一种诺氟沙星的精制方法与流程

本发明属于药物合成，尤其涉及一种诺氟沙星的精制方法。

背景技术：

1、喹诺酮是一类化学合成抗菌药物，自问世以来一直发展迅速，由于其具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便、不良反应小、与其他抗生素无交叉耐药性等优点而成为临床联合用药的首选。

2、喹诺酮类药物已成为当前人们竞相研发的热点，已有不少文献报道了该类药物的合成方法，但普遍存在步骤较长、收率不高、三废产生量较大等不足之处。因此人们一直在为寻求操作更简单、收率更高、工艺更环保的合成方法而不懈努力。

3、诺氟沙星(norf l oxac i n)，又名氟哌酸，化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，是第三代喹诺酮类抗菌药物，具有广谱抗菌作用，对大肠杆菌、肺炎杆菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌、沙门氏菌属、志贺氏菌属、枸橼酸杆菌属及沙雷氏菌属等遥植树菌科细菌具有强大的抗菌作用。

4、诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。由于诺氟沙星具有生物利用度高、组织渗透性好、与其他抗菌素无交叉耐药性、副作用小及口服吸收快等特点，临床上被广泛用于治疗敏感菌所致泌尿系统、肠道、呼吸系统、外科、妇科、五官科及皮肤科等感染性疾病。结构如下：

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6、关于诺氟沙星制备的传统工艺，目前大多数应用到如下几种工艺方法，传统工艺1：(1)化合物喹啉酸乙酯的合成：将3-乙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯溶解在dmf中，加入碳酸钾，之后加热到50-80℃,反应过夜，冷却，倒入冰水中，将产生的固体过滤，固体用大量的水洗涤，得到产物喹啉酸乙酯。(2)化合物喹啉酸的合成：将喹啉酸乙酯溶解在甲醇中，加入1:1盐酸，回流2小时，有白色的固体析出，过滤，用水洗涤，真空烘箱烘干2小时，得到产物喹啉酸。

7、传统工艺2：(1)1-乙基-6-氧-7-氯-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸硼(乙酰氧)的制备：将znc l 2(0.29mo l),加入硼酸40g(0.647mo l)与醋酐252m l的混悬液中，搅拌，缓慢升温至100℃，剧烈反应完再反应30分钟(t＝100℃)。加入酯117g(0.393mo l)，搅拌反应2小时(110℃)。冷却，倾入水中，过滤，水洗，少量醇洗，得到类白色产品150g。(2)1-乙基-6-氧-7-氯-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-羧酸硼的制备：在乙腈140m l，无水哌嗪40.0g(0.46mo l)，三乙胺30m l中加入螯合物80g(0.2mo l)缓慢加热回流2小时，静置，冷却，过滤，滤饼加入80％naoh溶液，缓慢加热回流1.5小时，加入适量活性炭，搅拌，过滤，滤液用冰醋酸调ph到5，再加入适量活性炭，振摇，冷却，过滤液用氨水调ph至7.2，得到大量白色产品，振摇，过滤，水洗，少量醇洗，真空干燥，得到类白色产品56.5g。

8、从目前的传统工艺来看，基本存在反应步骤较长，反应温度过高，反应产生的废液会对环境造成影响，反应成本较高等问题。因此，亟待研发一种新的更高效，环保的诺氟沙星的制备方法。

技术实现思路

1、本发明解决的技术问题：传统工艺中存在的反应步骤较长，反应温度过高，反应产生的废液会对环境造成影响，反应成本较高且产率较低的问题。

2、鉴于现有技术中存在的技术问题，本发明设计了一种诺氟沙星的精制方法。采用了一步法制备诺氟沙星，制备过程简单，反应温度低，降低了成本，提高了产率。

3、需要注意的是，在本发明中，除非另有规定，涉及组成限定和描述的“包括”的具体含义，既包含了开放式的“包括”、“包含”等及其类似含义，也包含了封闭式的“由…组成”等及其类似含义。

