作为溴结构域抑制剂的吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物的制作方法

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种新的吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物及其制备方法，以及含有该类化合物的医药组合物在医药研究中的应用，特别是作为溴结构域抑制剂的用途。

背景技术：

1、近年来，肿瘤成为全球范围内导致人类死亡的主要原因之一。肿瘤普遍具有总体治愈率低且复发率高等特点，因此预防、治疗以及抑制肿瘤复发具有重要的科研价值，实现肿瘤的预防和治愈具有相当的紧迫性和挑战性。表观遗传调控的异常是导致肿瘤发生的重要因素之一。

2、溴结构域(bromodomain)是一种能识别n-乙酰化赖氨酸残基的蛋白结构域。含溴结构域的蛋白质的bet(bromodomain and extraterminal domain)家族包括四个成员(brd2、brd3、brd4和brdt)。bet家族的每个成员都使用两个溴结构域来识别，主要(但并非排外地)在组蛋白蛋白质的氨基末端(aminoterminaltail)发现n-乙酰化的赖氨酸残基，通过将转录因子募集至染色质内的具体基因组位置来调节基因表达。例如，brd2和brd3可以起生长促进基因的转录调节剂的作用；溴结构蛋白4(brd4)是溴结构域和超末端结构(bet)家族成员，brd4通过招募不同的转录调节因子，如mediator、正性转录延伸因子b(positivetranscription elongation factor b，p-tefb)来调节靶基因的表达。作为一种在哺乳动物中广泛表达的染色质“适配器，reader”，可以在整个有丝分裂过程中识别乙酰化的蛋白结合到染色体上，募集不同的染色质修饰蛋白，广泛调控基因的表达，从而在调控细胞周期进程、转录、炎症等方面发挥重要作用。近来的研究已经证实以bet溴结构域为靶点来治疗多种癌症、动脉粥样硬化、炎症和hiv感染。

3、最近的研究发现，brd4蛋白介导的表观遗传异常与癌基因的过表达密切相关，并与癌细胞的生长增殖关系密切。brd4是含溴结构域和额外终端域家族蛋白(bromo andextra-terminal domain，bet)家族的一员，由于在抗肿瘤方面的潜在价值，引起了各大制药公司和科研机构的极大关注。brd4的表达水平失调或功能紊乱与睾丸核蛋白中线癌(midline carcinoma with rearrangement of thenuclear protein intestis gene，nmc)、黑色素瘤、急性髓系白血病、结肠癌、乳腺癌等的发生有关。brd4shrna或bet抑制剂可以诱导上述肿瘤发生细胞周期阻滞、凋亡及细胞分化，显示出强大的抗肿瘤活性。这些发现表明，bet蛋白有望成为上述肿瘤甚至其他肿瘤新的治疗靶点。另外，通过工具化合物jq1等研究发现，brd4的抑制剂在病毒感染，糖尿病，代谢性疾病，肝脏疾病和老年痴呆症等多种疾病均可能有较广泛的运用。

4、目前已经公开了一系列的溴结构域蛋白抑制剂专利，公开的选择性brd4抑制剂的专利申请包括wo2013097052、wo2013158952、wo2014165127、wo2014206345、wo2016077378和wo2015081189等。目前处于临床iii期的药物为apabetalone，处于临床ii期的药物包括gsk-525762a、incb-54329和bms986158等。化合物mivebresib(abbv-075)是由abbvie研发的吡啶酮类brd4靶向抑制剂，其显示出良好的dmpk性质，化在各种肿瘤模型中都显示出良好的生物学活性，目前正处于治疗实体瘤和血液癌症的临床i期研究阶段

5、brd4抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，为了更好的满足市场需求，解决患者的获得性抗性和药物的毒副作用等方面的问题，仍需要不断的开发新型的具有溴结构域蛋白抑制剂活性的药物，以期获得更加高效、低毒的药物，进一步延长患者生存时间，提高生存质量。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种对溴结构域蛋白具有显著抑制作用的吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物。生物学体外实验证明，本发明化合物对brd4结合活性具有明显的抑制作用，具有显著的抗肿瘤活性作用，具备成药潜质。本发明的另一目的为提供了该化合物及其关键中间体的合成方法。

2、本发明的具体技术方案如下：

3、本发明第一方面，提供一种通式i所示吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体：

4、

5、其中，

6、l选自：-o-、-nr5-、-s-或不存在；进一步优选为-o-；

7、y选自：c3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基，其中所述的c3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基任选的被一个或多个选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)n1-nr6r7、-(ch2)n1-c(o)nr6r7、-(ch2)n1-n(r6)c(o)r7、-(ch2)n1-c(o)r8、-(ch2)n1-c(o)or8、-(ch2)n1-o-(ch2)n2-c(o)-(ch2)n3-c(o)or8、硝基取代基取代；进一步优选为任选的被一个或多个选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-(ch2)n1-c(o)or8取代的6-10元芳基、5-10元杂芳基；

