一种多肽或多肽衍生物及其在制备治疗心力衰竭药物中的应用

本发明涉及医药，特别是涉及一种多肽或多肽衍生物及其在制备治疗心力衰竭药物中的应用。

背景技术：

1、心力衰竭(heart failure，hf)是世界性公众健康问题，全球心衰患者高达数千万人。对于心衰的诊疗研究，全球范围内每年投入大量的人力与经费，即使在心衰确诊后采用最佳治疗手段，五年内的死亡率仍较高，出院后60-90天内的死亡率和入院再治疗率分别是15％和35％，随着人口老龄化加剧，慢性病发病率持续升高，医疗水平的提高使心脏疾病患者生存期延长，导致心衰患病率呈逐年升高趋势。尽管采用了循证治疗，近二十年里心力衰竭生存率几乎没有明显改善甚至出现恶化趋势。据2003年的抽样调查，成人心衰患病率为0.9％。随着年龄的增加，心衰患病率迅速增加，70岁以上人群患病率上升至10％以上。虽然心衰的治疗已取得一定进展，但依然是21世纪心血管领域的重点和难点问题之一。

2、心力衰竭是各种心脏疾病终末期导致的一种复杂临床综合征。多种原因导致心脏结构或功能发生改变，使心脏收缩或舒张功能障碍，主要表现为呼吸困难，运动障碍和体液潴留等症状。目前临床常用的抗心衰药物对某些症状的缓解效果显著，但没有完全解决左心室功能障碍这一根本原因。常规的心衰治疗药物主要是减少衰竭心脏的做功负荷，并力求达到一定水平上的能量供需平衡。从传统的“利尿、强心、扩血管”，发展到以利尿剂、acei类药物和β受体阻滞剂为基础的组合治疗方案，常规治疗手段中的血管紧张素转换酶(ace)抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂(arb)的使用率为61％，β受体阻滞剂为67％和盐皮质激素受体拮抗剂(mra)的使用率为33％。通过降低心肌耗氧量，减少心肌能量消耗，提高心衰患者的血流动力学指标，缓解心衰症状，并在最初的2-3年内改善心衰患者的生存率，但是电解质紊乱、低血压和心动过缓等并发症频发，不良预后和较低的生活质量给患者及家属造成极大的负担。因此对抗心衰新药的研发要求越来越注重综合治疗，尽量减少血流动力学影响，力求改善心肌供能，逆转异常重构，恢复能量供需平衡，以达到降低死亡率并提高生存质量的治疗目的。

3、心脏作为体内新陈代谢最为活跃的器官，心肌细胞中线粒体含量仅次于肌丝，丰富的线粒体满足了心脏收缩舒张过程的高能需求。心力衰竭发生的主要原因之一就是由于线粒体能量供应不能满足心脏做功需求。理想的治疗方法必须尽量减少血流动力学影响，将心肌细胞作为治疗的关键靶点，线粒体功能障碍作为心力衰竭能量不足的根源，改善异常线粒体网络障碍，有望直接改善心衰症状，呈现良好预后。因此，清除心肌细胞损伤线粒体，维持线粒体网络稳态的相应治疗策略有望从根本原因上逆转心衰发展进程，具有重要研究价值和治疗前景。

4、线粒体损伤伴随着心力衰竭发生发展的整个过程，线粒体自噬调控心肌细胞线粒体网络稳态健康。线粒体自噬是巨自噬的一种，通过清除并回收利用去极化、损伤的线粒体，调节线粒体网络的质量和数量，维持线粒体稳态和细胞能量平衡。随着心力衰竭的进展，线粒体自噬的稳态平衡被打破，导致大量损伤线粒体堆积，诱导心肌细胞死亡。近年来，靶向调控线粒体自噬治疗心力衰竭的研究取得许多突破性进展。过表达ampka2蛋白通过激活线粒体自噬预防慢性心衰；抑制tp53胞浆活性可以对抗线粒体自噬功能障碍与心衰进展；抑制mapk8信号通路调控线粒体自噬可以延缓衰竭心脏的心肌重构。因此，靶向线粒体自噬有望成为一种调控能量稳态，治疗心力衰竭的创新方法。