4、为了解决上述存在的技术问题，本发明采用了以下方案：

5、一种诺氟沙星的精制方法，其特征在于：所述精制方法是由1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐加入水溶解，经过滤后，向其中滴加碱性物质，再降温后，加入醇类溶剂和铵盐溶液，随后回流转晶，从而实现一步法制得诺氟沙星。

6、进一步地，所述精制方法具体包括以下步骤：

7、s1、将1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐加入反应容器中，向其中加入纯水，用水浴锅升温至溶清，保温搅拌，得到反应液a；

8、s2、将s1得到的反应液a进行抽滤，纯水淋洗，将滤液转移至另一反应容器中，加热，得到反应液b；

9、s3、配制碱性溶液；

10、s4、向s2得到的反应液b中滴加s3配制的碱性溶液，滴加完成后，得到反应液c，保温待用；

11、s5、保温结束，将反应液c降温，向降温后的反应液c中加入醇类溶剂和铵盐溶液，得到反应液d，升温；

12、s6、将反应液d升温后，开始回流转晶，待完全转晶后，将完全转晶后的产物保温待用；

13、s7、完全转晶后的产物保温结束后，降温，抽滤，淋洗，得到诺氟沙星湿品；

14、s8、将诺氟沙星湿品进行烘干，即得到精制的诺氟沙星。

15、进一步地，所述s1中，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐与纯水的重量份数比为1：1-10；水浴锅升温至55-85℃；搅拌的时间为0.5-1.5h；

16、所述s2中，用于淋洗的纯水的份数为0.4-1.8份；加热升温至77-87℃；

17、所述s3中，碱性溶液的质量浓度为14-35％；

18、所述s4中，向反应液b中滴加碱性溶液，滴加的速度需要调整至滴加时间为0.5-2h；滴加完成后，ph控制为9.0-9.7；保温时间为0.5-2.5h。

19、进一步地，所述s5中，保温的时间为1-3h；然后将反应液c降低至温度为30-60℃；

20、所述s6中，将反应液d升温至64-84℃；待完全转晶后，调整ph为8.0-8.7；保温的时间为0.5-2.5h；

21、所述s7中，将完全转晶后的产物降温至10-50℃；抽滤后用2-5份85％乙醇淋洗。

22、进一步地，所述s8中的烘干是在真空烘箱中完成的；所述s8中的烘干条件为：压强-0.1mpa，60℃烘干1-3h，90℃烘1-3h，130℃烘2-5h。

23、进一步地，所述s3中的碱性溶液为碱金属氢氧化物的水溶液；所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯中的一种。

24、进一步地，所述s5中，醇类溶剂和铵盐溶液加入的重量份数比为4-10：0.1-0.25。

25、进一步地，所述s5中，醇类溶剂的质量浓度为75-85％；

26、铵盐溶液的质量浓度为30-60％；

27、所述的醇类为饱和一元醇。

28、本发明还公开了一种用上述精制方法制备得到的诺氟沙星。

29、本发明还公开了一种用上述精制方法制备得到诺氟沙星在有效控制细菌感染的药物中的用途。

30、在本发明中，诺氟沙星的制备反应机理如下：

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32、在本发明中，为了进一步优化反应条件，s1中，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐与纯水的重量份数比可以进一步优选为1：2.4-7；水浴锅升温至60-70℃；搅拌的时间为0.8-1.2h。

33、在本发明中s2中，用于淋洗的纯水的份数可以进一步优选为0.5-1.2份；加热升温可以进一步优选为80-85℃。

34、在本发明中s3中，碱性溶液的质量浓度可以进一步优选为20-30％。

35、在本发明中，碱性溶液具体制备方法为：

36、向烧杯中加入0.10-0.20重量份碱金属氢氧化物，0.20-0.96重量份纯水，将配置好的碱性溶液转移至滴液漏斗；其中，碱金属氢氧化物与纯水的质量份数比可以优选为0.11-0.14：0.26-0.46。