8、g选自：不存在或羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)n1-nr6r7、-(ch2)n1-c(o)nr6r7、-(ch2)n1-n(r6)c(o)r7、-(ch2)n1-c(o)r8、-(ch2)n1-c(o)or8、-(ch2)n1-o-(ch2)n2-c(o)-(ch2)n3-c(o)or8，其中所述的c3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基任选的被一个或多个选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6卤代烷基、-(ch2)n1-nr6r7、-(ch2)n1-c(o)nr6r7、-(ch2)n1-n(r6)c(o)r7、-(ch2)n1-c(o)r8、-(ch2)n1-o-(ch2)n2-c(o)-(ch2)n3-c(o)or8、-(ch2)n1-c(o)or8取代基取代；进一步，优选为不存在或羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、-(ch2)n1-nr6r7、-(ch2)n1-c(o)nr6r7、-(ch2)n1-n(r6)c(o)r7、-(ch2)n1-c(o)r8、-(ch2)n1-c(o)or8；别优选为不存在或卤素、羟基、甲基、甲氧基、-(ch2)-c(o)och3、-c(o)och3；

9、其中，n1、n2、n3各自独立的为0、1至6的整数；各个取代基中的r6、r7、r8相同或不同，且各自独立的选自氢、c1-6烷基、羟基、c1-6卤代烷基；

10、r1、r2、r3各自独立的选自：氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基；

11、其中，r1进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、氰基、c1-6烷氧基，特别优选为c1-6烷基，更优选为甲基；r2进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基，特别优选为氢、c1-6烷基，更优选为氢、甲基；r3进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基，特别优选为氢、c1-6烷基，更优选为氢、甲基；

12、r4独立的选自氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基；进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c2-6烯基、c2-6炔基，更优选为氢、c1-6烷基、c2-6烯基；特别优选为氢、甲基、乙基、烯丙基；

13、n为1至3的整数，q为0、1至3的整数，且取代基r4的个数q最大值为n，当q≥2时，r4取代基相同或者不同；

14、m为0、1至6的整数；

15、z1选自：o、s、nrb、crarb；

16、m1、m2独立的选自：n或cra；

17、其中，各个基团的ra、rb相同或不同，且各自独立的选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、羟基、氰基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基；特别优选为氢、甲基、乙基、烯丙基；

18、x1、x2独立的选自：o或s。

19、在本发明的一个优选实施方案中，所述的通式i所示的化合物，其为通式ii所示的吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体：

20、

21、其中，

22、g选自：不存在或羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)n1-nr6r7、-(ch2)n1-c(o)nr6r7、-(ch2)n1-n(r6)c(o)r7、-(ch2)n1-c(o)r8、-(ch2)n1-c(o)or8、-(ch2)n1-o-(ch2)n2-c(o)-(ch2)n3-c(o)or8，其中所述的c3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基任选的被一个或多个选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6卤代烷基、-(ch2)n1-nr6r7、-(ch2)n1-c(o)nr6r7、-(ch2)n1-n(r6)c(o)r7、-(ch2)n1-c(o)r8、-(ch2)n1-o-(ch2)n2-c(o)-(ch2)n3-c(o)or8、-(ch2)n1-c(o)or8取代基取代；进一步，优选为不存在或羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、-(ch2)n1-nr6r7、-(ch2)n1-c(o)nr6r7、-(ch2)n1-n(r6)c(o)r7、-(ch2)n1-c(o)r8、-(ch2)n1-c(o)or8；更加优选为不存在或卤素、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-(ch2)n1-c(o)or8；特别优选为不存在或卤素、羟基、甲基、甲氧基、-(ch2)-c(o)och3、-c(o)och3；

23、其中，y为0或1至5的整数；n1、n2、n3各自独立的为0、1至6的整数；各个取代基中的r6、r7、r8相同或不同，且各自独立的选自氢、c1-6烷基、羟基、c1-6卤代烷基；

24、r1、r2、r3各自独立的选自：氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基；

25、其中，r1进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、氰基、c1-6烷氧基，特别优选为c1-6烷基，更优选为甲基；r2进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基，特别优选为氢、c1-6烷基，更优选为氢、甲基；r3进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基，特别优选为氢、c1-6烷基，更优选为氢、甲基；

26、r4独立的选自氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基；进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c2-6烯基、c2-6炔基；更优选为氢、c1-6烷基、c2-6烯基；特别优选为氢、甲基、乙基、烯丙基；

