盐酸丁丙诺啡关键中间体的制备方法与流程
本发明公开了一种盐酸丁丙诺啡关键中间体的制备方法，具体地说，涉及一种制备7α-乙酰基-6，14-桥乙烯-6，7，8，14-四氢蒂巴因的新方法。属于医药中间体。
背景技术：
1、式(v)化合物盐酸丁丙诺啡(buprenorphine hydrochloride)，化学名为21-环丙基-7α[(s)-1-羟基-1，2，2-三甲基丙基]-6，14-桥亚乙基-6，7，8，14-四氢东罂粟碱盐酸盐，分子式为c29h41no4·hcl，为白色或类白色结晶性粉末，无臭。
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3、盐酸丁丙诺啡属于阿片受体激动-拮抗药，主要激动μ受体，对δ受体也有一定的激动作用，而对κ受体则有不同程度的拮抗作用。具有作用时间长、剂量小和成瘾性低的特点，用于解除手术后疼痛、慢性癌痛、烧伤疼痛、脉管炎肢痛等中等和剧烈疼痛。盐酸丁丙诺啡除了具有镇痛作用外，还对嗜吸毒品者产生戒毒治疗作用，可用于阿片类成瘾者的脱毒治疗。
4、盐酸丁丙诺啡的合成，起始原料主要有两种，分别为蒂巴因(thebaine)和奥列巴文(oripavine，或称为东罂粟碱)，均作为麻醉药品管理，原料的获取渠道特殊。目前行业内对该产品的合成主要以蒂巴因作为起始原料。
5、蒂巴因化学结构式：
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7、美国专利us3433791 a、us20100087647，世界专利wo2013050748a3，中国专利cn102046631 a等均报道了由蒂巴因制备盐酸丁丙诺啡的制备方法。上述专利都广泛采纳了以蒂巴因为原料，经过加成、还原、格氏、去甲基化、烷基化等一系列反应，得到丁丙诺啡。丁丙诺啡可进一步与盐酸成盐得到盐酸丁丙诺啡。
8、经报道，第一步加成反应由蒂巴因(化合物ii)与甲基乙烯基酮(化合物iv)反应，生成关键中间体7α-乙酰基-6，14-桥乙烯-6，7，8，14-四氢蒂巴因(化合物i)。
9、
10、甲基乙烯基酮(化合物iv)为具有刺激腥臭味的挥发性无色液体，纯的化合物久置后会聚合。其刺激性气味，高毒性，可通过皮肤吸收，对皮肤、眼、鼻和咽喉粘膜有刺激作用，致视力障碍，已被我国《危险化学品目录(2015版)》列为剧毒化学品。甲基乙烯基酮容易聚合，不易保存，且在质控中难以找到稳定有效的分析方法。另外，由于甲基乙烯基酮的毒性和特殊的理化性质等原因，存在来源问题，难以从商业途径采购到。
技术实现思路
1、本发明提供了盐酸丁丙诺啡的关键中间体7α-乙酰基-6，14-桥乙烯-6，7，8，14-四氢蒂巴因的新制备方法，克服了现有方法存在甲基乙烯基酮原料来源困难，易聚合不易长期储存，不稳定不易质控等不足之处。
2、本发明的技术方案如下：
3、发明提供了一种式(i)的7α-乙酰基-6，14-桥乙烯-6，7，8，14-四氢蒂巴因的制备方法，其特征在于，由式(ii)的蒂巴因、式(iii)的4-羟基-2-丁酮和酸在溶剂中反应生成式(i)化合物。
4、
5、上述所述的方法，其中所述的酸选自无机酸或有机酸；优选地，所述的酸选自磷酸、盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、草酸、枸橼酸、苹果酸；更优选地，所述的酸为磷酸。
6、上述所述的方法，其中所述的溶剂选自c1～c5的醇类或c1～c5的醇类与水的混合溶剂；优选地，所述的c1～c5的醇类为甲醇或异丙醇；更优选地，所述的溶剂为异丙醇和水的混合溶剂。
7、上述所述的方法，其中式(ii)化合物和式(iii)化合物的摩尔比为1：(1～8)；优选地，式(ii)化合物和式(iii)化合物的摩尔比为1：(3～5)。
