苯并咪唑类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用

本法发明属于医药，涉及一类具有抗肿瘤活性的特定化学结构的化合物，具体为苯并咪唑类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、小分子药物治疗对癌症的治疗具有重要意义，但是存在药物研发困难，毒副作用大，选择性低的缺点，主要原因是药物分子的抗癌效果可预测性低，同时选择性低，毒性大，无差别的攻击正常细胞，因此发现低毒性的有效抗癌药物尤为重要。在药物的发展过程中，苯并咪唑类化合物由于其独特的化学结构，一直具有很好的生物活性，并频繁应用于医药类产品，受到广泛重视。

2、肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率位居女性恶性肿瘤的首位。因此，对苯并咪唑环进行结构分析，通过苯并咪唑类化合物的结构，设计并合成一系列含有苯并咪唑环的抑制肺癌或乳腺癌细胞增殖的化合物，并且这些化合物结构未见报道，为全新结构的苯并咪唑类化合物。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一类含有苯并咪唑类抗肿瘤化合物及其制备方法，所制备的化合物在体外抗肿瘤活性测试中显现出了良好的结果。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案。

3、本发明公开了苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构通式如下：

4、

5、其中：r选自卤素、碳原子数为1-5的烷氧基、碳原子数为1-5的烷基、羟基、氰基、氨基或碳原子数为1-5的氟代烷基。

6、进一步地，r为苯基、苄基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-羟基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-三氟甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、环戊基、吡啶-3-基。

