本发明通常涉及用于治疗艾滋病病毒感染的化合物，特别地涉及用于治疗艾滋病病毒感染的组合物和用途。
背景技术：
1、自1981年发现首例艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome,aids)患者以来，每年增加数以千万计的患者，且呈现逐年上升的趋势，由于缺乏针对艾滋病的特效治疗方法，绝大多数患者难逃死亡的厄运。目前，预计全球有2.0亿人感染艾滋病病毒(humanimmunodeficiency virus,hiv)。艾滋病是由hiv感染导致的人体免疫机能缺陷引起，而易于发生其他相关病症。
2、为了攻克艾滋病，全世界科学家一直致力于开发有效的治疗艾滋病药物，目前上市的些药物主要有以下几种。核苷类逆转录酶抑制剂(nucleotide reversetranscriptase inhibitor,nrti)为最早开发的抗病毒剂型，主要有齐多夫定、扎西他滨、lenacapavir等，此类药物在临床使用的早期发挥不错的抗艾滋病病毒得效果，但是连续使用6个月以上则会出现明显的耐药性，并且对患者的免疫系统重建效果不佳。非核苷类逆转录酶抑制剂(nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitors,nnrti)主要有奈韦拉平、地拉韦啶、依非韦伦等，此类药物主要与其他抗hiv药物联合使用，在抗耐药性方面有所提高，但是却很容易引起过敏反应如皮疹。20世纪90年代起陆续上市了一批蛋白酶抑制剂如沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦等，此类药物可以显著抑制病毒复制，并且在急性感染的淋巴干细胞中显示出较强的抗hiv-1、hiv-2活性，同时降低了不良反应发生率，临床使用中取得了不错效果，但是其耐药性却明显增强。1996年，科学家提出了“鸡尾酒”疗法，在治疗艾滋病方面是一个重大里程碑，此种疗法可以显著降低病人血液中的艾滋病病毒数量，表现出了强大的抗病毒能力，此种治疗方案也得到广泛的推广和应用，但是此种疗法需要间断给药，停药后则会出现病毒反弹，仅能将患者血液中的病毒数量控制在一定限度以下。
3、尽管高效抗病毒疗法曾对艾滋病的治疗起到了较大的作用，但因hiv的变异性和易产生耐药性，而且新hiv病毒株需要新的抗hiv药物才能杀灭，因此，更需要人们寻找新型的抗hiv药物。
技术实现思路
1、本发明提供一种新型化合物及其组合物及其制备方法和用途。
2、本发明的另一方面本发明提供的化合物及其组合物在体内与体外均具有显著的抗hiv-1野生株(ⅲb)、hiv-2毒株(rod)病毒的作用，取得了显著的有益技术效果。
3、本发明的第三方面是本发明提供的化合物在体内具有更高的血药浓度，更长的半衰期，生物利用度也显著提高，取得了意想不到的技术效果。
4、本发明的第四方面是本发明提供的化合物在体内具有较低的毒性，预期本发明的化合物具有较小的毒副作用，具有较大好的药物开发前景。
5、本发明提供一种式i的化合物：
6、
7、包括其溶剂化物、同位素衍生物、或其盐；
8、其中：
9、y1、y2各自独立地选自ch、或n；
10、r1、r2各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基；
11、环a选自具有一至三个氮原子和碳原子形成的五至六元杂环，并且任选地被r3、r4取代；
12、r3、r4各自独立地选自氢、氨基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6碳环基、氘代的c1-6烷基、-nhr9、-or9、上述的烷基、烷氧基、碳环基可任选地被一个或多个氢、卤素、三氟甲基、氰基、甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基、环丙磺酰基、对甲苯磺酰基取代；
13、t选自氢、钠、钾、羟乙基；
14、rw1、rw2、rw3各自独立地选自氢、c1-6烷基；
15、rx、ry各自独立地选自氢、金属离子、c1-6烷基、c3-6碳环基、c2-10杂环基、c3-10杂环芳基、或rx、ry相连成环；上述的杂环基、杂环芳基可任选地被一个或多个氢、卤素、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、巯基、巯甲基、巯乙基、乙酰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基取代；
16、rz选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6碳环基、c2-10杂环基、c3-10杂环芳基、氘代的c1-6烷基；上述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、杂环芳基可任选地被一个或多个氢、卤素、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、巯基、巯甲基、巯乙基、乙酰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基取代；
17、r5选自氢、卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基；
18、r6选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-8烯基、c2-8炔基、氘代的c2-8炔基；上述的烷基、烷氧基、烯基、炔基可任选地被一个或多个氢、氰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基、环丙磺酰基、对甲苯磺酰基、氘代的甲磺酰基、氘代的乙磺酰基、氘代的异丙磺酰基、氘代的环丙磺酰基、氘代的甲酰基、氘代的乙酰基取代；