27、n为1至3的整数，q为0、1至3的整数，且取代基r4的个数q最大值为n，当q≥2时，r4取代基相同或者不同；

28、m为0、1至6的整数；

29、z1选自：o、s、nrb、crarb；进一步优选为nrb、crarb；

30、m1、m2、m3、m4、m5各自独立的选为：n或cra；

31、其中，各个基团的ra、rb相同或不同，且各自独立的选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、羟基、氰基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基；进一步优选的ra、rb各自独立的为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、卤素、c1-6烷氧基；特别优选为氢、甲基、乙基、烯丙基；

32、x1、x2独立的选自：o或s；进一步优选为o。

33、在本发明的一个优选实施方案中，所述的通式i所示的化合物，其为通式ii-1所示的吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体：

34、

35、其中，

36、g选自：不存在或羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、-(ch2)n1-nr6r7、-(ch2)n1-c(o)nr6r7、-(ch2)n1-n(r6)c(o)r7、-(ch2)n1-c(o)r8、-(ch2)n1-c(o)or8；进一步优选为不存在或卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-(ch2)n1-c(o)or8；特别优选不存在或卤素、羟基、甲基、甲氧基、-(ch2)-c(o)och3、-c(o)och3；

37、其中，y为0或1至5的整数；n1、n2、n3各自独立的为0、1至6的整数；各个取代基中的r6、r7、r8相同或不同，且各自独立的选自氢、c1-6烷基、羟基、c1-6卤代烷基；

38、r1、r2、r3各自独立的选自：氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基；

39、其中，r1进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、氰基、c1-6烷氧基，特别优选为c1-6烷基，更优选为甲基；r2进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基，特别优选为氢、c1-6烷基，更优选为氢、甲基；r3进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基，特别优选为氢、c1-6烷基，更优选为氢、甲基；

40、r4独立的选自氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基；进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c2-6烯基、c2-6炔基；更优选为氢、c1-6烷基、c2-6烯基；特别优选为氢、甲基、乙基、烯丙基；

41、n为1或2，q为0、1或2，且取代基r4的个数q最大值为n，当q为2时，r4取代基相同或者不同；

42、m为0或1；

43、z1选自：nrb、crarb；其中ra、rb各自独立的选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、羟基、氰基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基；进一步优选的ra、rb各自独立的为氢、c1-6烷基、c2-6烯基；特别优选为氢、甲基、乙基、烯丙基；

44、m1、m4选自ch或n；

45、x1、x2独立的选自：o或s；进一步优选为o。

46、在本发明的一个优选实施方案中，所述的通式i所示的化合物，其为通式iii所示的吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体：

47、

48、其中，

49、g选自：不存在或羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)n1-nr6r7、-(ch2)n1-c(o)nr6r7、-(ch2)n1-n(r6)c(o)r7、-(ch2)n1-c(o)r8、-(ch2)n1-c(o)or8、-(ch2)n1-o-(ch2)n2-c(o)-(ch2)n3-c(o)or8，其中所述的c3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基任选的被一个或多个选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6卤代烷基、-(ch2)n1-nr6r7、-(ch2)n1-c(o)nr6r7、-(ch2)n1-n(r6)c(o)r7、-(ch2)n1-c(o)r8、-(ch2)n1-o-(ch2)n2-c(o)-(ch2)n3-c(o)or8、-(ch2)n1-c(o)or8取代基取代；进一步，优选为不存在或羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、-(ch2)n1-nr6r7、-(ch2)n1-c(o)nr6r7、-(ch2)n1-n(r6)c(o)r7、-(ch2)n1-c(o)r8、-(ch2)n1-c(o)or8；更优选为不存在或卤素、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-(ch2)n1-c(o)or8；特别优选为不存在或卤素、羟基、甲基、甲氧基、-(ch2)-c(o)och3、-c(o)och3；

50、其中，y为0或1至5的整数；n1、n2、n3各自独立的为0、1至6的整数；各个取代基中的r6、r7、r8相同或不同，且各自独立的选自氢、c1-6烷基、羟基、c1-6卤代烷基；

51、r1、r2、r3各自独立的选自：氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基；

52、其中，r1进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、氰基、c1-6烷氧基，特别优选为c1-6烷基，更优选为甲基；r2进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基，特别优选为氢、c1-6烷基，更优选为氢、甲基；r3进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基，特别优选为氢、c1-6烷基，更优选为氢、甲基；

53、r4独立的选自氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基；进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c2-6烯基、c2-6炔基；更优选为氢、c1-6烷基、c2-6烯基；特别优选为氢、甲基、乙基、烯丙基；

54、m为0、1至6的整数；进一步优选为0或1；

55、z1选自：o、s、nrb、crarb；进一步优选为nrb、crarb；

56、m1、m2、m3、m4、m5各自独立的选为：n或cra；

57、其中，各个基团的ra、rb相同或不同，且各自独立的选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、羟基、氰基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基；进一步优选的ra、rb各自独立的为氢、c1-6烷基、c2-6烯基，特别优选为氢、甲基、乙基、烯丙基。