37、在本发明中s4中，向反应液b中滴加碱性溶液，滴加的速度可以优选调整至滴加时间为0.8-1.2h；滴加完成后，ph可以进一步优选控制为9.2-9.5；保温时间可以进一步优选为0.8-1.2h。

38、在本发明中s5中，保温结束后，反应液c降低的温度可以进一步优选为40-50℃；醇类溶剂和铵盐溶液加入的重量份数比进一步优选为5.5-7.5：0.15-0.2。

39、醇类溶剂的浓度进一步优选质量浓度为80-85％；铵盐溶液的质量浓度进一步优选为50-60％。

40、在饱和一元醇中，醇类溶剂优选为甲醇、乙醇、丙醇。铵盐溶液优选为乙酸铵溶液，硫酸铵溶液或者氯化铵溶液。

41、在本发明中s6中，反应液d升温至的温度可以进一步优选为77-82℃；待完全转晶后，ph值可以进一步优选调整为8.2-8.5；保温的时间进一步优选为0.8-1.2h。上述ph值可以根据需要滴加碱液进行调整。

42、在本发明中s7中，将完全转晶后的产物降温至的温度进一步优选为25-35℃；制备得到的的诺氟沙星湿品呈白色颗粒状。

43、在本发明中，s2中的抽滤是利用砂芯漏斗经碳纤维膜进行抽滤；s7中的抽滤是利用砂芯漏斗进行抽滤。

44、本发明提供了一种诺氟沙星的精制方法具有如下有益效果：

45、本发明采用了一步法制备诺氟沙星，制备过程简单，反应温度低，降低了成本，副产物大大减少，同时减少了三废污染，提高了诺氟沙星质量和产率。

技术特征：

1.一种诺氟沙星的精制方法，其特征在于：所述精制方法是由1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐加入水溶解，经过滤后，向其中滴加碱性物质，再降温后，加入醇类溶剂和铵盐溶液，随后回流转晶，从而实现一步法制得诺氟沙星。

2.根据权利要求1所述的诺氟沙星的精制方法，其特征在于，所述精制方法具体包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的诺氟沙星的精制方法，其特征在于：

4.根据权利要求2所述的诺氟沙星的精制方法，其特征在于：

5.根据权利要求2所述的诺氟沙星的精制方法，其特征在于：

6.根据权利要求2所述的诺氟沙星的精制方法，其特征在于：

7.根据权利要求2所述的诺氟沙星的精制方法，其特征在于：所述s5中，醇类溶剂和铵盐溶液加入的重量份数比为4-10：0.1-0.25。

8.根据权利要求2所述的诺氟沙星的精制方法，其特征在于：所述s5中，醇类溶剂的质量浓度为75-85％；铵盐溶液的质量浓度为30-60％；所述的醇类为饱和一元醇。

9.一种权利要求1-8任一项所述的精制方法制备得到的诺氟沙星。

10.一种1-8任一项所述的精制方法制备得到诺氟沙星在有效控制细菌感染的药物中的用途。

技术总结
本发明涉及一种诺氟沙星的精制方法，该精制方法是由1‑乙基‑6‑氟‑1,4‑二氢‑4‑氧代‑7‑(1‑哌嗪基)‑3‑喹啉羧酸盐酸盐加入水溶解，经过滤后，向其中滴加碱性物质，再降温后，加入醇类溶剂和铵盐溶液，随后回流转晶，从而实现一步法制得诺氟沙星。本发明实现了一步法制备诺氟沙星，制备过程简单，反应温度低，降低了成本，副产物大大减少，同时减少了三废污染，提高了诺氟沙星质量和产率。

技术研发人员：王佳豪,吴政杰,余永志,钱沛良,左玛雅,王光凤
受保护的技术使用者：浙江本立科技股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23