一种含氮杂环的α-羰基硫代酰胺化合物及制备方法和应用
本发明属于化合物制备，具体涉及一种含氮杂环的α-羰基硫代酰胺化合物及其制备方法，以及其在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用。
背景技术：
1、破骨细胞(osteoclasts，ocs)是体内唯一具有骨吸收功能的细胞。它是在核因子-κb受体活化因子配体(receptor activator of nuclear kappa b ligand，rankl)的诱导下，由造血系单核细胞/巨噬细胞分化而成。分化成熟的破骨细胞分泌酸性物质溶解骨中的矿物质，并分泌蛋白酶消化其有机基质成分，从而在骨骼发育和稳态维持中发挥着重要的生理作用。然而，在雌激素缺乏、炎症因子升高、肿瘤细胞骨转移等病理因素作用下，破骨细胞会在体内过度产生和激活，由此导致溶骨性疾病，如绝经后骨质疏松症、炎症性骨破坏（如类风湿性关节炎、牙周炎）、肿瘤转移骨破坏等。
2、由于破骨细胞在溶骨性疾病中起着关键的驱动作用，因此抑制破骨细胞的形成是治疗此类疾病的主要策略之一。目前临床上使用的抗破骨细胞药物主要有双膦酸盐类和地舒单抗（抗rankl单克隆抗体）等。然而这些药物存在一定的副作用。例如，双膦酸盐类和地舒单抗长期使用均可能引起下颌骨坏死、非典型股骨骨折等副作用，而地舒单抗一旦停药还会引起患者骨密度的快速降低、并增加其椎体骨折风险。因此，迫切需要研发安全、有效的新型抗破骨细胞相关药物，以满足临床上对这类药物的需求。
技术实现思路
1、鉴于此，本申请实施例提供一种含氮杂环的α-羰基硫代酰胺化合物及其制备方法和应用。
2、根据本申请实施例，提供一种含氮杂环的α-羰基硫代酰胺化合物，其结构式如式（1）所示：
3、
4、该化合物的化学式名称为2-（4-氯苯基）-n-（4-（4-（5-氟嘧啶-2-基）哌嗪-1-基）苯基）-2-氧代乙硫代酰胺。
5、上述的含氮杂环的α-羰基硫代酰胺化合物的制备方法，该制备方法通过以下合成路线实现：
6、
7、上述的2-（4-氯苯基）-n-（4-（4-（5-氟嘧啶-2-基）哌嗪-1-基）苯基）-2-氧代乙硫代酰胺的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
8、（1）1-氯-4-硝基苯和哌嗪在二乙二醇二甲醚中高温反应生成1-（4-硝基苯基）哌嗪（化合物1）；
9、（2）1-（4-硝基苯基）哌嗪和2-氯-5-氟嘧啶在碳酸钾催化条件下，高温反应生成5-氟-2-（4-（4-硝基苯基）哌嗪-1-基）嘧啶（化合物2）；
10、（3）5-氟-2-（4-（4-硝基苯基）哌嗪-1-基）嘧啶在钯碳催化下经过氢气还原，室温条件下生成4-（4-（5-氟嘧啶-2-基）哌嗪-1-基）苯胺（化合物3）；
11、（4）4-（4-（5-氟嘧啶-2-基）哌嗪-1-基）苯胺在过氧硫酸氢钾复合盐条件下氧化生成5-氟-2-（4-（4-亚硝基苯基）哌嗪-1-基）嘧啶（化合物4）；
12、（5）5-氟-2-（4-（4-亚硝基苯基）哌嗪-1-基）嘧啶、1-（4-氯苯基）-2-（二甲基-l4-亚磺基）乙-1-酮、硫代乙酸在碳酸铵催化条件下生成目标化合物2-（4-氯苯基）-n-（4-（4-（5-氟嘧啶-2-基）哌嗪-1-基）苯基）-2-氧代乙硫代酰胺（化合物5）。
13、具体的，该制备方法可以包括以下步骤：
14、（1）向反应瓶中加入化合物1-氯-4-硝基苯和哌嗪，分散于二乙二醇二甲醚中，将体系加热至高温进行反应。tlc显示反应完全后，将体系冷却，加入水，搅拌，抽滤，滤饼依次用水和石油醚洗涤，所得固体真空干燥得产物1-（4-硝基苯基）哌嗪；
15、（2）反应瓶中加入1-（4-硝基苯基）哌嗪、2-氯-5-氟嘧啶、碳酸钾，分散于二乙二醇二甲醚中，加热至高温反应过夜，直至反应完全。冷却至室温，加水搅拌，抽滤，用水和石油醚洗涤，真空干燥得产物5-氟-2-（4-（4-硝基苯基）哌嗪-1-基）嘧啶；
