一种小分子化合物在制备镇痛产品中的应用

本发明涉及医药，特别涉及一种小分子化合物在制备镇痛产品中的应用。

背景技术：

1、疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪体验，或与此相似的经历。其中尤其是慢性疼痛，会显著降低个人的工作效率，严重的疼痛会损害个人的工作能力，导致残疾。止痛药的使用，特别是阿片类药物，可能会产生成瘾、耐受性和副作用等不良反应。

2、天然产物是指从自然界里的动物、植物、微生物体内分离、提取得到的具有特殊活性的代谢产物。因其副作用较少，活性较强，临床上应用的许多药物都直接或间接来源于天然产物。因此，能够快速从天然产物库中筛选到治疗疼痛的天然化合物显得尤为迫切。

3、trpv1(瞬时受体电位香草受体1)是一种存在于感觉神经元中的蛋白质，能够参与疼痛和温度感知。trpv1对多种有害刺激，包括辣椒素(使辣椒产生热感的化合物)、高温和低ph值(酸性环境)都很敏感。有害刺激激活trpv1时，通道会开启，钙离子流入神经元，引发向大脑的电信号传递，从而产生疼痛感觉。

4、trpv1的结构是由四个亚基组成的四聚体，每个亚基含有六个跨膜区段(s1-s6)和较大的胞外n末端及c末端。这个结构的活性口袋可以结合辣椒素等激动剂或拮抗剂。在疼痛传递过程中，尤其是炎症性疼痛情况下，trpv1扮演了关键角色。炎症会导致组织损伤和炎症介质的释放，这些介质又激活trpv1通道。通道的激活使钙离子流入，增加神经元的兴奋性，从而促进疼痛信号的传递和疼痛感觉的加剧。

5、trpv1拮抗剂作为治疗炎症性疼痛的一种策略，能通过抑制trpv1通道的活性来减轻疼痛感知和炎症反应，从而缓解疼痛。这类拮抗剂的开发源于对trpv1与疼痛之间关系的认识，能阻断或抑制通道的激活，减轻疼痛感觉。目前，这些拮抗剂正被研究用于治疗神经病痛、关节炎以及其他慢性疼痛症状的潜在方法。深入理解trpv1在炎症性疼痛中的调控机制，能够为开发更有效的治疗策略提供了新的方向。

6、目前亟需一种毒副作用小、安全性高、对疼痛的治疗效果优异的方法。

技术实现思路

1、针对现有技术中的缺陷，本发明提出一种小分子化合物在制备镇痛产品中的应用。

2、所述小分子化合物为pinocembrin-7-o-3-o-galloyl-4-6-hexahydroxydiphenoyl-beta-d-glucoside(简称为pino)，cas号为205370-59-8，结构式如下所示(c42h32o21)：

3、

4、pino具体参数信息如图1所示。pino具有三个化学基团，分别为乔松素(pinocembrin)、β-d-葡萄糖苷(β-d-glucoside)和六羟基联苯二甲酰基(hexahydroxydiphenoyl，hhdp)，pino能够在trpv1的活性区域产生相互作用，进而抑制了trpv1的天然活性。

5、在一些实施方式中，本发明所述镇痛效果是指人或动物的镇痛效果。所述应用具体为：制备由疾病引起的外周疼痛、急性疼痛、热刺激疼痛或炎症性疼痛产品中的应用；所述疾病包括带状疱疹、糖尿病性周围神经病变、创伤性损伤、手术后疼痛、烧伤、关节炎、痛风、感染性炎症、肌肉劳损、椎间盘突出等。

6、在一些实施方式中，所述产品为药物或功能性食品。

7、在一些实施方式中，所述产品的剂型选自注射剂、片剂、粉针剂、控释胶囊剂、脂质体纳米粒、颗粒剂或滴丸剂中的任意一种。

8、在一些实施方式中，所述药物包括治疗上有效剂量的所述的小分子化合物，以及药学上可接受的辅料。

9、在一些实施方式中，所述小分子化合物的有效剂量不低于1.7mg/kg。具体为，pino用于缓解疼痛的人时，有效剂量为1.7～2mg/kg，当用于缓解疼痛的动物如小鼠时，有效剂量不低于20mg/kg。给药次数较佳地为一天一次。在缓解疼痛时，本发明小分子化合物可以单独使用或者和其它药物联合使用。

10、在一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料选自淀粉、糊精、peg-4000、peg-6000、微晶纤维素、乳糖和硬质酸镁中的任意一种。

11、在一些实施方式中，所述药物进一步包括第二治疗剂；

12、优选地，所述第二治疗剂包含由激素制剂、靶向小分子制剂、蛋白酶体抑制剂、化疗剂、溶瘤药物、细胞毒性剂、细胞因子、共刺激分子的激活剂以及抑制性分子的抑制剂组成的群组中的一种或多种。

13、在一些实施方式中，所述小分子化合物可以与药学上可接受的辅料混合制备临床上可接受的注射剂、口服剂、透皮吸收制剂、粘膜吸收剂。

14、在一些实施方式中，所述口服剂为片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、粉剂或丸剂。

15、综上，与现有技术相比，本发明达到了以下技术效果：

16、(1)本发明的pino能够抑制了trpv1的天然活性，能够有效减少酸刺激下的小鼠扭体的次数，提高了小鼠在热板和cfa致炎性痛实验中的对抗热刺激的疼痛阈值，对动物具有良好的镇痛效果，且安全无毒副作用。

17、(2)本发明的pino可以提高cfa致小鼠炎症性疼痛的阈值，改善炎症反应，背根神经节的炎症因子以及与trpv1相关的因子转录水平明显降低。

18、(3)本发明的pino制备工艺步骤简单，易于大量制备，生产成本低廉。

技术特征：

1.一种小分子化合物在制备镇痛产品中的应用，其特征在于，所述小分子化合物的结构式如下所示：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用具体为：制备由疾病引起的外周疼痛、急性疼痛、热刺激疼痛或炎症性疼痛产品中的应用。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述疾病包括带状疱疹、糖尿病性周围神经病变、创伤性损伤、手术后疼痛、烧伤、关节炎、痛风、感染性炎症、肌肉劳损、椎间盘突出中的任意一种。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述产品为药物或功能性食品。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物包括治疗上有效剂量的权利要求1所述的小分子化合物，以及药学上可接受的辅料。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述小分子化合物的有效剂量不低于1.7mg/kg。

7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的辅料选自淀粉、糊精、peg-4000、peg-6000、微晶纤维素、乳糖和硬质酸镁中的任意一种。

8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物进一步包括第二治疗剂；

9.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述小分子化合物可以与药学上可接受的辅料混合制备临床上可接受的注射剂、口服剂、透皮吸收制剂、粘膜吸收剂。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述口服剂为片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、粉剂或丸剂。

技术总结
本发明公开了一种小分子化合物在制备镇痛产品中的应用。本发明的小分子化合物PINO能够有效缓解小鼠在酸刺激、热刺激以及炎症刺激下的疼痛。酸刺激下小鼠在治疗以后，其扭体次数显著减少，热平板以及CFA(弗氏完全佐剂)刺激小鼠在治疗以后，其疼痛的阈值显著增加，并未观察到毒性，毒副作用小，使用安全，适合作为临床安全有效的缓解疼痛的药物。

技术研发人员：卞劲松,陈汉斌,李光鸿
受保护的技术使用者：南方科技大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23