30丙二醇2-15
4.如权利要求3所述的喷雾剂，其特征在于盐酸布替萘芬、羟丙基-环糊精和丙二 醇的重量比为盐酸布替萘芬0. 2-0. 5羟丙基环糊精 10-25丙二醇5-10
5.如权利要求1-4任一所述的喷雾剂，其特征在于它还含有透皮促进剂、保湿剂和防 腐剂中的一种或多种。
6.如权利要求5所述的喷雾剂，其特征在于所述的透皮促进剂为尿素和/或丙三醇。
7.如权利要求5所述的喷雾剂，其特征在于所述的保湿剂为透明质酸钠。
8.如权利要求5所述的喷雾剂，其特征在于所述的防腐剂为苯扎溴铵或醋酸氯己定。
9.如权利要求6所述的喷雾剂，其特征在于所述的尿素的百分含量为3-10%。
10.如权利要求7所述的喷雾剂，其特征在于所述的透明质酸钠的百分含量为 0. 05-0. 1%。
全文摘要
临床上现有的盐酸布替萘芬喷雾剂存在诸如局部刺激、红斑、灼热感、刺痛感、接触性皮炎等不良反应。为了降低不良反应，本发明对盐酸布替萘芬喷雾制剂的处方工艺进行了优化筛选，将盐酸布替萘芬与羟丙基-β-环糊精形成包合物，增加了药物在水中的溶解度和稳定性，降低了药物的临床用量和毒副作用，并提高了药物的疗效。本发明提供的盐酸布替萘芬喷雾剂几乎无刺激性。
文档编号A61K9/12GK101874777SQ200910258800
公开日2010年11月3日 申请日期2009年12月15日 优先权日2009年12月15日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司
技术领域：
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种含有盐酸布替萘芬的喷雾剂。
背景技术：
浅表皮肤真菌感染性疾病在皮肤病中占有很高的比例，一般容易复发，较难治愈， 属于顽固性皮肤病之一。临床上常见的皮肤真菌感染性疾病包括手癣、足癣、股癣、体癣、头 癣等。其症状主要表现在局部皮肤潮湿潮红、糜烂、浸渍发白或起小水疱，皮肤瘙痒难忍、搔 抓后常因继发感染而引起丹毒和淋巴管炎等，干涸后易角化脱屑、皲裂。引起皮肤真菌感染 的主要有红色毛癣菌、须癣毛癣菌、石膏样毛癣菌、紫色毛癣菌、秕糠状鳞斑癣菌、子囊孢子 菌、絮状表皮癣菌、白色念珠菌、犬小孢子菌、铁锈色小孢子菌和疣状毛癣菌等。目前临床上治疗皮肤真菌感染的药物主要包括咪唑类、三唑类、角鲨烯环氧酶抑 制剂和多烯类。外用抗真菌药主要涉及克霉唑、咪康唑、酮康唑、特比萘芬、环吡酮胺和布替 萘芬等的外用乳膏或霜剂。盐酸布替萘芬在较低浓度时能抑制真菌角鲨烯环氧化酶活性，致真菌性内角鲨烯 积聚及麦角固醇合成不足。角鲨烯对真菌细胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡；而麦 角固醇是真菌细胞膜形成的必需成分，麦角固醇合成不足使真菌生长受到抑制。盐酸布替 萘芬的这种双重作用引起真菌细胞膜的破裂，表现出强大的杀真菌活性。在较高浓度时此 药对真菌细胞膜还有直接破坏作用。与咪唑类药物不同的是，盐酸布替萘芬不抑制细胞色 素P450酶，不影响肾上腺及性腺激素合成。专利申请公布说明书CN1600301A公开了一种盐酸布替萘芬的喷雾剂(详见说明 书第6页实施例2)。公开的配方为盐酸布替萘芬10g，丙二醇200g，乙醇300g，蒸馏水 490g。乙醇的用量高达30%，并且也没有给出该喷雾剂治疗浅表皮肤真菌感染的任何药效 学数据。临床上现有的盐酸布替萘芬喷雾剂存在如下不良反应局部刺激、红斑、灼热感、 刺痛感、接触性皮炎等。分析主要的原因在于喷雾剂中含有较大量的乙醇(重量百分含量 一般为10% -30% )，乙醇本身对皮肤具有较大的刺激性，尤其是当对乙醇过敏的患者使用 时，出现上述不良反应的几率更高。此外，一般使用盐酸布替萘芬喷雾剂的治疗疗程较长， 长期使用含有较大浓度乙醇的外用制剂不利于皮肤过敏患者的康复。