8、上述所述的方法，其中加入的酸与式(iii)化合物的摩尔比为(0.01～0.5)：1；优选地，加入的酸与式(iii)化合物的摩尔比为(0.05～0.3)：1。
9、上述所述的方法，其还包括将生成的式(i)化合物的反应产物通过后处理步骤和结晶步骤制得式(i)化合物的固体，其中所述的后处理为调节所述反应产物的ph值并用有机溶剂提取得到含式(i)化合物的油状物，所述结晶为含式(i)化合物的油状物用弱极性溶剂溶解、析晶得式(i)化合物的固体。
10、优选地，上述所述的方法，其中，所述的后处理步骤中用碱调节ph值至7～8；优选地，所述碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，三乙胺，吡啶或氨水。
11、优选地，上述所述的方法，其中，所述的有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。
12、优选地，上述所述的方法，其中，所述的弱极性溶剂为c3～c5的酯类；优选地，所述的弱极性溶剂为乙酸甲酯，乙酸乙酯或乙酸异丙酯；更优选地，所述的弱极性溶剂为乙酸乙酯。
13、作为本发明一具体实施方式，提供了上述7α-乙酰基-6，14-桥乙烯-6，7，8，14-四氢蒂巴因的制备方法，该方法包括下列步骤：
14、(1)将式(ii)化合物、式(iii)化合物、异丙醇、水、磷酸加入到反应器中。
15、(2)加热回流，搅拌4～18小时。
16、(3)降温，加入碱水溶液调节ph至7～8。
17、(4)浓缩，加入水和有机溶剂，萃取分层，有机层用水洗涤，分层，所得有机相浓缩除去有机溶剂后得油状物。
18、(5)向上述油状物中加入弱极性溶剂，在50～70℃溶解澄清，于5±5℃搅拌析晶，抽滤，50℃下干燥得式(i)化合物。
19、本发明提供的合成盐酸丁丙诺啡关键中间体式(i)的7α-乙酰基-6，14-桥乙烯-6，7，8，14-四氢蒂巴因的制备方法，可以由式(iii)的4-羟基-2-丁酮和酸反应产生式(iv)的甲基乙烯基酮，与式(ii)的蒂巴因进一步反应得到关键中间体式(i)化合物，再在弱极性溶剂，优选c3～c6的酯类，更优选乙酸甲酯，乙酸乙酯或乙酸异丙酯，更优选为乙酸乙酯中结晶制得高纯度的固体。
20、如背景技术中描述，式(ii)化合物与式(iv)化合物反应生成式(i)化合物(见下列反应式)是现有公开技术众所周知的。
21、
22、然而，本技术令人意外地获得，在式(ii)化合物与式(iv)化合物生成式(i)化合物的反应中，通过用式(iii)的4-羟基-2-丁酮和酸可持续作用产生式(iv)的甲基乙烯基酮，为所述步骤的反应持续稳定地提供式(iv)的甲基乙烯基酮，推动反应顺利进行，且产生的水不参与反应。与现有技术相比，在高收率、高纯度制得式(i)化合物的同时，有效地避免了使用式(iv)的甲基乙烯基酮作为起始物料带来的不足。
23、而且，本技术还令人意外地获得，在上述反应完成后，通过降温，加入碱水溶液调节ph至7～8的操作，可以使剩余的式(iii)的4-羟基-2-丁酮停止转化为式(iv)的甲基乙烯基酮，使式(iv)的甲基乙烯基酮在体系中的残留量更低，过程更加绿色环保。并且，通过后续的浓缩步骤，可以收集有机溶剂，集中无害化处理更加方便。
24、本发明令人意外地获得，在式(ii)的蒂巴因与式(iv)的甲基乙烯基酮反应生成式(i)化合物的步骤中，可避免使用式(iv)的甲基乙烯基酮作为起始物料，可使用式(iii)的4-羟基-2-丁酮作为起始物料，加入式(iii)的4-羟基-2-丁酮和酸作为反应物稳定产生式(iv)的甲基乙烯基酮并与式(ii)的蒂巴因反应生成式(i)化合物，经过后处理可以高收率、高纯度获得式(i)化合物的固体。本发明方法生成式(i)化合物，并通过后处理及重结晶得到式(i)化合物的固体，收率(>90％)和纯度(>99.4％)均非常的高。
