盐酸巴马汀在制备治疗主动脉瓣膜钙化病的药物中的应用

本发明属于药物与疾病治疗，具体涉及盐酸巴马汀在制备治疗主动脉瓣膜钙化病的药物中的应用。

背景技术：

1、钙化性主动脉瓣疾病(cavd)是常见的心血管疾病之一。与动脉粥样硬化病变相似，cavd的发病机制与许多因素相关，例如内皮损伤，脂质蓄积，炎症和氧化应激等。早期cavd的特征主要包括炎症细胞浸润，瓣膜小叶中大量的驻留细胞蓄积，并伴有纤维化组织形成和瓣膜增厚。在此过程中，瓣膜间质细胞(vic)被认为是主动脉瓣增厚病变中的直接参与者。早期瓣膜组织损伤后，钙化结节开始出现。许多研究表明，vic的成骨分化在主动脉瓣钙化形成的这一发病机理中起关键作用。因此，如何有效抑制vic的异常增殖，消除其在主动脉瓣组织中的蓄积，尤其是抑制vic的成骨分化是目前缓解cavd疾病的研究重点。

2、天然产物盐酸巴马汀(palmatine chloride，pal)(cas no.10605-02-4，购买于selleck)是一种典型的异喹啉生物碱，主要存在于黄连、黄柏和南天竹等天然中草药植物的根茎中，是一种传统中草药中的有效成分。其具有清热解毒，抗细菌、病毒、真菌感染等药理作用。此外，pal也具有抗肿瘤活性，可显著抑制小鼠腹水癌细胞对氧的摄取作用。但是，关于盐酸巴马汀对主动脉瓣钙化治疗的产品应用尚未报道。

技术实现思路

1、为解决现有技术中关于盐酸巴马汀对主动脉瓣钙化治疗的产品应用尚未报道的问题，本发明基于商品化成骨诱导培养基建立诱导型人瓣膜间质细胞钙化的模型进行研究，提供了盐酸巴马汀在制备治疗主动脉瓣膜钙化病的药物中的应用。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明提供了盐酸巴马汀在制备治疗主动脉瓣膜钙化病的药物中的应用。

4、所述药物以盐酸巴马汀为活性成分，并辅以药学上可接受的载体或辅料。

5、优选地，所述药物中所述盐酸巴马汀为的浓度为10～160μm。

6、优选地，所述药物剂型包括口服剂型和注射剂型。此处的口服剂型指的是口服常释剂型，包括普通片剂(片剂、肠溶片、包衣片、薄膜衣片、糖衣片、浸膏片、分散片、划痕片)、硬胶囊、软胶囊(胶丸)、肠溶胶囊。注射剂型包括注射用溶液剂、静脉滴注用注射液、注射用混悬液、注射用无菌粉末、静脉注射针剂、水针、注射用乳剂、粉针剂、针剂、无菌粉针、冻干粉针。

7、优选地，所述药物包括片剂、粉剂、颗粒剂剂、散剂和注射剂。

8、优选地，所述药物中盐酸巴马汀的浓度为10～20μm。

9、优选地，所述药物辅以的载体包括粘合剂、助溶剂、分散剂中的一种或几种。:

10、粘合剂为能使无粘性或粘性较小的物料聚集粘结成颗粒或压缩成型的具粘性的固体粉末或粘稠液体。如聚维酮(pvp)、羟丙甲纤维素(hpmc)、羧甲纤维素钠(cmc-na)、糖浆。

11、具体地，①蒸馏水：水本身无粘性，当物料中含有遇水能产生粘性的成分时，用蒸馏水润湿即可诱发其粘性而制成适宜的颗粒。但用水作润湿剂时，由于物料往往对水的吸收较快，较易发生湿润不均匀的现象，且干燥温度较高，故不耐热、遇水易变质或易溶于水的药物不宜采用。最好采用低浓度的淀粉或乙醇代替，以克服上述不足。

12、②乙醇：凡药物本身有粘性，但遇水能引起变质或润湿后粘性过强以致制粒困难，湿度不均、使干燥困难或制成的颗粒干后变硬，以及其压制的片剂不易崩解等，可选用适宜浓度的乙醇作润湿剂。乙醇浓度视药物的性质和环境温度而定，一般为30％-70％或更浓。且随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘性降低，从一定程度上说，乙醇是一种分散剂，降低颗粒之间的粘性，使粘性过强的物料容易成粒。中药浸膏片常用乙醇做湿润剂，但应注意迅速操作，以免乙醇挥发而产生强粘性的团块。