发明内容
为了克服现有盐酸布替萘芬喷雾剂的以上缺陷，进一步缩短治疗疗程，降低不良 反应，本发明对盐酸布替萘芬喷雾制剂的处方工艺进行了优化筛选，获得了一种新型的盐 酸布替萘芬喷雾剂。具体地，本发明提供的含有盐酸布替萘芬的喷雾剂含有如下组分盐酸布替萘芬、 羟丙基环糊精、丙二醇和水。其中水作为溶剂，丙二醇作为增溶剂，在适当的条件下， 羟丙基_环糊精可与盐酸布替萘芬形成包合物，增加了药物在水中的溶解度和稳定性，降低了药物的临床用量和毒副作用，并提高了药物的疗效。又因为乙醇的用量仅仅为溶解 盐酸布替萘芬为限，所以大大降低了乙醇的用量，从而进一步降低了药物的不良反应。本发 明提供的盐酸布替萘芬喷雾剂几乎无刺激性。本发明还对盐酸布替萘芬喷雾剂中的各组分之间的重量比进行了优选。优选地，本发明提供的含有盐酸布替萘芬的喷雾剂中盐酸布替萘芬、羟丙 基_环糊精和丙二醇的重量比为盐酸布替萘芬0.1-1.5羟丙基-0 -环糊精 5-30丙二醇2-15;进一步优选地，喷雾剂中盐酸布替萘芬、羟丙基_环糊精和丙二醇的重量比 为盐酸布替萘芬0.2-0.5羟丙基-3 -环糊精 10-25丙二醇5-10。优选地，上述喷雾剂中还含有透皮促进剂、保湿剂和防腐剂中的一种或多种。进一步优选地，所述的透皮促进剂为尿素和/或丙三醇。再进一步优选地，所述的 尿素在喷雾剂中的百分含量为3-10%，再进一步优选地，所述的尿素的百分含量为5%。进一步优选地，所述的保湿剂为透明质酸钠，再进一步优选地，所述的透明质酸钠 的百分含量为0. 05-0. 1%。进一步优选地，所述的防腐剂为苯扎溴铵或醋酸氯己定。本发明通过药物制剂部分的实施例具体详述了本发明盐酸布替萘芬喷雾剂的处 方及其制备工艺，具体见实施例l-io。本发明还进行了实施例11盐酸布替萘芬的羟丙基_环糊精包合物体外抗真菌 试验，试验证实了盐酸布替萘芬的羟丙基环糊精包合物相对于盐酸布替萘芬对红色 毛癣菌和白色念珠菌的MIC、MBC均降低一倍，表明盐酸布替萘芬的羟丙基-0 -环糊精包合 物相对于盐酸布替萘芬的抗真菌药物活性提高了一倍。本发明还进行了实施例12盐酸布替萘芬喷雾剂皮肤刺激性试验，试验表明与盐 酸布替萘芬喷雾剂A组相比，本发明提供的盐酸布替萘芬喷雾剂B、C组一次给药和多次给 药对完好皮肤与损伤皮肤反应分值均具有极其显著性的差异(p<0.01)。可见，本发明提 供的盐酸布替萘芬喷雾剂一次给药和多次给药的皮肤刺激性远远弱于现有技术提供的盐 酸布替萘芬喷雾剂。总之，本发明提供的盐酸布替萘芬喷雾剂与现有技术相比具有如下优点1).对皮肤几乎无刺激性，特别适用于对乙醇过敏的皮肤患者使用；2).抗真菌活性较普通的盐酸布替萘芬喷雾剂明显提高，能够显著降低患者的治 疗疗程。以下通过具体实施方式
进一步描述本发明。
具体实施例方式第一部分药物制剂部分