7、进一步地，所述化合物的结构选自下述任意一种：

8、 n-（3-甲氧基苯基）-4-{1-[2-氧代-2-（苯基氨基）乙基]-1 h-苯并咪唑-2-基}苯甲酰胺（a1）

9、4-{1-[2-（苄氨基）-2-氧乙基]-1 h-苯并咪唑-2-基}- n-（3-甲氧基苯基）苯甲酰胺（a2）

10、4-{1-{2-[（3-氯苯基）氨基]-2-氧乙基}-1 h-苯并咪唑-2-基}- n-（3-甲氧基苯基）苯甲酰胺（a3）

11、4-{1-{2-[（4-氯苯基）氨基]-2-氧乙基}-1 h-苯并咪唑-2-基}- n-（3-甲氧基苯基）苯甲酰胺（a4）

12、4-{1-{2-[（2-氟苯基）氨基]-2-氧乙基}-1 h-苯并咪唑-2-基}- n-（3-甲氧基苯基）苯甲酰胺（a5）

13、4-{1-{2-[（3-氟苯基）氨基]-2-氧乙基}-1 h-苯并咪唑-2-基}- n-（3-甲氧基苯基）苯甲酰胺（a6）

14、4-{1-{2-[（4-氟苯基）氨基]-2-氧乙基}-1 h-苯并咪唑-2-基}- n-（3-甲氧基苯基）苯甲酰胺（a7）

15、 n-（3-甲氧基苯基）-4-{1-[2-氧代-2-（邻甲苯氨基）乙基]-1 h-苯并咪唑-2-基}苯甲酰胺（a8）

16、 n-（3-甲氧基苯基）-4-{1-[2-氧代-2-（间甲苯氨基）乙基]-1 h-苯并咪唑-2-基}苯甲酰胺（a9）

17、 n-（3-甲氧基苯基）-4-{1-[2-氧代-2-（对甲苯氨基）乙基]-1 h-苯并咪唑-2-基}苯甲酰胺（a10）

18、 n-（3-甲氧基苯基）-4-{1-{2-[（2-甲氧基苯）氨基]-2-氧乙基}-1 h-苯并咪唑-2-基}苯甲酰胺（a11）

19、 n-（3-甲氧基苯基）-4-{1-{2-[（3-甲氧基苯）氨基]-2-氧乙基}-1 h-苯并咪唑-2-基}苯甲酰胺（a12）

20、 n-（3-甲氧基苯基）-4-{1-{2-[（4-甲氧基苯）氨基]-2-氧乙基}-1 h-苯并咪唑-2-基}苯甲酰胺（a13）

21、4-{1-{2-[（3-溴苯基）氨基]-2-氧乙基}-1 h-苯并咪唑-2-基}- n-（3-甲氧基苯基）苯甲酰胺（a14）

22、4-{1-{2-[（4-溴苯基）氨基]-2-氧乙基}-1 h-苯并咪唑-2-基}-n-（3-甲氧基苯基）苯甲酰胺（a15）

23、4-{1-{2-[（3-羟基苯基）氨基]-2-氧乙基}-1 h-苯并咪唑-2-基}- n-（3-甲氧基苯基）苯甲酰胺（a16）

24、4-{1-{2-[（3-氰基苯基）氨基]-2-氧乙基}-1 h-苯并咪唑-2-基}- n-（3-甲氧基苯基）苯甲酰胺（a17）

25、4-{1-{2-[（4-氨基苯基）氨基]-2-氧乙基}-1 h-苯并咪唑-2-基}- n-（3-甲氧基苯基）苯甲酰胺（a18）

26、4-{1-{2-[（3-氨基苯基）氨基]-2-氧乙基}-1 h-苯并咪唑-2-基}- n-（3-甲氧基苯基）苯甲酰胺（a19）

27、4-{1-{2-[（4-氨基苯基）氨基]-2-氧乙基}-1 h-苯并咪唑-2-基}- n-（3-甲氧基苯基）苯甲酰胺（a20）

28、 n-（3-甲氧基苯基）-4-{1-{2-氧代-2-{[3-（三氟甲基）苯基]氨基}乙基}-1 h-苯并咪唑-2-基}苯甲酰胺（a21）

29、4-{1-{2-[（3-氯-4-氟苯基）氨基]-2-氧乙基}-1 h-苯并咪唑-2-基}- n-（3-甲氧基苯基）苯甲酰胺（a22）

30、4-{1-[2-（环戊基氨基）-2-氧乙基]-1 h-苯并咪唑-2-基}- n-（3-甲氧基苯基）苯甲酰胺（a23）

31、 n-（3-甲氧基苯基）-4-{1-[2-氧代-2-（吡啶-3-基氨基）乙基]-1 h-苯并咪唑-2-基}苯甲酰胺（a24）。

32、进一步地，上述任一项所述的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗人非小细胞肺癌、人乳腺瘤的药物中的应用。

33、本发明还公开一种上述所述的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

34、步骤1、将1倍摩尔质量邻苯二胺、1倍摩尔质量对醛基苯甲酸、1.1倍摩尔质量焦亚硫酸钠加入到反应瓶中，以dmf为溶剂，在110℃条件下进行反应；用薄层色谱法监测反应过程；反应完成后，向反应体系中加入溶剂体积4倍量的水，用稀盐酸调节溶液ph为2-3；待固体析出，过滤得到滤饼，用5倍体积水多次洗涤，干燥得到白色固体；

35、步骤2、将1倍摩尔质量4-（1 h-苯并咪唑-2-基）苯甲酸、1.5倍摩尔质量edci和1.5倍摩尔质量hobt依次加入到反应瓶中，以dmf为溶剂，反应先于冷阱中搅拌0.5h，然后加入1倍摩尔质量间甲氧基苯胺和3倍摩尔质量三乙胺，继续在常温下搅拌，通过薄层色谱法监测反应过程；反应完成后，向反应体系中加入溶剂体积5倍量的水，静置待固体沉淀析出，抽滤得到滤饼，用饱和氯化钠溶液和水洗涤多次，干燥得到淡黄色固体；

36、步骤3、将1倍摩尔质量4-（1 h-苯并咪唑-2-基）- n-（3-甲氧基苯基）苯甲酰胺和2倍摩尔质量无水碳酸钾加入到反应瓶中，以丙酮为溶剂，反应于室温下搅拌0.5h，然后加入2.5倍摩尔质量溴代乙酸乙酯和催化量的碘化钾，于55℃条件下继续反应，通过薄层色谱法监测反应过程；反应完成后，减压旋蒸除去溶剂，加入溶剂体积2倍量的水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到淡黄色油状物；

