一种含特立帕肽纳米粒的口服制剂及其制备方法
本发明属于医药制剂领域，涉及一种含特立帕肽纳米粒的口服制剂及其制备方法。
背景技术：
1、骨质疏松症是由骨量减少和骨组织微结构恶化造成的全身性骨骼疾病，严重时会导致骨质疏松性骨折。特立帕肽通过刺激成骨细胞促进骨形成，在治疗骨质疏松症中表现出极大的潜力。但是特立帕肽是一种多肽类药物，在体内的稳定性差，消除速度快，生物利用度低，限制了其更为广泛的临床应用。目前特立帕肽已经上市的剂型是注射液、注射用无菌粉末，需要每天注射，患者顺应性低。脂质纳米粒可将亲水性或疏水性蛋白质药物包封在脂质双分子层形成的微型囊泡内，可以增强药物稳定性、延长药物作用时间及提高药物生物利用度。植酸安全性高，在食品、医药、日用化工等方面有非常广泛的应用。
2、经查询专利及文献，目前尚无植酸修饰的脂质纳米粒的任何报道，尚无植酸/胆汁盐双重修饰的脂质纳米粒的任何报道，目前尚无植酸/胆汁盐双重修饰的脂质纳米粒负载药物(包括特立帕肽)的任何报道。尚无聚合物涂层包裹的植酸修饰的脂质纳米粒的任何报道，尚无聚合物涂层包裹的胆汁盐修饰脂质纳米粒的任何报道，尚无聚合物涂层包裹的胆汁盐修饰脂质纳米粒负载药物(包括特立帕肽)的任何报道，尚无聚合物涂层包裹的植酸/胆汁盐双重修饰的脂质纳米粒的任何报道，尚无聚合物涂层包裹的植酸/胆汁盐双重修饰的脂质纳米粒负载药物(包括特立帕肽)的任何报道。本发明制备得到的含特立帕肽纳米粒的口服制剂能增加特立帕肽稳定性，提高肠道的渗透性，促进特立帕肽口服吸收，提高特立帕肽的生物利用度，相比于皮下注射，含特立帕肽纳米粒的口服制剂能提高患者顺应性，可以用于骨质疏松症治疗。
技术实现思路
1、本发明所要解决的技术问题是提供含特立帕肽纳米粒的口服制剂及其制备方法。添加胆汁盐的脂质纳米粒可提高药物在肠道的渗透性，促进药物口服吸收。植酸具有良好的骨靶向性，能特异性结合骨组织的主要成分羟基磷灰石，可使制剂具有骨靶向功能。聚合物涂层可在消化道内特定部位溶解，释放药物，使特立帕肽免受胃酸降解和蛋白酶水解。含特立帕肽纳米粒的口服制剂克服了特立帕肽口服生物利用度低的缺点，可提高特立帕肽在肠道的渗透性，促进特立帕肽口服吸收，提高患者的顺应性。本发明提供的含特立帕肽纳米粒的口服制剂制备工艺简单，成本较低，易于控制，易于工业化生产。本研究为特立帕肽提供了可供选择的新型制剂，可用于骨质疏松症治疗。
2、本发明提供的含特立帕肽纳米粒的口服制剂，其特征在于，聚合物涂层包裹特立帕肽纳米粒，所述聚合物选自：甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸树脂、羟丙基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯中的任一种或几种的组合；所述胆汁盐选自：脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、乙醛氧胆酸钠的一种或几种的组合；缓冲液1选自：醋酸-醋酸钠缓冲液、醋酸-醋酸钾缓冲液、枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液中的一种；缓冲液2选自：枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液、tris-hcl缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、硼酸缓冲液中的一种；所述磷脂选自：大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷酸二鲸蜡酯、溶血磷脂酰胆碱(溶血卵磷脂)或氢化磷脂等，上述磷脂可以使用1种或将2种以上组合使用。
3、制剂中特立帕肽含量为0.05-10mg/ml，缓冲液1的ph为2-6，缓冲液2的ph为6-8，制剂中其各组分质量比为：特立帕肽1-200份，磷脂100-800份，胆汁盐20-300份，植酸0-50份，聚合物1-10份。本发明提供的含特立帕肽纳米粒的口服制剂，制备步骤如下：(1)制备特立帕肽脂质纳米粒：将处方量特立帕肽溶解于ph 2-6的缓冲液1中得到液体a，将磷脂、胆汁盐溶解于有机溶剂中得到液体b，将液体a加入到液体b中，超声1-10min，旋转蒸发，加入或不加入植酸，超声1-10min，得到特立帕肽脂质纳米粒；(2)制备聚合物溶液：将聚合物溶于ph6-8的缓冲液2中得到0.1％-1％的聚合物溶液；(3)制备口服制剂：将步骤(1)得到的特立帕肽脂质纳米粒以体积比1:3至3:1加到步骤(2)得到的聚合物溶液中，20-30℃搅拌15-25min，即得。