本发明盐酸布替萘芬的喷雾剂实施例包括实施例1-10，本发明不仅仅限于该部分 的实施例。为了叙述的方便，采用表格的形式表述实施例1-10的处方，具体地，实施例1-5见 表1，实施例6-10见表2。表1实施例1-5的处方 实施例1制备工艺盐酸布替萘芬的羟丙基_环糊精包合物的制备称取处方量羟丙基-环糊精，置烧杯中，加水适量，在45 士 5 °C条件下制成饱和 水溶液，保温，备用；将盐酸布替萘芬溶于少量的乙醇中，备用；将羟丙基环糊精饱和 水溶液置于磁力搅拌器上，缓慢加入盐酸布替萘芬的乙醇溶液，充分搅拌2小时，置入旋转 蒸发仪中除去大部分乙醇。装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻时间12h，温度-50°C，抽真空， 升华干燥24h，得包合物。喷雾剂的制备将得到的盐酸布替萘芬的羟丙基_ 0 -环糊精包合物溶解到适量的水中；再加入 处方量丙二醇，补加水至I00g，充分搅拌均勻；过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，即得。实施例2-5制备工艺同实施例1。表2实施例6-10的处方 实施例6制备工艺盐酸布替萘芬的羟丙基-环糊精包合物的制备称取处方量羟丙基-环糊精，置烧杯中，加水适量，在45 士 5 °C条件下制成饱和 水溶液，保温，备用；将盐酸布替萘芬溶于少量乙醇中，备用；将羟丙基环糊精饱和水 溶液置于磁力搅拌器上，缓慢加入盐酸布替萘芬的乙醇溶液，充分搅拌2小时，置入旋转蒸 发仪中除去大部分乙醇。装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻时间12h，温度-50°C，抽真空，升 华干燥24h，得包合物。喷雾剂的制备将得到的盐酸布替萘芬的羟丙基_ 0 -环糊精包合物溶解于少量的蒸馏水中；并 加入丙二醇增加溶解度，将处方量透明质酸钠、尿素分别用适量水溶解后加入上述包合物 体系中，再加入处方量的苯扎溴铵，补加水至100g，充分搅拌均勻；过滤，灌装至喷雾剂铝 罐中，封接喷雾泵，即得。实施例7-10制备工艺同实施例6。第二部分药效学部分实施例11盐酸布替萘芬的羟丙基环糊精包合物体外抗真菌试验1.试药与菌株1.1 试药盐酸布替萘芬(分析纯99. 5%，鲁南贝特制药有限公司提供)；盐酸布替萘芬的羟丙基-环糊精包合物(制备工艺同实施例3)。1. 2 菌株红色毛癣菌、白色念珠菌2.实验方法MIC与MBC值的测定采用NCCLS M27-A2方案微量稀释法测定MIC。菌悬液的制备红色毛癣菌、白色念珠菌株分别经2次SDA培养活化，用血细胞计数板将其浓度调 至3X lOcfu/ml，然后再稀释10倍，使菌液浓度为3X lOcfu/ml (2倍终浓度)。
6
抗菌药液的制备盐酸布替萘芬的羟丙基_环糊精包合物用无菌蒸馏水溶解制成含盐酸布替萘 芬浓度为1280 u g/mL的贮存液，盐酸布替萘芬用二甲亚砜制成含盐酸布替萘芬的浓度为 1280 u g/mL的贮存液，_20°C贮存备用。分别用无菌蒸馏水按倍比稀释成1280 0. 625 u g/ mL，再分别用RPMI-1640培养液稀释10倍，此时浓度分别为128 0. 0625 y g/mL。抗真菌药敏实验96孔微量培养板，第1孔为生长对照，第13孔为空白。药物浓度为128、64、32、 16、8、4、2、1、0. 5,0. 25,0. 125,0. 0625 y g/mL，菌液浓度为 1. 5 X 10cfu/mL，加盖并密封。置 37°C培养箱中，46-50h察结果，在不搅动的情况下与生长对照比较，目测判断终点，80%生 长受到抑制的药物浓度即MIC值。