25、式(iii)的4-羟基-2-丁酮商业来源广泛，价格较低，为非危险化学品，可长期稳定储存，分析方法易于开发，质量可控，本发明令人意外地获得，将其作为用于制备式(i)的7α-乙酰基-6，14-桥乙烯-6，7，8，14-四氢蒂巴因的起始物料，在高收率、高纯度获得式(i)化合物固体的同时，可以克服上述将式(iv)的甲基乙烯基酮作为起始物料的不足之处，而且副反应少，操作简便，工艺路线绿色环保，适于工业化生产。
技术特征：
1.一种式(i)的7α-乙酰基-6，14-桥乙烯-6，7，8，14-四氢蒂巴因的制备方法，其特征在于，由式(ii)的蒂巴因、式(iii)的4-羟基-2-丁酮和酸在溶剂中反应生成式(i)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的酸选自无机酸或有机酸；优选地，所述的酸选自磷酸、盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、草酸、枸橼酸、苹果酸；更优选地，所述的酸为磷酸。
3.根据权利要求1-2所述的方法，其中所述的溶剂选自c1～c5的醇类或c1～c5的醇类与水的混合溶剂；优选地，所述的c1～c5的醇类为甲醇或异丙醇；更优选地，所述的溶剂为异丙醇和水的混合溶剂。
4.根据权利要求1-3所述的方法，其中式(ii)化合物和式(iii)化合物的摩尔比为1：(1～8)；优选地，式(ii)化合物和式(iii)化合物的摩尔比为1：(3～5)。
5.根据权利要求1-4所述的方法，其中加入的酸与式(iii)化合物的摩尔比为(0.01～0.5)：1；优选地，加入的酸与式(iii)化合物的摩尔比为(0.05～0.3)：1。
6.根据权利要求1-5所述的方法，其还包括将生成的式(i)化合物的反应产物通过后处理步骤和结晶步骤制得式(i)化合物的固体，其中所述的后处理为调节所述反应产物的ph值并用有机溶剂提取得到含式(i)化合物的油状物，所述结晶为含式(i)化合物的油状物用弱极性溶剂溶解、析晶得式(i)化合物的固体。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述的后处理步骤中用碱调节ph值至7～8；优选地，所述碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，三乙胺，吡啶或氨水。
8.根据权利要求6-7所述的方法，其中，所述的有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。
9.根据权利要求6-8所述的方法，其中，所述的弱极性溶剂为c3～c5的酯类；优选地，所述的弱极性溶剂为乙酸甲酯，乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
技术总结
发明公开了一种盐酸丁丙诺啡关键中间体的制备方法，具体地说，涉及一种制备7α‑乙酰基‑6，14‑桥乙烯‑6，7，8，14‑四氢蒂巴因改进方法，该化合物是合成盐酸丁丙诺啡的关键中间体。本发明方法在高收率、高纯度获得了该关键中间体的同时操作简便，工艺路线绿色环保，适于工业化生产。
技术研发人员：陈巍,王海,冯晓晖,郦若岩,曹月华,孙永强
受保护的技术使用者：常州市第四制药厂有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23