本发明涉及化学合成，具体地，本发明涉及一种酮咯酸氨丁三醇杂质i的制备方法。
背景技术：
1、酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体类抗炎药，能抑制前列腺素生物合成，具有镇痛作用，无镇静或抗焦虑作用，因此广泛应用于手术后镇痛。
2、为控制产品质量，中国药典(chp)2020版、美国药典(usp)2023版、欧洲药典(ep)11.0版均收载了其质量标准。在对产品质量研究过程中发现，各国药典收录数个有关物质，例如在欧洲药典11.0版本中收录了其相关杂质i(名称为：(2,3-二氢-1h-吡咯啉嗪-5-基)(苯基)甲酮)。因此对酮咯酸氨丁三醇中杂质i进行研究和质量控制是必需的。然而相关杂质对照品较难获取，严重影响了对酮咯酸氨丁三醇杂质的研究和检测。
3、关于酮咯酸氨丁三醇杂质i合成的报道较少。专利(cn114181215a)报道了酮咯酸氨丁三醇杂质i的合成。具体包括如下步骤：以酮咯酸为起始原料，在有机溶剂(甲苯、二甲苯、n-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇、丁醇)中加入金属催化剂(铁粉、铜粉)，加热(90-180℃)反应数小时(4-18h，实施例12-16h)后过滤掉剩余的金属催化剂，经后处理得到酮咯酸氨丁三醇杂质i。该方法有如下不足之处：1.需要使用高沸点有机溶剂，后处理繁琐且不易去除；2.需要金属催化剂；3.反应时间长，收率不稳定。
技术实现思路
1、本发明提供一种与现有技术完全不同的酮咯酸氨丁三醇杂质i的制备方法，相对于现有技术克服了制备酮咯酸氨丁三醇杂质i需要使用高沸点有机溶剂和金属催化剂，高沸点溶剂后处理繁琐且不易去除，金属催化剂需要进行活化才能获得高收率的缺陷。本发明提供的制备方法操作简单，原材料方便易得，收率可达80％以上，纯度达98％以上，均满足作为杂质对照品的要求(纯度大于95％)，对酮咯酸氨丁三醇的质量研究起到积极作用。
2、本发明提供了一种酮咯酸氨丁三醇杂质i的制备方法，其包括以下步骤：在无溶剂和金属催化剂条件下，将酮咯酸进行脱羧反应得到酮咯酸氨丁三醇杂质i，其中，所述金属催化剂为铁粉和/或铜粉；
3、
4、所述脱羧反应的条件和操作均为本领域常规的条件和操作，本发明特别优选如下的条件和操作：
5、在一些实施方式中，所述脱羧反应的反应原料为酮咯酸。
6、在一些实施方式中，所述脱羧反应中，所述脱羧反应的温度为120-180℃，优选为140-180℃，更优选为160-180℃，例如160℃。
7、在一些实施方式中，所述脱羧反应可采用本领域常规的方法进行检测(例如tlc、gc、hplc或nmr等)，一般以hplc检测酮咯酸消失或者酮咯酸氨丁三醇杂质i不再增加时作为反应的终点。所述脱羧反应的时间为1-8h，优选为5-8h，更优选为5h。
8、在一些实施方式中，所述脱羧反应中，所述脱羧反应的温度为160-180℃；所述脱羧反应的时间为5-8h。
9、在一些实施方式中，所述脱羧反应结束后，所述的制备方法还包括后处理步骤，优选直接将脱羧反应后的混合物进行柱层析。
10、在一些实施方式中，所述后处理步骤中，所述柱层析使用的溶剂为正己烷和/或乙酸乙酯，优选为正己烷和乙酸乙酯。
11、在一些实施方式中，所述后处理步骤中，所述正己烷与所述乙酸乙酯的体积比为(5-15)：1；优选为10：1。
12、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
13、本发明所用试剂和原料均市售可得。
14、本发明的积极进步效果至少在于如下的任一优势：
15、(1)本发明的制备方法可以在省略溶剂和金属催化剂条件下制备酮咯酸氨丁三醇杂质i，避免了繁琐的后处理步骤，显著降低了生产成本，绿色环保。
16、(2)通过本发明的制备方法和常规的后处理即可获得高纯度的酮咯酸氨丁三醇杂质i，能够满足杂质对照品的要求。
1.一种酮咯酸氨丁三醇杂质i的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在无溶剂和金属催化剂条件下，将酮咯酸进行脱羧反应得到酮咯酸氨丁三醇杂质i；其中，所述金属催化剂为铁粉和/或铜粉；
2.如权利要求1所述酮咯酸氨丁三醇杂质i的制备方法，其特征在于，所述脱羧反应的反应原料为酮咯酸。
3.如权利要求1或2所述酮咯酸氨丁三醇杂质i的制备方法，其特征在于，所述脱羧反应中，所述脱羧反应的温度为120-180℃；
4.如权利要求3所述酮咯酸氨丁三醇杂质i的制备方法，其特征在于，所述脱羧反应中，所述脱羧反应的温度为140-180℃；
5.如权利要求4所述酮咯酸氨丁三醇杂质i的制备方法，其特征在于，所述脱羧反应中，所述脱羧反应的温度为160-180℃；
6.如权利要求5所述酮咯酸氨丁三醇杂质i的制备方法，其特征在于，所述脱羧反应中，所述脱羧反应的温度为160℃。
7.如权利要求1或2所述酮咯酸氨丁三醇杂质i的制备方法，其特征在于，所述脱羧反应中，所述脱羧反应的温度为160-180℃；所述脱羧反应的时间为5-8h。
8.如权利要求1或2所述酮咯酸氨丁三醇杂质i的制备方法，其特征在于，所述脱羧反应结束后，所述的制备方法还包括后处理步骤，直接将脱羧反应后的混合物进行柱层析。
9.如权利要求8所述酮咯酸氨丁三醇杂质i的制备方法，其特征在于，所述后处理步骤中，所述柱层析使用的溶剂为正己烷和乙酸乙酯。
10.如权利要求9所述酮咯酸氨丁三醇杂质i的制备方法，其特征在于，所述后处理步骤中，所述正己烷与所述乙酸乙酯的体积比为(5-15)：1；优选为10：1。
