一种新型苯磺酰胺类化合物及其制备方法及应用与流程

本发明基于有机合成，具体公开一系列磺胺类化合物及其制备方法。公开的一系列化合物保留了磺胺类药物独特的ph响应特性，同时避开了药用性结构，为制备ph响应性的生物医用材料提供了基础。

背景技术：

1、磺胺类药物是以对位氨基苯磺酰胺(简称磺胺)为基本结构的衍生物，它们是一类人工合成的抗菌药。在医药领域，磺胺类药物具有广谱的抑菌活性，对多种细菌如金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、脑膜炎球菌等都有一定的抑制作用，临床上常用于治疗多种感染性疾病。

2、磺胺类药物因其结构特点，普遍具有ph响应特性。这类药物的基本结构中含有芳氨基和磺酰胺基两个重要功能基团，这两个基团赋予了磺胺类药物一定的酸碱两性性质。具体而言：芳氨基(-nh2)：在磺胺类药物中，部分药物如磺胺嘧啶和磺胺甲恶唑的n4位置无取代基，呈现出芳伯氨基的性质。芳伯氨基在酸性条件下可以被质子化成阳离子形式(-nh3+)，具有一定的碱性。在碱性环境下，芳伯氨基则保持未质子化的形式，呈现弱碱性或中性。磺酰胺基(-so2-nh-r)：磺酰胺基本身是一个酸性基团，其中的磺酰胺氮原子(-nh-)在适当条件下可以失去质子，形成磺酰胺阴离子(-so2-n+-)。该基团的酸性强弱取决于磺酰胺基团中r基的性质以及整体分子结构的影响。在生理ph(约7.4)下，磺酰胺基团可以部分离解，提供药物的酸性特征。由于磺胺类药物同时具有芳氨基的弱碱性和磺酰胺基的酸性，它们在不同ph环境中表现出不同的离子形态和溶解度。这种特性在药物分析、体内分布、药物相互作用以及药物代谢等方面具有重要意义。

3、可见，氨基在该类化合物的ph响应特性中具有不可或缺的作用，但也带来了不可忽视的问题：磺胺类化合物的药用性。考虑到材料在生物体内发生降解后，会游离出裸露的对位氨基，就存在药用的风险。因此规避药用结构并合成制备出具有ph响应特性的医用高分子具有更为广泛的应用前景。

技术实现思路

1、鉴于现有技术的缺陷，本发明公开了一种磺酰胺类化合物，不仅保留了磺胺化合物特殊的ph响应特性，也规避了其药用性，为制备ph响应的材料提供了新的思路。

2、前述的磺酰胺类化合物具有如下结构式：

3、

4、该磺酰胺类化合物在间位构建了键。间位的有效解决了药用风险并且保留了磺胺化合物的ph响应性。同时，我们对r3基团进行了一系列的化学修饰，引入了两个活性羟基基团，可以进一步进行聚合反应，使其作为医药中间体或ph响应原材料成为了可能。

5、为了得到上述兼具安全性和ph响应性的苯磺酰胺类化合物，本发明提供制备方法如下：以3-氯磺酰苯甲酰氯为原料，通过与伯胺或仲胺的酰胺化反应，经脱保护基团后得到终产物。

6、

7、具体的，可通过如下方案之一实现上述终产物的制备：

8、方案一：

9、第一步：以间羧基苯磺酰氯为原料，与草酰氯反应制备酰氯化合物(b)。其中，草酰氯用料为1-10当量，优选为4当量。

10、第二步：以氨基化合物(二乙醇胺，1-氨基-2,3-丙二醇，或2-氨基-1,3-丙二醇)为原料，与叔丁基二甲基氯硅烷反应，制备羟基保护的化合物(c)。其中，叔丁基二甲基氯硅烷的用料为1-3当量，优选为1当量。

11、化合物(c)为：

12、

13、第三步：化合物b与化合物c在diea的存在下发生酰胺化反应，得到化合物d。其中，化合物b，c和diea的摩尔比例为1：0.5-2：1-2，优选为1：0.5：1；

14、第四步：化合物d和2-氨基嘧啶在吡啶中反应得到化合物e。其中，2-氨基嘧啶的用量为1-3当量，优选为1.5当量。吡啶的质量为化合物d质量的3-20倍，优选为10倍；

15、第五步：用盐酸脱去化合物e的tbs保护基团，裸露出羟基，得到终产物m。其中，盐酸的浓度优选为1m，用量为0.5-3当量，优选为1当量。溶剂为甲醇或者乙醇。

16、

17、方案二：

18、第一步：以间羧基苯磺酰氯为原料，与草酰氯反应制备酰氯化合物(b)。其中，草酰氯用料为1-10当量，优选为4当量。

19、第二步：以氨基化合物(二乙醇胺，1-氨基-2,3-丙二醇，或2-氨基-1,3-丙二醇)为原料，与叔丁基二甲基氯硅烷反应，制备羟基保护的化合物(c4)。其中，叔丁基二甲基氯硅烷的用料为1-3当量，优选为1当量。

20、化合物(c4)为：

21、第三步：化合物b与化合物c4在diea的存在下发生酰胺化反应，得到化合物d4。其中，化合物b，c和diea的摩尔比例为1：0.5-2：1-2，优选为1：0.5：1；

22、第四步：化合物d4和2-氨基嘧啶在吡啶中反应得到化合物e4。其中，2-氨基嘧啶的用量为1-3当量，优选为1.5当量。吡啶的质量为化合物d4质量的3-20倍，优选为10倍；

23、第五步：用盐酸脱去化合物e4的tbs保护基团，裸露出氨基，得到化合物m。其中，盐酸的浓度优选为1m，用量为0.5-3当量，优选为1当量。溶剂为甲醇或者乙醇。