19、r7选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷胺基、c3-6碳环基；上述的烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基可任选地被一个或多个r10取代；
20、r8选自c1-6烷基、c3-6碳环基；上述的烷基、碳环基可任选地被一个或多个r11取代；
21、r9选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、苯甲酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基、环丙磺酰基、对甲苯磺酰基、羟乙基、氘代的甲磺酰基、氘代的乙磺酰基、氘代的异丙磺酰基、氘代的环丙磺酰基、氘代的甲酰基、氘代的乙酰基；
22、r10选自c2-10杂环基、c6-15芳环基、c3-10杂环芳基；上述的杂环基、芳环基、杂环芳基可任选地被一个或多个氢、卤素、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、巯基、巯甲基、巯乙基、乙酰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基取代；
23、r11选自c2-10杂环基、c3-10杂环芳基；上述的杂环基、杂环芳基可任选地被一个或多个氢、卤素、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、巯基、巯甲基、巯乙基、乙酰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基取代；
24、g选自氢、羟乙基；
25、t选自氢时；
26、g选自羟乙基；
27、t选自钠、钾时；g选自氢，此时r9选自氘代的甲磺酰基、氘代的乙磺酰基、氘代的异丙磺酰基、氘代的环丙磺酰基、氘代的甲酰基、氘代的乙酰基；
28、t选自时；
29、g选自氢；
30、且t和g不同时选自氢；
31、ra、rb各自独立地选自氢、c1-6烷基、或ra、rb相连成环；
32、rc、rd各自独立地选自氢、c1-6烷基、或rc、rd相连成环；
33、r12、r13各自独立地选自氢、金属离子、c1-6烷基、c3-6碳环基、c2-10杂环基、c3-10杂环芳基、或r12、r13相连成环；上述的杂环基、杂环芳基可任选地被一个或多个氢、卤素、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、巯基、巯甲基、巯乙基、乙酰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基取代；
34、r14选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6碳环基、c2-10杂环基、c3-10杂环芳基、氘代的c1-6烷基；上述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、杂环芳基可任选地被一个或多个氢、卤素、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、巯基、巯甲基、巯乙基、乙酰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基取代。
35、所述的化合物，具有如下式ⅱ的结构：
36、
37、式ii中取代基的定义如式i所定义的。
38、所述的化合物，具有如下式ⅲ的结构：
39、
40、式iii中取代基的定义如式i所定义的。
41、所述的化合物，其具有如下结构：
42、
43、
44、
45、
46、
47、一种药物组合物，其包含所述的化合物或其药学上可接受的盐与药学上接受的载体。
48、所述的化合物和/或所述的药物组合物用于制备抗艾滋病病毒药剂的用途。
49、治疗艾滋病病毒感染个体的方法，包括向所需治疗的哺乳动物给予治疗有效量的所述的化合物和/或所述的药物组合物。
50、本发明中，选自更详尽的理解本发明，各术语具有如下定义。
51、本文中的“氨基”是指具有1个氮原子及0至2个氢原子的官能团。
52、本文中的卤素指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
53、本文中的“c1-6烷基”表示至多含有6个碳原子的直链、支链或非支链的饱和脂肪烃基，具体的烷基实施例选自甲基、乙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲丁基、2,2-二甲丙基等。
54、本文中的“c1-6烷氧基”表示含有至多6个碳原子的烷基在任意合理的位置插入-o-、-oh基团的基团，该基团可以是直链、支链或非支链的，具体的实施例选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、异戊氧基、环戊氧基、2-甲氧基丁基、2-乙氧丙基、2-羟基丁基等。
55、本文中的“c1-6烷胺基”表示含有至多6个碳原子的烷基在任意合理的位置插入-n-、-nh、-nh2基团的基团，该基团可以是直链、支链或非支链的，具体的实施例选自甲胺基、乙胺基、异丙胺基、叔丁胺基、环戊胺基、2-甲胺基丁基、2-乙胺基丙基、2-氨基丁基等。