13、③聚维酮(pvp)：白色或乳白色粉末，无毒，熔点较高，对热稳定(150℃变色)，化学性质稳定，能溶于水和乙醇成为粘稠胶状液体，为良好的粘合剂。

14、助溶剂常见的助溶剂可分为三大类：一类是某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；一类为酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等；另一类是无机盐，如碘化钾。

15、分散剂是指能使药物颗粒表面迅速润湿的一种表面活性剂。

16、优选地，所述药物辅以的辅料包括淀、糊精、乳酸钙、枸橼酸、水、乙醇中的一种或几种。

17、本发明还提供了一种预防和治疗主动脉瓣膜钙化病的药物，所述药物是以所述盐酸巴马汀为原料，制备的溶液剂。

18、优选地，所述药物为以盐酸巴马汀为主要活性成分，辅以水制备得到的溶液剂；

19、所述片剂中所述盐酸巴马汀的浓度为10～20μm。

20、优选地，所述治疗主动脉瓣膜钙化病是通过抑制钙相关基因的表达。经本发明研究发现，本发明提供的上述药物能够抑制钙化相关基因的表达，进而抑制细胞的成骨样病变。

21、优选地，所述钙相关基因包括bmp2、runx2、alp。这些基因是经典的成骨分化标志物，这些基因的高表达是促进细胞钙化的关键因素。

22、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

23、本发明提供了盐酸巴马汀在制备治疗主动脉瓣膜钙化病的药物中的应用，提供了一种治疗主动脉瓣膜钙化病的新方法。本发明基于现有的临床背景及基础研究理论，基于商品化成骨诱导培养基建立诱导型人瓣膜间质细胞钙化的模型，采用10μm和20μm终浓度(培养液中终浓度)的pal处理人瓣膜间质细胞，以穿心莲内酯(andrographolide，agp)(casno.5508-58-7，selleck)作为阳性药，进行茜素红染色分析pal处理抑制人瓣膜间质细胞成骨分化的作用，同时选取成骨标志性基因alp、runx2及bmp2，采用定量pcr、westernblotting、免疫荧光染色实验，分别从基因及蛋白两个维度考察10μm和20μm pal对人瓣膜间质细胞钙化的抑制作用。

技术特征：

1.盐酸巴马汀在制备治疗主动脉瓣膜钙化病的药物中的应用、其特征在于，所述药物以盐酸巴马汀为活性成分，并辅以药学上可接受的载体或辅料。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物中所述盐酸巴马汀为的浓度为10～160μm。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物剂型包括口服剂型和注射剂型。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物包括片剂、粉剂、颗粒剂剂、散剂和注射剂。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物中盐酸巴马汀的浓度为10～20μm。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物辅以的载体包括粘合剂、助溶剂、分散剂中的一种或几种；

7.一种预防和治疗主动脉瓣膜钙化病的药物，其特征在于，所述药物是以权利要求1所述的盐酸巴马汀为原料，制备的溶液剂。

8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述药物为以盐酸巴马汀为主要活性成分，辅以水制备得到的溶液剂；

9.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述治疗主动脉瓣膜钙化病是通过抑制钙相关基因的表达。

10.根据权利要求9所述的抗预防和治疗主动脉瓣膜钙化病的药物，其特征在于，所述钙相关基因包括bmp2、runx2、alp。

技术总结
本发明属于药物与疾病治疗技术领域，具体涉及盐酸巴马汀在制备治疗主动脉瓣膜钙化病的药物中的应用。本发明基于现有的临床背景及基础研究理论，基于商品化成骨诱导培养基建立诱导型人瓣膜间质细胞钙化的模型，采用10μM和20μM终浓度的PAL处理人瓣膜间质细胞，以穿心莲内酯作为阳性药，进行茜素红染色分析PAL处理抑制人瓣膜间质细胞成骨分化的作用，同时选取成骨标志性基因ALP、RUNX2及BMP2，采用定量PCR、Westernblotting、免疫荧光染色实验，分别从基因及蛋白两个维度考察10μM和20μM PAL对人瓣膜间质细胞钙化的抑制作用。

技术研发人员：王春莉,许康,丰凡,吴嘉钦,王顺顺
受保护的技术使用者：湖北中医药大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23