一种达泊西汀手性中间体的制备方法与流程

本发明属于药物合成，具体涉及一种达泊西汀手性中间体的制备方法。

背景技术：

1、盐酸达泊西汀（dapoxetine hydrochloride）化学名为(s)-(+)-(n，n-二甲胺基)-3-(萘基-1-氧基)-1-苯基丙烷盐酸盐，是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（ssris），用于成年男子早泄的按需治疗，是世界上第一个被批准用于治疗早泄的口服药，盐酸达泊西汀半衰期短、副作用小，具有更好的安全性和耐受性。

2、盐酸达泊西汀分子结构中含有一个手性中心，目前常见的合成方法有化学拆分法和不对称合成法。

3、化学拆分法的主要合成路线：

4、

5、专利ep0288188公开了一种化学拆分法，先制备得到达泊西汀外消旋体，再用酒石酸拆分得到s-达泊西汀，化学拆分法理论收率只有50％，另外的r-达泊西汀只能作为副产物无法利用，造成了极大的浪费和三废污染。

6、不对称合成法的合成路线：

7、路线一：

8、

9、合成化学（2010,18(5):647-649）报道了一种不对称合成法，用3-氯苯丙酮在硼氢化钠、无水氯化亚锡与(s)-(-)-α,α-二苯基脯氨醇不对称还原体系下生成(r)-(+)-3-氯苯丙醇，再进行后续反应得到s-达泊西汀。该路线手性还原试剂较贵，三废多，不适合工业化生产。

10、路线二：

11、

12、专利cn201710642881公开了一种不对称合成法，通过3-氯苯丙酮和1-萘酚缩合制备得到中间体1，经手性还原制备得到手性中间体，再进行后续反应得到s-达泊西汀，该路线所用手性还原试剂(-)二异松蒎基氯硼烷价格昂贵，不适合工业化生产。

13、路线三：

14、

15、专利cn201410766473、cn201610695061公开一种不对称合成法，通过3-氯苯丙酮和1-萘酚缩合制备得到中间体，所得中间体与(s)-叔丁基亚磺酰胺缩合、还原得到手性中间体，再进行后续反应得到s-达泊西汀，该路线所用手性还原试剂(s)-叔丁基亚磺酰胺价格较贵、三废较多，不适合工业化生产。

16、综上所述，目前盐酸达泊西汀的制备方法比较多，但都存在各种各样的缺点，化学拆法分收率较低；不对称合成法手性试剂价格较高、工艺路线过长，降低了产物的总产率。从提高原子利用率和环保方面考虑，不对称合成是手性药物制备的最佳途径。因此需要一种成本较低、产率高、产品质量好、三废少，适合工业化生产的盐酸达泊西汀制备方法。

技术实现思路

1、本发明旨在于针对现有技术不足，提供一种达泊西汀手性中间体的制备方法，本发明的技术方案如下：

2、一种达泊西汀手性中间体的制备方法，包括以下步骤：

3、（1）3-氯苯丙酮和1-萘酚缩合反应制备得到中间体1；

4、（2）将有机溶剂与手性催化剂混合均匀后降温至-5～0 ℃，加入还原剂，得到溶液a；将中间体1与有机溶剂混合，缓慢滴入溶液a中，在0~10℃下反应，反应结束后加入盐酸调节ph，减压蒸除有机溶剂，萃取，有机层减压蒸干，获得手性中间体；化学反应式如式ⅰ所示：

5、。

6、优选的，步骤（2）中所述的有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的至少一种进一步优选为四氢呋喃。

7、优选的，步骤（2）中所述的手性催化剂选自(s)-2-甲基-cbs-噁唑硼烷、(s)-2-苯基-cbs-噁唑硼烷、(s)-cbs-噁唑硼烷中的至少一种，进一步优选为(s)-2-甲基-cbs-噁唑硼烷。

8、优选的，步骤（2）中所述的还原剂为硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚、n、n-二乙基苯胺硼烷中的至少一种，进一步优选为硼烷四氢呋喃。

9、优选的，步骤（2）中所述手性催化剂与有机溶剂质量体积比为1:20~40，g/ml；中间体1与有机溶剂质量体积比为1:2~4，g/ml。

10、优选的，步骤（2）中所述中间体1与手性催化剂的摩尔比为1:0.01~1，进一步优选为1:0.05~0.2。

11、优选的，步骤（2）中所述中间体1与还原剂的摩尔比为1:1~5，进一步优选为1:1~1.5。

12、优选的，步骤（2）中反应时间为3 h；调节ph值为3~4，萃取剂为乙酸乙酯。

13、本发明所述的达泊西汀手性中间体的制备方法，与现有技术路线比较，具有以下优势：

14、（1）通过制备高手性纯度的手性中间体，确保达泊西汀的手性纯度。

15、（2）使用cbs-硼烷手性还原，产品收率、手性纯度高。

16、（3）cbs-硼烷试剂使用量少、成本低。

17、该技术路线工艺操作简单、成本低、三废少、产品纯度高，适合工业化生产要求。

技术特征：

1.一种达泊西汀手性中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的至少一种。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中有机溶剂为四氢呋喃。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中手性催化剂选自(s)-2-甲基-cbs-噁唑硼烷、(s)-2-苯基-cbs-噁唑硼烷、(s)-cbs-噁唑硼烷中的至少一种。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中手性催化剂为(s)-2-甲基-cbs-噁唑硼烷。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中还原剂为硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚、n、n-二乙基苯胺硼烷中的至少一种，优选的，为硼烷四氢呋喃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中手性催化剂与有机溶剂质量体积比为1:20~40，g/ml；中间体1与有机溶剂质量体积比为1:2~4，g/ml。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中中间体1与手性催化剂的摩尔比为1:0.01~1，优选的，摩尔比为1:0.05~0.2。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中中间体1与还原剂的摩尔比为1:1~5，优选的，摩尔比为1:1~1.5。

10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中反应时间为3 h；调节ph为3~4；萃取剂为乙酸乙酯。

技术总结
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种达泊西汀手性中间体的制备方法，通过3‑氯苯丙酮和1‑萘酚缩合制备得到中间体1，中间体1通过手性催化剂CBS、还原剂硼烷进行不对称还原，制备得到达泊西汀手性中间体。本发明获得的高手性纯度的手性中间体可以确保达泊西汀的手性纯度。本发明所述的达泊西汀手性中间体的制备方法，起始物料廉价易得，工艺过程操作简单、成本低、收率高、三废少，适合工业化生产要求。

技术研发人员：刘延娜,王立生,刘玉波,杜仁财,关婵,黄建智,张学庆,沈乃涛,吕兴旺,杜鑫忠,甄杰魁
受保护的技术使用者：济南鸿湾生物技术有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23