一种(3R)-3-N-芴甲氧羰基氨基-4-(三苯甲基巯基)丁酸的合成方法与流程

本发明涉及到(3r)-3-n-芴甲氧羰基氨基-4-(三苯甲基巯基)丁酸的合成方法。

背景技术：

1、生物活性多肽药物的抗性研究在目前非常热门，β-氨基酸是合成拟多肽和β-内酰胺类抗生素等药物的重要中间体，β-肽类抗生素正被用于解决抗生素耐药性的问题。(3r)-3-n-芴甲氧羰基氨基-4-(三苯甲基巯基)丁酸作为合成该类药物的重要原料，在医药中间体得到广泛应用。

2、国内外都直接以天然氨基酸用重氮甲烷合成重氮酮，然后用银盐重排来合成该类化合物。其中路线《瑞士化学学报》 (2004, vol. 87 3131 - 3159）公开的“β-homo-半胱氨酸，β-homo-组氨酸，β-homo丝氨酸的固相合成”中，用重氮甲烷合成重氮酮反应条件苛刻，重氮甲烷剧毒，易爆，非常不利于公斤级生产和工业化大规模合成此类化合物。其合成路线：

3、。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种(3r)-3-n-芴甲氧羰基氨基-4-(三苯甲基巯基)丁酸的合成方法， 主要解决现在合成方法反应条件危险，苛刻，不能公斤级生产的技术问题。

2、本发明的技术方案为：一种(3r)-3-n-芴甲氧羰基氨基-4-(三苯甲基巯基)丁酸的合成方法，包括以下步骤：第一步，室温下boc-d-天冬氨酸-4-甲酯在溶剂四氢呋喃中用氯甲酸乙酯和甲基吗啡啉生成混合酸酐，然后加入硼氢化钠还原，得到化合物1；第二步，化合物1在二氯甲烷中加入三苯基膦和咪唑，然后加入单质碘，得到化合物2；第三步，化合物2和三苯甲基硫醇反应得到化合物3；第四步，化合物3在四氢呋喃中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯脱boc解得到化合物4；第五步，化合物4在甲醇/水中用氢氧化锂水解得到化合物5；第六步，化合物5在丙酮和氢氧化钠中，加入fmoc-osu反应，经盐酸酸化，得到目标化合物6。

3、合成线路如下：

4、。

5、上述反应中，步骤3反应温度为10-30℃，优选反应温度为25℃；步骤3反应时间为12-24小时，优选反应时间为16小时。

6、本发明的有益效果是：本发明所采用的合成路线其优势在于摒弃文献报导的用重氮甲烷合成重氮酮，然后用银盐重排合成目标化合物，采用天然氨基酸做成碘代化合物，加入三苯基甲硫醇引入巯基等常规方法合成。通过研究反应各种条件的搭配，得到最优合成工艺。解决了本产品的公斤级生产问题，并为类似化合物的合成提供有效的解决方法，合成方法对环境友好，所用试剂便宜，反应条件简单，目标产物和中间体无需色谱柱纯化。

技术特征：

1.一种(3r)-3-n-芴甲氧羰基氨基-4-(三苯甲基巯基)丁酸的合成方法，其特征是，包括下步骤：第一步，室温下boc-d-天冬氨酸-4-甲酯在溶剂四氢呋喃中用氯甲酸乙酯和甲基吗啡啉生成混合酸酐，然后加入硼氢化钠还原，得到化合物1；第二步，化合物1在二氯甲烷中加入三苯基膦和咪唑，然后加入单质碘，得到化合物2；第三步，化合物2和三苯甲基硫醇反应得到化合物3；第四步，化合物3在四氢呋喃中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯脱boc解得到化合物4；第五步，化合物4在甲醇/水中用氢氧化锂水解得到化合物5；第六步，化合物5在丙酮和氢氧化钠中，加入fmoc-osu反应，经盐酸酸化，得到目标化合物6；合成线路如下：

2.根据权利要求1所述的一种(3r)-3-n-芴甲氧羰基氨基-4-(三苯甲基巯基)丁酸的合成方法，其特征是，所述第三步，10-30℃搅拌反应12-24小时。

3.根据权利要求2所述的一种(3r)-3-n-芴甲氧羰基氨基-4-(三苯甲基巯基)丁酸的合成方法，其特征是，所述第三步，25℃搅拌反应16小时。

技术总结
本发明涉及一种(3R)‑3‑N‑芴甲氧羰基氨基‑4‑(三苯甲基巯基)丁酸的合成方法。主要解决现有合成路线适合克级生产，无法公斤级生产等技术问题。本发明合成方法包括以下步骤：（1）Boc‑D‑天冬氨酸‑4‑甲酯用硼氢化钠还原（2）碘代反应。（3）用三苯甲基硫醇取代反应。（4）脱保护基Boc。（4）氢氧化锂水解。（5）和Fmoc‑OSu反应。在整个合成过程中，中间体和目标产物无需经过色谱柱分离，原料便宜，纯化简单。本发明适合低成本、高效合成(3R)‑3‑N‑芴甲氧羰基氨基‑4‑(三苯甲基巯基)丁酸。

技术研发人员：徐红岩,陆广
受保护的技术使用者：吉尔多肽生物制药（大连市）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23