内环硫脒酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途的制作方法

本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及一种内环硫脒酰胺-芳基酰胺类化合物和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途。

背景技术：

1、乙型肝炎病毒(hbv)是一种有包膜的、部分双链dna(dsdna)的、嗜肝病毒dna家族(肝病毒科(hepadnaviridae))的病毒。它的基因组包含4个重叠阅读框：前核/核基因，聚合酶基因，um和s基因(它们编码三个包膜蛋白质)，以及x基因。在感染前时，该部分双链dna基因组在宿主细胞核中(开环dna，rcdna)转变为共价闭合环状dna(cccdna)并且该病毒mrna进行转录。一旦被壳体化，该前基因组rna(pgrna)(其还为核心蛋白和pol编码)作为模板用于逆转录，这种逆转录在核衣壳中再生该部分dsdna基因组(rcdna)。

2、hbv在亚洲和非洲的部分地区造成了流行病，并且它在中国是地方性的。hbv已经在全球感染了大约20亿人，其中大约3.5亿人发展成了慢性传染病。该病毒造成了乙型肝炎疾病并且慢性传染病与肝硬化和肝癌的发展的高增加风险相关联。

3、乙型肝炎病毒的传播来源于暴露于传染性的血液或体液，同时在血清中具有高效价dna的慢性携带者的唾液、泪液以及尿液中检测到了病毒dna。

4、虽然目前存在一种有效的并且具有良好耐受性的疫苗，但是直接治疗的选择目前还限于干扰素以及以下的抗病毒药；替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及替比夫定。

5、此外，杂芳基二氢嘧啶(haps)在组织培养以及动物模型中被鉴别作为一类hbv抑制剂(韦伯(weber)等人，《抗病毒研究》(antiviral res.)54:69-78)。

6、wo 2013/006394(公开于2013年1月10日)和wo 2013/096744(公开于2013年6月27日)还公开了涉及抗hbv活性的氨磺酰基-芳基酰胺。

7、然而，在这些直接的hbv抗病毒药中会遇到的是毒性、致突变性、缺乏选择性、疗效差、生物利用度差以及合成困难等问题。

8、因此，为了克服以上缺陷，需要开发具有如效价高、毒性更低等优点的hbv抑制剂。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一类可用作hbv抑制剂的结构新颖的化合物。

2、本发明第一方面，提供了一种如式l所示的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，

3、

4、其中，n为1、2、3、4或5；

5、为取代或未取代的五元或六元环，其中，所述的五元或六元环任选地含有一个或多个选自下组的杂原子：o、s、n或p；所述的取代指基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基取代：c1-c3烷基(尤其是甲基)、c3-c4环烷基、氰基，或卤素；

6、为取代或未取代的五元或六元芳环、或取代或未取代的五元或六元芳杂环；

7、t为nr6或o；

8、x选自下组：-crarb-、-crarb(crcrd)-，或-crarb(nrc)-；

9、其中，ra为rb选自下组：h、卤素、取代或未取代的c1-c8烷基；

10、rc和rd各自独立地为h、卤素、-cn、羟基、氨基、羧基、-(c＝o)-取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c2-c6烯基、取代或未取代的c2-c6炔基、取代或未取代的c1-c8烷胺基、取代或未取代的c1-c8烷氧基、取代或未取代的c3-c10环烷基；