5、hsd17b4是作用于过氧化物酶体脂肪酸β氧化通路的双功能蛋白酶，是哺乳动物体内一种重要的氧化还原酶，广泛分布于全身各组织细胞的过氧化物酶体内。hsd17b4蛋白参与多种生理病理过程，基因缺失会造成神经系统缺陷，听力障碍，卵巢发育不良以及脂肪酸代谢紊乱等，其在前列腺癌和肝癌组织中呈高表达，表达水平与癌症的恶化程度相关。但是，目前还没有关于hsd17b4蛋白对心力衰竭影响的报道，也没有开发与hsd17b4蛋白水平相关的多肽用于心力衰竭的治疗药物中。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种多肽或多肽衍生物及其在制备治疗心力衰竭药物中的应用，以解决上述现有技术存在的问题，本发明的rhf多肽或其连接细胞穿膜肽的多肽衍生物能够特异性阻断psmc5与hsd17b4蛋白的相互作用，稳定hsd17b4蛋白水平，可以预防和/或治疗心力衰竭，效果显著，为心衰的临床治疗提供新思路。

2、为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

3、本发明提供一种多肽或多肽衍生物，所述多肽的氨基酸序列如seq id no：1所示；所述多肽衍生物为所述多肽和细胞穿膜肽连接而成，所述细胞穿膜肽的氨基酸序列包括如seq id no：3-8中任一种或多种，所述细胞穿膜肽连接于所述多肽的n端或者c端。

4、本发明还提供所述的多肽或多肽衍生物在制备稳定hsd17b4蛋白表达水平药物中的应用。

5、进一步地，所述多肽或多肽衍生物通过阻断psmc5蛋白与hsd17b4蛋白结合，以稳定hsd17b4蛋白表达水平。

6、本发明还提供所述的多肽或多肽衍生物在制备预防和/或治疗心力衰竭药物中的应用。

7、进一步地，所述药物的活性成分为所述多肽或所述多肽衍生物，所述活性成分的有效剂量为0.1-50mg/kg。

8、本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物含有所述的多肽或多肽衍生物，以及生理学或药学上可接受的载体。

9、进一步地，所述载体包括壳聚糖及其衍生物、卡波姆和脂质体中的一种或多种。

10、本发明公开了以下技术效果：

11、1、本发明的rhf多肽或连接细胞穿膜肽的多肽衍生物能够特异性阻断psmc5与hsd17b4蛋白的相互作用，稳定hsd17b4蛋白水平，可以预防和/或治疗心力衰竭，效果非常显著。

12、2、本发明经实验证明rhf多肽或其连接细胞穿膜肽的多肽衍生物具有保护心肌细胞、对抗应激损伤的功效，同时在阿霉素诱导的心衰小鼠模型体内实验中还具有以下五方面显著活性：1)提高心衰小鼠的生存率；2)改善心功能障碍；3)抑制心脏异常重构；4)减轻心肌组织炎症；5)逆转心肌组织纤维化。

技术特征：

1.一种多肽或多肽衍生物，其特征在于，所述多肽的氨基酸序列如seq idno：1所示；所述的多肽衍生物为所述多肽和细胞穿膜肽连接而成的，所述的细胞穿膜肽的氨基酸序列包括如seq id no：3-8中任一种或多种，所述细胞穿膜肽连接于所述多肽的n端或者c端。

2.权利要求1所述的多肽或多肽衍生物在制备稳定hsd17b4蛋白表达水平的药物中的应用。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述多肽或多肽衍生物通过阻断psmc5蛋白与hsd17b4蛋白结合，以稳定hsd17b4蛋白表达水平。

4.权利要求1所述的多肽或多肽衍生物在制备预防和/或治疗心力衰竭药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物的活性成分为所述多肽或所述多肽衍生物，所述活性成分的有效剂量为0.1-50mg/kg。

6.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1所述的多肽或多肽衍生物，以及生理学或药学上可接受的载体。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述载体包括壳聚糖及其衍生物、卡波姆和脂质体中的一种或多种。

技术总结
本发明公开了一种多肽或多肽衍生物及其在制备治疗心力衰竭药物中的应用，属于医药技术领域。所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示；所述多肽衍生物为所述多肽和细胞穿膜肽连接而成，所述细胞穿膜肽的氨基酸序列包括如SEQ ID NO：3‑8中任一种或多种，所述细胞穿膜肽连接于所述多肽的N端或者C端。本发明经实验证明所述多肽或多肽衍生物能够特异性阻断PSMC5与HSD17B4蛋白的相互作用，稳定HSD17B4蛋白水平，具有保护心肌细胞、对抗应激损伤的功效，还具有以下五方面显著活性：1)提高心衰小鼠的生存率；2)改善心功能障碍；3)抑制心脏异常重构；4)减轻心肌组织炎症；5)逆转心肌组织纤维化。

技术研发人员：张晓伟,周吉超,金彩彩,崔冰,李平平,徐瑞兵
受保护的技术使用者：中国医学科学院药物研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23