重复实验3次。MBC值的测定。根据MIC测定结果，将未见真菌生长的各孔培养物分别吸取10ul， 接种于lmL RPMI-1640培养基中，置于37°C培养箱，培养观察生长情况，未见真菌生长的最 小浓度即为MBC。受试药物对红色毛癣菌和白色念珠菌的MIC、MBC值测定结果见表3。表明包合物 的MIC、MBC值均相对较低。3.实验结果结果显示(见表3)盐酸布替萘芬的羟丙基环糊精包合物相对于盐酸布替萘芬对红色毛癣菌和白色 念珠菌的MIC、MBC均降低一倍。这表明盐酸布替萘芬的羟丙基环糊精包合物抗真菌药物活 性提高了 一倍。表3盐酸布替萘芬及其包合物的最低抑菌浓度MIC值和最低杀菌浓度MBC 实施例12盐酸布替萘芬喷雾剂皮肤刺激性试验1.材料与方法1. 1实验材料1. 1. 1受试药物盐酸布替萘芬喷雾剂A(0. 5%，专利申请公开CN1600301A说明书第6页实施例 2)；盐酸布替萘芬喷雾剂B(0. 5%，本发明实施例3)；盐酸布替萘芬喷雾剂C(0. 5%，本发明实施例7)。1.1.2试验动物
白色豚鼠，体重300士50g，雌雄各半(江南大学实验动物中心提供，合格证号 SCKX (苏)2002-005)；实验室温度(25 士 1) °C，相对湿度70%。1. 2实验方法豚鼠皮肤准备圈给药前24h，将豚鼠背部脊柱两侧毛脱去，每侧脱毛面积为 20cm2.去毛后24h检查去毛皮肤是否因去毛而划破，如皮肤受伤，该豚鼠不宜用作完好皮肤 的刺激性实验；用灭菌针尖将去毛消毒皮肤划破，见有渗血为度，该豚鼠用作破损皮肤的刺 激性实验。1. 2. 1 一次给药的皮肤刺激实验分为完整皮肤组与破损皮肤组，每组8只豚鼠，采用同体自身左右对比，左侧 去毛区喷洒0. lg，右侧去毛区涂基质作为对照，用纱布和胶布固定，给受试物24h后，用温 水去除残留受试物，去除受试物l、24、48、72h肉眼观察。记录涂药处有无红斑和水肿等情 况，按评分标准记分及强度标准判断刺激强度。1. 2. 2多次给药的皮肤刺激试验试验方法与观察仍按一次给药试验进行，但每天给药1次，连续1周，去除受试物
1、24、48、72h后肉眼观察，记录各组受试药物的平均反应分值，按评分标准记分及强度标准 判断刺激强度。1.2.3刺激性症状评分标准红斑勉强可见为1分、中度红斑为2分、严重红斑为3分、紫红色红斑并有焦痂形 成为4分，水肿勉强可见为1分、皮肤隆起轮廓清楚为2分、水肿隆起约1mm并范围扩大为 4分，无症状为0分。1.2.4刺激性强度评判标准分值< 0. 5为无刺激性，分值< 2. 99为轻度刺激性，分值< 6. 0为中度刺激性，分 值>6.0为强刺激性。2.试验结果2. 1 一次给药的皮肤刺激试验结果显示，盐酸布替萘芬喷雾剂B、喷雾剂C组一次给药对完好皮肤与损伤皮肤的 反应分值均小于0. 5，表明两者对正常皮肤及其破损皮肤无刺激性，用药72h后刺激性全部 消失；而盐酸布替萘芬喷雾剂A组一次给药对完好皮肤的反应分值均大于0. 5，并且小于