11、或ra和rb及其相连的碳原子共同形成取代的c3-c8的环烷基，或取代的4-8元的杂环(所述的杂环包括1-3个选自n、s或o的杂原子)；

12、或ra和rc及其相连的碳原子共同形成取代的c3-c8的环烷基，或取代的4-8元的杂环(所述的杂环包括1-3个选自n、s或o的杂原子)；

13、或ra和r5及其相连的碳原子和氮原子共同形成取代的4-8元的杂环(所述的杂环包括1-3个选自n、s或o的杂原子)；

14、其中，除常规取代基外，所形成的环烷基或杂环基还包括至少一个如下取代基：

15、

16、w选自下组：nh、o、s、ch2；

17、y为取代或未取代的c1-c7亚烷基，或取代或未取代的c2-c7亚烯基，其中，所述的取代基选自下组：c1-c4的烷基、羟基；

18、z选自下组：o、s、n或p，或z为c-c单键(即z为无)；在另一优选例中，当t为o时，z为c-c单键；

19、r1，r2，r3和r4各自独立地选自下组：h、卤素、氰基、取代或未取代的c3-c4的环烷基，取代或未取代的c1-c4的烷基、取代或未取代的c1-c4的烷氧基；其中，所述的取代指基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、c1-c4的烷基(如二氟甲基、二氟乙基、单氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基)；

20、r5、r6各自独立地选自下组：h、卤素、-cn、羟基、氨基、羧基、-(c＝o)-取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c2-c6烯基、取代或未取代的c2-c6炔基、取代或未取代的c1-c8烷胺基、取代或未取代的c1-c8烷氧基、取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组n、s和o的杂原子的3-8元杂环基；

21、r10选自下组：-nhchr7r8；

22、r7、r8各自独立地选自下组：h、卤素、-cn、羟基、氨基、羧基、-(c＝o)-取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c2-c6烯基、取代或未取代的c2-c6炔基、取代或未取代的c1-c8烷胺基、取代或未取代的c1-c8烷氧基、取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组n、s和o的杂原子的3-8元杂环基；或r7和r8及其相连的碳原子共同形成取代的c3-c8的环烷基，或取代的4-8元的杂环(所述的杂环包括1-3个选自n、s或o的杂原子)；

23、v选自下组：化学键、nh、-(crerf)m-、-nh(crerf)m-；其中，各个re和rf各自独立地选自下组：h、卤素、-cn、羟基、氨基、羧基、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c2-c6烯基、取代或未取代的c2-c6炔基、取代或未取代的c1-c8烷胺基、取代或未取代的c1-c8烷氧基、取代或未取代的c3-c8环烷基；或re和rf及其相连的碳原子共同形成取代或未取代的c3-c8的环烷基，或取代或未取代的4-8元的杂环(所述的杂环包括1-3个选自n、s或o的杂原子)；

24、除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、c1-c6烷基、卤代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代的c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基、卤代的c3-c8环烷基、氧代、-cn、羟基、氨基、羧基、未取代或被一个或多个选自下组的取代基取代的选自下组的基团：c6-c10芳基、卤代的c6-c10芳基、具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基、卤代的具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基；所述的取代基选自下组：卤素、c1-c6烷氧基。

25、在另一优选例中，所述的x为选自下组的基团：

26、

27、其中，p和p'各自独立地选自下组：0、1、2、3或4；且所述的为3-8元环；w选自n或ch；

28、r9为在另一优选例中，所述的式i化合物具有如下式ii-a或式ii-b所示的结构：

29、

30、其中x1为-cr11＝或-n＝，x2为-nr11-；且所述的r11为h或c1-c4的烷基。

31、在另一优选例中，所述的x2为-nch3-。

32、在另一优选例中，所述的式i化合物具有如下式iii-a或式iii-b所示的结构：

33、

34、在另一优选例中，所述的式i化合物具有如下式iv所示的结构：

35、

36、在另一优选例中，所述的式i化合物具有如下式iv所示的结构：

37、

38、在另一优选例中，p和p'各自独立地选自下组：1或2；w各自独立地选自下组：n或ch；

39、r9为其中，v选自下组：化学键、nh、-(crerf)m-、-nh(crerf)m-；其中，各个re和rf各自独立地选自下组：h、卤素、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c3-c8环烷基；或re和rf及其相连的碳原子共同形成取代或未取代的c3-c8的环烷基，或取代或未取代的4-8元的杂环(所述的杂环包括1-3个选自n、s或o的杂原子)。

