本发明涉及一类四氢咔唑类小分子有机化合物及类似物，以及该类化合物或其药物组合物在制备抗病毒感染药物中的用途，本发明还涉及该类化合物可能的作用靶点及制备方法，属于生物医药。
背景技术：
1、由病毒感染引起的疾病具有传染性强、发病率高、死亡率高等特点，严重危害人类生命健康。鉴于近年来病毒性疾病，如新冠、禽流感、登革热、sars、疯牛病等的全球性流行以及人类免疫缺陷病毒、肝炎病毒等在全球的蔓延，开发高效、低毒的抗病毒药物已成为医药领域的迫切需求和研究热点。
2、目前，国际上抗病毒药物研发的策略主要包括两大类，直接靶向病毒的药物(direct-actingantivirals,daa)和靶向宿主的抗病毒药物(host-targetingantiviral,hta)。其中，直接靶向病毒的药物主要通过阻断病毒与靶细胞的结合、抑制逆转录酶、抑制病毒蛋白翻译、抑制蛋白质修饰等发挥作用；而靶向宿主的药物则可通过阻断病毒基因复制或调节宿主先天免疫和炎症反应等发挥作用。尽管daa药物具有靶点明确、特异性强的优势，但由于病毒，尤其是rna病毒易于突变，导致daa药物极易产生耐药性，在实际应用中存在一定的局限性。相比而言，hta药物往往具有广谱性、疗效好、低耐药性等优势，因而在近年来受到药物化学家们的广泛关注。
3、尽管依据上述两种策略，已开发了多种抗病毒药物，但是目前对病毒感染，尤其是更易于变异的rna病毒，如乙型脑炎病毒、登革病毒、黄热病病毒、肠道病毒71型、汉滩病毒等的感染仍然缺乏有效的预防和治疗手段，传统的化学药物普遍存在特异性差、疗效不佳等缺陷。因此，开发高效、低毒的新型抗rna病毒药物显得尤为迫切。
4、四氢咔唑类化合物广泛存在于药物分子中，如福伐曲坦作为一种选择性5-ht1受体激动剂，主要用于抑制过度扩张的脑外动脉和颅内动脉；昂丹司琼则作为一种5-羟色胺3(5-ht3)受体拮抗剂，可用于抑制放化疗后出现的恶心和呕吐；卡维地洛可以扩张血管、保护心脏和神经组织，是治疗原发性高血压的常用药物之一；雷马曲班是一种高效的选择性血栓素(txa2)及人前列腺素h2(pgh2)受体拮抗剂，临床上用于治疗过敏性鼻炎。此外，大量的研究还表明四氢咔唑类化合物还具有较为广泛的生物活性，如抗感染、抗肿瘤、抗神经系统疾病、以及降糖等，显示了其在医药领域的广阔应用前景。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种四氢咔唑类化合物在制备抗病毒药物中的重要用途及其制备方法，包括该类化合物可能的作用机制及代表性化合物光学异构体的合成方法及活性评价。下面对本
技术实现要素：
进行详述。
2、本发明的第一个目的是提供一种结构新颖的具有广泛抗病毒活性的四氢咔唑类小分子有机化合物。
3、本发明合成了一种四氢咔唑类小分子有机化合物或药学上可接受的盐，其由下述结构式(i)表示：
4、
5、其中，
6、n为0、1、2、3、4；
7、x为nh、nhco、nhso2、conh、o、s、ch2；
8、r1，r2，r3，r4为氢、卤素、低级卤代烷烃、低级烷烃、低级环烷烃、羟基、低级羟基烷烃、低级烷氧基、苯基、取代苯基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基中的任意一种；
9、所述“低级环烷烃”是指含3至7个碳的环，其他所述的“低级”取代基是指相应的脂肪烃基是直链或支链的、饱和的、并且含1至7个碳原子；
10、r5为氢、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷烃、c1-4羟基烷烃、c1-4烷基氨基、苯基、取代苯基中的任意一种；
11、r6为甲基、苯基、卤代苯基、c1-10烷氧基苯基、苯并呋喃、1-苯基-1h-四唑、5-烷基-1-苯基-1h-四唑、2-卤代烷基-1h-苯并[d]咪唑；二烷基氨基；n-烷基哌嗪基；n-烷基哌啶基；吗啉基；卤代4h-色烯-4-酮；1-烷基-1h-四唑基；2-四唑基-5,6-二氢-4h-环戊二烯[b]噻吩基；异吲哚-1-酮；c1-10烷氧基三唑[4,3-b]哒嗪；2,5-二烷基-1h-吡咯基；5-烷基-1h-吡唑基；2-烷基酞嗪-1-酮基；5-(呋喃-2-基)-1h-吡唑基；3-(吡啶-2-基)-吡唑基；吡啶-2-基。
12、*标注位置为手性碳原子。
13、优选地，
14、n为0、1、2、3、4；
15、x为nh、nhco、conh；
16、r1，r2，r3，r4独立为氢、卤素、c1-3卤代烷烃、c1-5烷烃、羟基、c1-3羟基烷烃、c1-3烷氧基、氨基、c1-3烷基氨基、c1-3卤代烷基氨基、c3-6环烷基氨基、硝基、c1-3硝基烷基、氰基、c1-3氰基烷基、酰胺基、c3-6环烷基酰胺基、c1-3酰胺基烷基；
17、r5为氢、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷烃、c1-4羟基烷烃、c1-4烷基氨基、苯基、取代苯基；
18、r6为甲基、苯基、卤代苯基、c1-10烷氧基苯基、苯并呋喃、1-苯基-1h-四唑、5-烷基-1-苯基-1h-四唑、2-卤代烷基-1h-苯并[d]咪唑；二烷基氨基；n-烷基哌嗪基；n-烷基哌啶基；吗啉基；卤代4h-色烯-4-酮；1-烷基-1h-四唑基；2-四唑基-5,6-二氢-4h-环戊二烯[b]噻吩基；异吲哚-1-酮；c1-10烷氧基三唑[4,3-b]哒嗪；2,5-二烷基-1h-吡咯基；5-烷基-1h-吡唑基；2-烷基酞嗪-1-酮基；5-(呋喃-2-基)-1h-吡唑基；3-(吡啶-2-基)-吡唑基；吡啶-2-基。