56、本文中的“c2-8烯基”表示分子中含有至多8个碳原子，并且含有至少一个碳-碳双键的直链、支链或非支链烃基，具体的实施例选自乙烯基、烯丙基、顺-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2戊烯基等。
57、本文中的“c2-8炔基”表示分子中含有至多8个碳原子，并且含有至少一个碳-碳三键的直链、支链或非支链烃基，具体的实施例选自乙炔基、炔丙基、甲基異丙基乙炔基、丙-1-炔基环丙烷基、1-戊炔基、5-甲基-3-己炔基等。
58、本文中的“c3-10碳环基”表示分子中含有3至10个碳原子的饱和或不饱和脂肪环状烃基，具体的实施例选自环丙基、环丁基、环戍基、甲基环戊基、环己基、环己烯基、环戊烯基、1,3-环己二烯基等。
59、本文中的“c2-8杂环基”表示分子中含有1至8个碳原子与1至6个杂原子的饱和或不饱和脂肪环基团，可以含有一个环或多个环，此类多环杂环烷基的各个环可具有不同的连方式，比如稠合、桥连、螺环等，具体的实施例选自环氧乙烷基、吡咯烷基、呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡喃基、四氢-3-硫酚基、硫化环戊烷基等。
60、本文中的“c6-15芳基”表示分子中含有6至15个碳原子的，至少含有一个芳香环的基团，除了共价基团外，多环芳基的各个环可具有不同的连方式，比如稠合、桥连等，并且稠合的环可以是饱和的或者不饱和的。具体的实施例选自苯基、萘基、二苯基、α-四氢萘基、茚基、茚满基、本并哒嗪基、3,4-二氢-1h-苯并吡喃基等。
61、本文中的“c3-10杂芳基”表示分子中含有3至10个碳原子的，与1至6个杂原子的芳香族杂环基，除了共价基团外，多环芳基的各个环可具有不同的连方式，比如稠合、桥连等，并且稠合的环可以是饱和的或者不饱和的。具体的实施例选自噻吩基、咪唑基、惡唑基、异惡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噻唑基、嘌呤基、5,6,7,8-四氢喹啉基等。
62、本文中的杂原子表示氧原子、氮原子、硫原子、磷原子、硼原子、硒原子等。
63、本发明含有双键的化合物包括所有的构型异构体，如顺式和反式异构体。
64、本发明的化合物同时包含其互变异构体，如正离子移变异构、负离子移变异构、双分子质子转变异构、环内互变异构、环-链互变异构、酮式-烯醇式互变异构、酰胺-亚胺酸异构、内酰胺-内酰亚胺异构等。
65、含有双键的化合物包括所有的构型异构体，如顺式和反式异构体。
66、本发明化合物具有非对称中心，因此本发明涉及所有这些化合物的光学异构体和立体异构体及它们的混合物的用途。
67、本发明还涉及具有互变异构体的化合物及它们的混合物的用途。
68、本发明的化合物含有碱性氮原子(杂环或者脂肪氨基等)，易被氧化剂如空气中的氧、过氧化氢氧化选自n-氧化物以生成本发明的其他化合物。因此，转化成的n-氧化物衍生物作选自本发明化合物的一部分。
69、本文中的“独立地”指具有超过1个变量，则取代基的每一实例从可用的变量定义中的的选择与其他选择定义变量无关。因此，每一取代基可与其他取代基相同或不同。
70、本发明中的个体指温血动物，例如人、大鼠、豚鼠、小鼠、沙鼠、兔、狗、猪、羊、猴、鸡、鸭、鹅、猫、牛、马、黑猩猩等。
71、本文中的“治疗”表示对所适用的障碍或者一个或者多个病症进行抑制其进展、或者逆转症状的行选自，同时亦包含对病症的辅助治疗。
72、本发明的化合物可以适用无机酸或有机酸的衍生选自盐的形式使用，此性质取决于化合物的特性，如可增强药物的稳定性，水溶性，达到让人满意的溶解度。亦可作选自分离、纯化和/或拆分的辅助手段。与无机酸形成的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐如甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、枸橡酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等；与无机碱结合所得的盐如钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐等；有机碱盐如二乙胺盐、三乙胺盐、乙醇胺盐、氨基丁三醇盐、二环己胺盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、组氨酸盐、普鲁卡因盐、胆碱盐、甜菜碱盐、葡糖胺盐、甲基葡糖胺盐、哌嗪盐、哌啶盐等。
73、本发明提供了一种药物组合物，包含所述的化合物、或者所述化合物及其盐的异构体与药学上可接受的媒介物、稀释剂、载体。
74、本文中的“药学上可接受的媒介物、稀释剂、载体”代表稀释剂、淀粉、糊精、糖类、甘露醇、微晶纤维素、油类、粘合剂、湿润剂、蒸馏水、乙醇、粘合剂、淀粉浆、崩解剂、润滑剂、助流剂等。
75、本发明提供的化合物及其组合物可缓解和/或治疗心脑血管病、器官疼痛病、糖尿病、炎症等相关疾病。
76、本发明提供的化合物及其组合物可以制备成药物制剂通过口服、鼻腔内、口腔内、皮肤表面、静脉注射等多种给药方式对需要治疗的个体进行预防或治疗。
1.式i的化合物：
2.权利要求1所述的化合物，具有如下式ⅱ的结构：
3.权利要求1所述的化合物，具有如下式ⅲ的结构：
4.权利要求1的化合物，其具有如下结构：
5.一种药物组合物，其包含权利要求1-4的化合物或其药学上可接受的盐与药学上接受的载体。
6.权利要求1-4的化合物和/或权利要求5所述的药物组合物用于制备抗艾滋病病毒药剂的用途。
7.治疗艾滋病病毒感染个体的方法，包括向所需治疗的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-4的化合物和/或权利要求5所述的药物组合物。