2.99，为轻度刺激性，盐酸布替萘芬喷雾剂A组一次给药对损伤皮肤的反应分值大于2. 99 且小于6. 0，为中度刺激，用药72小时后仍旧没有消失。组间比较，与盐酸布替萘芬喷雾剂A组相比，盐酸布替萘芬喷雾剂B、C组一次给药 对完好皮肤与损伤皮肤反应分值均具有极其显著性的差异(P < 0.01)。试验表明，本发明提供的盐酸布替萘芬喷雾剂一次给药的皮肤刺激性远远弱于现 有技术提供的盐酸布替萘芬喷雾剂。具体见表4。表4盐酸布替萘芬喷雾剂一次给药的皮肤刺激反应分值 注**广与喷雾剂A组相比，p < 0.01。2. 2多次给药的皮肤刺激试验结果显示，盐酸布替萘芬喷雾剂B、喷雾剂C组多次给药对完好皮肤与损伤皮肤的 反应分值均小于0. 5，表明两者对正常皮肤和破损皮肤均无刺激性，用药72h后这种皮肤刺 激性消失；而盐酸布替萘芬喷雾剂A组多次给药对完好皮肤的反应分值均大于0. 5，并且小 于2. 99，均为轻度刺激性；盐酸布替萘芬喷雾剂A组多次给药对损伤皮肤的反应分值均大 于2. 99，且小于6.0，均为中度刺激性，用药72h后这种皮肤刺激没有消失。组间比较，与盐 酸布替萘芬喷雾剂A组相比，盐酸布替萘芬喷雾剂B、C组多次给药对完好皮肤与损伤皮肤 反应分值均具有极其显著性的差异(P < 0. 01)。试验表明，本发明提供的盐酸布替萘芬喷雾剂多次给药的皮肤刺激性远远弱于现 有技术提供的盐酸布替萘芬喷雾剂。具体见表5。表5盐酸布替萘芬喷雾剂多次给药的皮肤刺激的反应分值 注
AA
与喷雾剂A组相比，p < 0.01. 由于已经根据以上优选实施例描述了本发明，任何等同替换相对于本领域的普通技术人员来说都是显而易见的，且包含在本发明之中。
权利要求
一种含有盐酸布替萘芬的喷雾剂，其特征在于含有如下组分盐酸布替萘芬、羟丙基-β-环糊精、丙二醇和水。
2.如权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于盐酸布替萘芬被包含在羟丙基环糊精 中形成包合物。
3.如权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于盐酸布替萘芬、羟丙基环糊精和丙二 醇的重量比为盐酸布替萘芬0. 1-1. 5羟丙基环糊精 5-30丙二醇2-15
4.如权利要求3所述的喷雾剂，其特征在于盐酸布替萘芬、羟丙基-环糊精和丙二 醇的重量比为盐酸布替萘芬0. 2-0. 5羟丙基环糊精 10-25丙二醇5-10
5.如权利要求1-4任一所述的喷雾剂，其特征在于它还含有透皮促进剂、保湿剂和防 腐剂中的一种或多种。
6.如权利要求5所述的喷雾剂，其特征在于所述的透皮促进剂为尿素和/或丙三醇。
7.如权利要求5所述的喷雾剂，其特征在于所述的保湿剂为透明质酸钠。
8.如权利要求5所述的喷雾剂，其特征在于所述的防腐剂为苯扎溴铵或醋酸氯己定。
9.如权利要求6所述的喷雾剂，其特征在于所述的尿素的百分含量为3-10%。
10.如权利要求7所述的喷雾剂，其特征在于所述的透明质酸钠的百分含量为 0. 05-0. 1%。
全文摘要
临床上现有的盐酸布替萘芬喷雾剂存在诸如局部刺激、红斑、灼热感、刺痛感、接触性皮炎等不良反应。为了降低不良反应，本发明对盐酸布替萘芬喷雾制剂的处方工艺进行了优化筛选，将盐酸布替萘芬与羟丙基-β-环糊精形成包合物，增加了药物在水中的溶解度和稳定性，降低了药物的临床用量和毒副作用，并提高了药物的疗效。本发明提供的盐酸布替萘芬喷雾剂几乎无刺激性。
文档编号A61K9/12GK101874777SQ200910258800
公开日2010年11月3日 申请日期2009年12月15日 优先权日2009年12月15日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司
最新回复(0)