19、*标注位置为手性碳原子。
20、最优选地，所述化合物为下列化合物中的任一个。
21、
22、本发明的第二个目的是提供任一前述四氢咔唑类小分子有机化合物或药学上可接受的盐，包括但不限于所述四氢咔唑类小分子有机化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、琥珀酸等。
23、本发明的第三个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物含有上述四氢咔唑类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。所述的药物组合物被配置成注射剂、胶囊剂、糖浆剂、气雾剂、凝胶剂、乳膏、丸剂或透皮贴剂。
24、本发明的第四个目的是提供上述四氢咔唑类小分子有机化合物或药学上可接受的盐或药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。所述抗病毒药物可抑制rna病毒的生长与繁殖，对此类病毒的感染有效。其中，所述病毒主要包括：乙型脑炎病毒、登革病毒、黄热病病毒、肠道病毒71型、汉滩病毒。
25、本发明所述抗病毒药物可以单独使用或与其他药物联合应用。
26、本发明还提供了所述四氢咔唑类小分子化合物或其水合物或药学上可接受的盐的制备方法，所述方法以取代四氢咔唑为原料，经高碘酸氧化获得相应的2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-1-酮，或以取代的苯肼盐酸盐和1,2-环己二酮为原料，通过fischer吲哚合成法得到上述酮，再经还原胺化获得相应的胺，在此基础上，进一步衍生获得所述四氢咔唑类小分子有机化合物或其水合物或其药学上可接受的盐。
27、本发明中，所述四氢咔唑类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐可通过以下方法制备得到。
28、①消旋化合物的制备方法，如反应式(a)或反应式(b)所示：
29、
30、其中，以取代的四氢咔唑1为原料，以高碘酸为氧化剂，在甲醇中反应得到相应的酮2，再通过在醋酸铵/氰基硼氢化钠下直接还原胺化或通过先与盐酸羟胺形成肼再在氢化铝锂下还原得到胺3。随后进一步获得所述四氢咔唑类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐4。
31、
32、其中，以取代的苯肼盐酸盐5与环己二酮6通过fischer吲哚合成法制备得到相应的四氢咔唑酮2，再通过与上述相同的方法获得关键中间体胺，进一步衍生获得所述四氢咔唑类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐4。
33、②光学纯四氢咔唑类化合物的制备方法，如反应式(c)所示：
34、
35、以通过上述方法获得的酮2为原料，以商品化的光学纯叔丁基亚磺酰胺7为手性辅剂，先后通过形成亚胺、还原为胺、脱去手性辅剂等三步反应得到手性四氢咔唑胺8，再进一步衍生获得所述手性四氢咔唑类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐9。其中，分别通过两种不同构型的手性叔丁基亚磺酰胺，获得相应两种构型的目标化合物。
36、本发明的有益效果在于，以四氢咔唑结构为基本骨架，结合多种结构类型的芳环或杂环化合物，经简洁高效的合成方法制备了一系列四氢咔唑类小分子有机化合物，所述化合物对乙型脑炎病毒、登革病毒、黄热病病毒、肠道病毒71型、汉滩病毒等rna病毒具有显著的抗病毒活性。本发明还公布了该类化合物的作用靶点，指出其可能通过靶向宿主二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase,dhodh)而发挥广谱抗病毒活性。此外，本发明还开发了该类四氢咔唑类化合物光学异构体的制备方法，并针对不同异构体的抗病毒活性进行了评价。
1.一类四氢咔唑类化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，结构式(i)为：
2.根据权利要求1所述的一类四氢咔唑类化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，包括以下化合物：
3.根据权利要求1所述的一类四氢咔唑类化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述低级环烷烃是指含3至7个碳的环，其他所述的低级取代基是指相应的脂肪烃基是直链或支链的、饱和的、并且含1至4个碳原子。
4.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1-2中任一项所述的四氢咔唑类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物或载体应用于制备抗病毒感染药物中。
6.根据权利要求5所述的一种药物组合物，其特征在于，其特征在于，所述的病毒为乙型脑炎病毒、登革病毒、黄热病病毒、肠道病毒71型、汉滩病毒。
7.一类四氢咔唑类小分子有机化合物或药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述方法进一步为：