37、步骤4、将1倍摩尔质量2-（2-（4-（（3-甲氧基苯基）氨基甲酰基）苯基）-1 h-苯并咪唑-1-基）乙酸乙酯和7倍摩尔质量naoh加入到反应瓶中，以适量的甲醇和水（1：1）为溶剂，于75℃下反应3小时；反应完成后，加入溶剂体积4倍量的水，滴加2m稀盐酸溶液，调节溶液ph为2-3；静置待固体沉淀析出，抽滤得到滤饼，用适量水洗涤，干燥得到白色固体；

38、步骤5、将1倍摩尔质量2-{2-{4-[（3-甲氧基苯基）氨基甲酰基]苯基}-1 h-苯并咪唑-1-基}乙酸，1.5倍量hatu加入到反应瓶中，以dmf为溶剂，在常温下搅拌0.5h，然后加入1.1倍摩尔质量r-nh2和3倍摩尔质量三乙胺，继续在40℃下反应，薄层色谱法监测反应过程；反应完成后，加入溶剂体积5倍量的水，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过柱层析纯化，得到产物 n-（3-甲氧基苯基）-4-{1-[2-氧代-2-（r取代氨基）乙基]-1 h-苯并咪唑-2-基}苯甲酰胺。

39、进一步地，其反应路线为：

40、。

41、本发明公还开一种药物组合物，其特征在于，包括上述任一项所述的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，和/或药学上可接受的辅料。

42、进一步地，所述的药物组合物为注射剂、片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、口服制剂、注射剂、微囊制剂、栓剂、丸剂、气雾剂、喷雾剂、粉末吸入剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、膜剂，治疗中选用上述剂型中的一种或多种。

43、进一步地，所述的药物组合物的剂量为药物治疗学上可接受的剂量。

44、进一步地，上述所述的药物组合物在制备治疗人非小细胞肺癌、人乳腺瘤的药物中的应用。

45、与现有技术比，本发明的有益效果如下。

46、本发明提供了一类苯并咪唑类化合物，在结构上具有较高的创新性，制备方法简单，制备成本低，反应过程易于控制，适合大规模工业化生产。

47、本发明提供的苯并咪唑类化合物能够有效抑制非小细胞肺癌、乳腺癌细胞的增殖，并且对耐药型非小细胞肺癌、乳腺癌细胞也有较好的抑制效果，毒副作用小，具备良好的成药性。

技术特征：

1.苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构通式如下：

2.如权利要求1所述的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，r为苯基、苄基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-羟基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-三氟甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、环戊基、吡啶-3-基。

3.如权利要求1所述的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构选自下述任意一种：

4.权利要求1~3任一项所述的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗人非小细胞肺癌、人乳腺瘤的药物中的应用。

5.一种权利要求1所述的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

6.根据权利要求5所述的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，其反应路线为：

7.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-3任一项所述的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，和/或药学上可接受的辅料。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为注射剂、片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、口服制剂、注射剂、微囊制剂、栓剂、丸剂、气雾剂、喷雾剂、粉末吸入剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、膜剂，治疗中选用上述剂型中的一种或多种。

9.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂量为药物治疗学上可接受的剂量。

10.如权利要求7所述的药物组合物在制备治疗人非小细胞肺癌、人乳腺瘤的药物中的应用。

技术总结
本法发明属于医药技术领域，涉及一类具有抗肿瘤活性的特定化学结构的化合物，具体为苯并咪唑类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。本发明对以往的抗肿瘤化合物进行结构分析，增加一些活性结构片段，通过拼合原理设计一系列具有苯并咪唑母核的全新化合物。药理研究显示，本发明化合物对人非小细胞肺癌细胞A549细胞株、A549/5Fu耐药株、人乳腺癌细胞MCF7细胞株、MCF‑7/DOX耐药株有一定的抑制活性。同时对健康细胞系（MCF‑10，Beas‑2b）细胞毒性较低。

技术研发人员：李馨阳,孟繁浩,马剑,姚海梁,李龙添,张荠方,邓美岩
受保护的技术使用者：中国医科大学附属盛京医院
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23