24、第六步：化合物m经过与丙烯酰氯酰胺化反应和与硫代甘油的点击反应，得到终产物m，标记为m4。其中，丙烯酰氯的用量为1-1.5当量，优选为1.1当量；硫代甘油的用量为1-1.5当量，优选为1.1当量。反应温度优选为0-5摄氏度。

25、

26、在本发明的实施例中，第一步具体为：将间羧基苯磺酰氯a(1eq.)溶于二氯甲烷中，并将体系置于冰浴中冷却。将草酰氯(3-5eq.)缓慢滴加至上述体系中，反应搅拌过夜。将母液旋干，加入叔丁基甲基醚溶解粗产物，并加入等体积的水洗涤有机相两次。有机相经过无水硫酸镁干燥后旋干，得到产物b。

27、在本发明的实施例中，第二步具体为：将二乙醇胺(1eq.)溶于超干dmf中，依次加入叔丁基二甲基氯硅烷(2-5eq.)，咪唑(2-5eq.)，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯稀释母液，并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥有机相。旋干，得到产物c1。

28、或者，将2-氨基-1,3-丙二醇或3-氨基-1,2-丙二醇(1eq.)和dmap(0.05-0.2eq.)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(3-5eq.)。在另一个烧瓶中加入叔丁基二甲基氯硅烷(2-4eq.)，用二氯甲烷溶解，并将此溶液加入上述反应液中，室温反应过夜。往反应液中加入水，并用二氯甲烷萃取。收集有机相，用无水硫酸镁干燥，旋干得到产物c2和c3。

29、在本发明的实施例中，第三步具体为：将化合物b(1.5-3eq.)溶于超干二氯甲烷中，并置于冰浴中冷却。将c(1eq.)和diea(2-5eq.)溶于超干二氯甲烷中，并滴加至上述体系中。15分钟后，撤去冰浴，室温反应1小时。将母液旋干，用硅胶柱提纯得到产物d。

30、在本发明的实施例中，第四步具体为：将化合物d(1eq.)溶于吡啶中，加入2-氨基嘧啶(1-2eq.)，室温反应过夜。旋干反应液，用硅胶柱纯化，得到产物e。

31、在本发明的实施例中，第五步具体为：将化合物e(1eq.)溶于甲醇中，加入稀盐酸(1m，1-5eq.)，室温搅拌5分钟。加入乙醇稀释，用无水硫酸镁除水，旋干，过柱得到产物m。

32、在本发明的实施例中，第六步具体为：将化合物m4(1eq.)和三乙胺(1-2eq.)溶于丙酮和水中，并将体系置于冰浴中冷却。用恒压滴液漏斗将丙烯酰氯(1-2eq.)滴加至上述体系中。滴加完毕，逐渐恢复至室温，反应过夜。用旋蒸除去丙酮，产物析出，过滤烘干。称取一定量的烘干产物(1eq.)溶于dmf中，降温至0摄氏度，加入硫代甘油(1-2eq.)和催化当量的三乙胺(0.5mol％)，室温搅拌过夜。旋干，用硅胶柱提纯得到产物n。

33、本发明的有益效果在于：不仅保留了磺胺化合物特殊的ph响应特性，也规避了其药用性，且通过引入了两个活性羟基基团，可以进一步进行聚合反应，使其作为医药中间体或ph响应原材料成为了可能。

技术特征：

1.一种新型苯磺酰胺类化合物，其特征在于，具有如下结构式：

2.如权利要求1所述新型苯磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，以3-氯磺酰苯甲酰氯为原料，通过与带有保护基团的伯胺或仲胺进行酰胺化反应制备得到化合物d，然后与2-氨基嘧啶通过磺酰化反应得到化合物e，再经过脱保护基团裸露出羟基，得到所述新型苯磺酰胺类化合物。

3.如权利要求1所述新型苯磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，以3-氯磺酰苯甲酰氯为原料，通过与带有保护基团的伯胺或仲胺进行酰胺化反应制备得到化合物d，然后与2-氨基嘧啶通过磺酰化反应得到化合物e，再经过脱保护基团裸露出氨基，再次经过与丙烯酰氯的酰胺化和与硫代甘油的点击反应，得到所述新型苯磺酰胺类化合物。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，3-氯磺酰苯甲酰氯是由间羧基苯磺酰氯和草酰氯通过酰氯化反应制得。

5.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，草酰氯的当量为1-5当量，反应温度为0-5℃。

6.根据权利要求2或3所述的方法，特征在于，3-氯磺酰苯甲酰氯和保护基团的伯胺或仲胺的摩尔比例为1：0.5-1。

7.根据权利要求2或3所述的方法，特征在于，酰胺化反应的催化剂为三乙胺或diea，用量为0.5-1当量。

8.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，化合物d与2-氨基嘧啶的摩尔比例为1：1-3。

9.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，采用盐酸进行脱保护基团，化合物e与盐酸的摩尔比例为1：0.5-3，盐酸的浓度为1m，溶剂为甲醇或乙醇。

10.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，丙烯酰氯的用量为1-1.5当量，硫代甘油的用量为1-1.5当量，反应温度为0-5摄氏度。

技术总结
本发明涉及一种新型苯磺酰胺类化合物及其制备方法及应用。具体公开一系列磺胺类化合物及其制备方法。不仅保留了磺胺化合物特殊的pH响应特性，也规避了其药用性，且通过引入了两个活性羟基基团，可以进一步进行聚合反应，使其作为医药中间体或pH响应原材料成为了可能。

技术研发人员：易立,方超,林雄杰,潘得成
受保护的技术使用者：智元柏迈（杭州）科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23