16、（3）反应瓶中加入化合物5-氟-2-（4-（4-硝基苯基）哌嗪-1-基）嘧啶，溶解于甲醇中，然后加入pd/c。反应体系h2置换，反应液在h2氛围下搅拌过夜，tlc监测显示反应完全。抽滤，滤液减压浓缩，所得粗品过柱纯化得4-（4-（5-氟嘧啶-2-基）哌嗪-1-基）苯胺；
17、（4）4-（4-（5-氟嘧啶-2-基）哌嗪-1-基）苯胺溶解于dcm中，加入过氧硫酸氢钾复合盐的水溶液，室温反应至反应完全。dcm萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸得粗产物。过柱得产物5-氟-2-（4-（4-亚硝基苯基）哌嗪-1-基）嘧啶；
18、（5）将1-（4-氯苯基）-2-（二甲基-l4-亚磺基）乙-1-酮加入封管中，加入无水乙腈、5-氟-2-（4-（4-亚硝基苯基）哌嗪-1-基）嘧啶，冰浴反应至反应完全。加入硫代乙酸和碳酸铵，反应至完全。过柱得最终产物2-（4-氯苯基）-n-（4-（4-（5-氟嘧啶-2-基）哌嗪-1-基）苯基）-2-氧代乙硫代酰胺。
19、上述技术方案中，进一步的，（1）中所述的高温为80-120℃；
20、进一步的，（2）中所述的高温为60-100℃。
21、进一步的，（5）中5-氟-2-（4-（4-亚硝基苯基）哌嗪-1-基）嘧啶、1-（4-氯苯基）-2-（二甲基-l4-亚磺基）乙-1-酮、硫代乙酸的摩尔比为1:1:（1.5~3）。
22、上述的2-（4-氯苯基）-n-（4-（4-（5-氟嘧啶-2-基）哌嗪-1-基）苯基）-2-氧代乙硫代酰胺在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用。
23、所述破骨细胞分化抑制剂可以为治疗溶骨性疾病药物，以抑制溶骨性疾病中破骨细胞的过度活化；所述破骨细胞分化抑制剂可以为治疗绝经后骨质疏松、肿瘤转移骨破坏或炎症性骨破坏的药物。
24、本发明经细胞实验证实：2-（4-氯苯基）-n-（4-（4-（5-氟嘧啶-2-基）哌嗪-1-基）苯基）-2-氧代乙硫代酰胺对rankl诱导的破骨细胞分化具有显著的抑制作用，且无明显细胞毒性。
技术特征：
1.一种含氮杂环的α-羰基硫代酰胺化合物，其特征在于，其结构式如式（1）所示：
2.根据权利要求1所述的含氮杂环的α-羰基硫代酰胺化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的含氮杂环的α-羰基硫代酰胺化合物的制备方法，其特征在于，（1）中的高温为80-120℃；（2）中的高温为60-100℃；（5）中为在冰浴条件下反应。
4.根据权利要求2所述的含氮杂环的α-羰基硫代酰胺化合物的制备方法，其特征在于，（5）中5-氟-2-（4-（4-亚硝基苯基）哌嗪-1-基）嘧啶、1-（4-氯苯基）-2-（二甲基-l4-亚磺基）乙-1-酮、硫代乙酸的摩尔比为1:1:（1.5~3）。
5.根据权利要求1所述的含氮杂环的α-羰基硫代酰胺化合物在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用。
6.根据权利要求1所述的含氮杂环的α-羰基硫代酰胺化合物在制备治疗溶骨性疾病药物中的应用。
7.根据权利要求1所述的含氮杂环的α-羰基硫代酰胺化合物在制备治疗绝经后骨质疏松、肿瘤转移骨破坏或炎症性骨破坏的药物中的应用。
技术总结
本发明公开了一种含氮杂环的α‑羰基硫代酰胺化合物及制备方法和应用。本发明以1‑氯‑4‑硝基苯为起始原料经五步反应制备2‑（4‑氯苯基）‑N‑（4‑（4‑（5‑氟嘧啶‑2‑基）哌嗪‑1‑基）苯基）‑2‑氧代乙硫代酰胺。本发明提供的2‑（4‑氯苯基）‑N‑（4‑（4‑（5‑氟嘧啶‑2‑基）哌嗪‑1‑基）苯基）‑2‑氧代乙硫代酰胺经细胞实验证实对RANKL诱导的破骨细胞分化具有显著的抑制作用，且无明显的细胞毒性，可作为一种结构新颖的抑制破骨细胞分化的候选药物，用于治疗破骨细胞过度激活引起的溶骨性疾病。
技术研发人员：陈建权,邵加安,暨凯忠,祝华建,张建康
受保护的技术使用者：浙大城市学院
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23