40、在另一优选例中，所述的化合物为如表1中所述的化合物。

41、本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的制备方法，所述方法包括步骤：

42、

43、在惰性溶剂中，用式ll化合物与l2反应，得到式i化合物；其中，所述的r为离去基团，其余各基团的定义如本发明第一方面中所述。

44、在另一优选例中，所示式i化合物为式vii-1所示的化合物，所述的方法包括步骤:

45、

46、其中，rg选自下组：h、卤素、-cn、羟基、氨基、羧基、-cc＝o)-取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c2-c6烯基、取代或未取代的c2-c6炔基、取代或未取代的c1-c8烷胺基、取代或未取代的c1-c8烷氧基、取代或未取代的c3-c10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组n、s和0的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的c6-c10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基；

47、各个基团的定义如上文中所述。

48、在另一优选例中，所示式i化合物为式ii-2所示的化合物，所述方法包括步骤：

49、

50、在另一优选例中，所示式i化合物为式iii-7所示的化合物，所述的方法包括步骤：

51、

52、其中，rg选自下组：h、卤素、-cn、羟基、氨基、羧基、-(c＝o)-取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c2-c6烯基、取代或未取代的c2-c6炔基、取代或未取代的c1-c8烷胺基、取代或未取代的c1-c8烷氧基、取代或未取代的c3-c10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自n、s和o的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的c6-c10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基；

53、各个基团的定义如上文中所述。

54、在另一优选例中，所示式i化合物为式iv-5和iv-6所示的化合物，所述的方法包括步骤:

55、

56、在另一优选例中，所示式i化合物为式v-4所示的化合物，所述的方法包括步骤：

57、

58、在另一优选例中，所示式i化合物为式vi-5和vi-6所示的化合物，所述的方法包括步骤：

59、

60、在另一优选例中，所示式i化合物为式vii-4所示的化合物，所述的方法包括步骤：

61、

62、在另一优选例中，所示式i化合物为式viii-4和viii-5所示的化合物，所述的方法包括步骤：

63、

64、本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，包含(1)如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；(2)药学上可接受的载体。

65、本发明的第四方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本发明第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒感染的药物。

66、本发明的第五方面，提供了一种乙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于，所述抑制剂包含本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

67、本发明的第六方面，提供了一种预防和/或治疗乙型肝炎的方法，包括步骤：向所需患者施用本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或本发明第四方面所述的药物组合物。

68、本发明的第七方面，提供了一种抑制乙型肝炎病毒复制的方法，其特征在于，包括步骤：将本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，与乙型肝炎病毒接触，从而抑制乙型肝炎病毒复制。

69、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

技术特征：

1.一种如式l所示的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，

2.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，x为选自下组的基团：

3.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述的式i化合物具有如下式ii-a或式ii-b所示的结构：

4.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述的x2为-nch3-。

5.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述的式i化合物具有如下式iii-a或式iii-b所示的结构：

6.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述的式i化合物具有如下式iv所示的结构：

7.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述的式i化合物具有如下式v所示的结构：

8.如权利要求1-7任一所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，其中，p和p'各自独立地选自下组：1或2；w各自独立地选自下组：n或ch；

9.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述的化合物为如表1中所述的化合物：

10.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的制备方法，其特征在于，所示式l化合物为式vii-1所示的化合物，所述方法包括步骤：

11.一种药物组合物，其特征在于，包含(1)如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；(2)药学上可接受的载体。

12.如权利要求1-8任一所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如权利要求10所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒感染的药物。

13.一种乙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于，所述抑制剂包含权利要求1-8任一所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

技术总结
一种内环硫醚酰胺‑芳基酰胺类化合物和包含上述化合物的药物组合物及其化合物或药物组合物治疗乙型肝炎的用途。具体地，其为一种可作HBV复制抑制剂，其具有化学式(L)所示结构的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物。

技术研发人员：王喆,潜安然,曾志宏
受保护的技术使用者：上海长森药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23