4、本发明提供的含特立帕肽纳米粒的口服制剂平均粒径小于200nm(图1)。本发明提供的含特立帕肽纳米粒的口服制剂增加了特立帕肽口服吸收，提高了特立帕肽的生物利用度。本发明提供的含特立帕肽纳米粒的口服制剂体内给药后，特立帕肽浓度-时间曲线下面积相对于皮下注射特立帕肽有明显提高(图2)，含特立帕肽纳米粒的口服制剂为皮下注射特立帕肽的2.93倍，最大血药浓度为1.21倍，体内平均滞留时间为2.81倍。经查阅文献，游离特立帕肽在肠道几乎不被吸收，实验结果表明，将特立帕肽制备成含特立帕肽纳米粒的口服制剂后，能显著提高特立帕肽的口服生物利用度，使药物在更长时间内保持较高活性，延长药物在体内的作用时间。本发明的制剂生物利用度明显提高的原因可能包括：(1)聚合物涂层和脂质纳米粒的保护作用，使特立帕肽免受胃酸降解和蛋白酶水解；(2)含特立帕肽纳米粒的口服制剂能提高肠道渗透性，促进特立帕肽的口服吸收，提高生物利用度。本发明提供的含特立帕肽纳米粒的口服制剂体内给药后，能显著提升骨质疏松小鼠的骨量，效果几乎与皮下注射特立帕肽一致(图3)。
5、本发明不同于通常研究报道的特立帕肽的递送载体和制备工艺。特立帕肽的递送载体研究报道的有：微球、离子键复合物及水凝胶等。本发明中的含特立帕肽纳米粒的口服制剂是一种新型纳米粒的口服制剂。目前尚未见聚合物涂层包裹的胆汁盐修饰脂质纳米粒的任何报道，尚未见聚合物涂层包裹的胆汁盐修饰脂质纳米粒负载药物(包括特立帕肽)的任何报道，尚未见聚合物涂层包裹的植酸/胆汁盐双重修饰的脂质纳米粒的任何报道，尚未见聚合物涂层包裹的植酸/胆汁盐双重修饰的脂质纳米粒负载药物(包括特立帕肽)的任何报道。本发明首次将大分子特立帕肽包裹于胆汁盐和磷脂组成的脂质纳米粒中，通过植酸修饰后再经聚合物涂层包裹制备得到含特立帕肽纳米粒的口服制剂。该含特立帕肽纳米粒的口服制剂能增加特立帕肽稳定性，促进特立帕肽口服吸收，提高生物利用度，提高患者顺应性。
技术特征：
1.一种含特立帕肽纳米粒的口服制剂，其特征在于，基于口服制剂的重量计包含：
2.根据权利要求1所述的含特立帕肽纳米粒的口服制剂，其特征在于，聚合物涂层包裹特立帕肽纳米粒。
3.根据权利要求1-2所述的含特立帕肽纳米粒的口服制剂，其特征在于，所述胆汁盐选自：脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、乙醛氧胆酸钠的一种或几种的组合；
4.根据权利要求1-3任一项所述的含特立帕肽纳米粒的口服制剂，其特征在于，所述特立帕肽纳米粒中特立帕肽含量为0.05-10mg/ml。
5.根据权利要求1所述的含特立帕肽纳米粒的口服制剂的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、无水乙醇、乙醚、乙醇中的一种或多种溶剂。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，缓冲液1选自：醋酸-醋酸钠缓冲液、醋酸-醋酸钾缓冲液、枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液中的一种；且缓冲液1的量基于特立帕肽计为5000-15000份。
8.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，缓冲液2选自：枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液、tris-hcl缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、硼酸缓冲液中的一种；且缓冲液2的量基于特立帕肽计为5000-15000份。
9.权利要求1所述的含特立帕肽纳米粒的口服制剂在制备治疗骨质疏松症的药物中的应用。
技术总结
本发明属于药物制剂领域。本发明涉及一种含特立帕肽纳米粒的口服制剂及其制备方法。本发明制备得到的含特立帕肽纳米粒的口服制剂可以增强特立帕肽在肠道内的吸收，提高特立帕肽的口服生物利用度，提高患者顺应性，可以用于骨质疏松症治疗。
技术研发人员：张景勍,胡娟,袁誉铭,杨婕
受保护的技术使用者：重庆医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23