58、在本发明的一个优选实施方案中，所述的通式i所示的化合物，其为通式iv所示的吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体：

59、

60、其中，

61、g选自：不存在或羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)n1-nr6r7、-(ch2)n1-c(o)nr6r7、-(ch2)n1-n(r6)c(o)r7、-(ch2)n1-c(o)r8、-(ch2)n1-c(o)or8、-(ch2)n1-o-(ch2)n2-c(o)-(ch2)n3-c(o)or8，其中所述的c3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基任选的被一个或多个选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6卤代烷基、-(ch2)n1-nr6r7、-(ch2)n1-c(o)nr6r7、-(ch2)n1-n(r6)c(o)r7、-(ch2)n1-c(o)r8、-(ch2)n1-o-(ch2)n2-c(o)-(ch2)n3-c(o)or8、-(ch2)n1-c(o)or8取代基取代；进一步，优选为不存在或羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、-(ch2)n1-nr6r7、-(ch2)n1-c(o)nr6r7、-(ch2)n1-n(r6)c(o)r7、-(ch2)n1-c(o)r8、-(ch2)n1-c(o)or8；更优选为不存在或卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-(ch2)n1-c(o)or8；特别优选为不存在或卤素、羟基、甲基、甲氧基、-(ch2)-c(o)och3、-c(o)och3；

62、其中，y为0或1至5的整数；n1、n2、n3各自独立的为0、1至6的整数；各个取代基中的r6、r7、r8相同或不同，且各自独立的选自氢、c1-6烷基、羟基、c1-6卤代烷基；

63、r1、r2、r3各自独立的选自：氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基；

64、其中，r1进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、氰基、c1-6烷氧基，特别优选为c1-6烷基，更优选为甲基；r2进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基，特别优选为氢、c1-6烷基，更优选为氢、甲基；r3进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基，特别优选为氢、c1-6烷基，更优选为氢、甲基；

65、r4独立的选自氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基；进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c2-6烯基、c2-6炔基；更优选为氢、c1-6烷基、c2-6烯基；特别优选为氢、甲基、乙基、烯丙基；

66、其中，q为0、1或2；

67、m为0、1至6的整数；

68、z1选自：o、s、nrb、crarb；进一步优选为nrb、crarb；

69、m1、m2、m3、m4、m5各自独立的选为：n或cra；

70、其中，各个基团的ra、rb相同或不同，且各自独立的选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、羟基、氰基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基；进一步优选的ra、rb各自独立的为氢、c1-6烷基、c2-6烯基，特别优选为氢、甲基、乙基、烯丙基。

71、在本发明的一个优选实施方案中，所述的通式i所示的化合物，其为通式iii-1所示的吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体：

72、

73、其中，

74、g选自：不存在或羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)n1-nr6r7、-(ch2)n1-c(o)nr6r7、-(ch2)n1-n(r6)c(o)r7、-(ch2)n1-c(o)r8、-(ch2)n1-c(o)or8、-(ch2)n1-o-(ch2)n2-c(o)-(ch2)n3-c(o)or8，其中所述的c3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基任选的被一个或多个选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6卤代烷基、-(ch2)n1-nr6r7、-(ch2)n1-c(o)nr6r7、-(ch2)n1-n(r6)c(o)r7、-(ch2)n1-c(o)r8、-(ch2)n1-o-(ch2)n2-c(o)-(ch2)n3-c(o)or8、-(ch2)n1-c(o)or8取代基取代；进一步，优选为不存在或羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、-(ch2)n1-nr6r7、-(ch2)n1-c(o)nr6r7、-(ch2)n1-n(r6)c(o)r7、-(ch2)n1-c(o)r8、-(ch2)n1-c(o)or8；更优选为不存在或卤素、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-(ch2)n1-c(o)or8；特别优选为不存在或卤素、羟基、甲基、甲氧基、-(ch2)-c(o)och3、-c(o)och3；

75、其中，y为0或1至5的整数；n1、n2、n3各自独立的为0、1至6的整数；各个取代基中的r6、r7、r8相同或不同，且各自独立的选自氢、c1-6烷基、羟基、c1-6卤代烷基；

76、r1、r2、r3各自独立的选自：氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基；

77、其中，r1进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、氰基、c1-6烷氧基，特别优选为c1-6烷基，更优选为甲基；r2进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基，特别优选为氢、c1-6烷基，更优选为氢、甲基；r3进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基，特别优选为氢、c1-6烷基，更优选为氢、甲基；

78、r4独立的选自氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基；进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c2-6烯基、c2-6炔基；更优选为氢、c1-6烷基、c2-6烯基；特别优选为氢、甲基、乙基、烯丙基；

79、m为0、1至6的整数；进一步优选为0或1；

80、m1、m2、m3、m4、m5各自独立的选为：n或cra；

81、其中，各个基团的ra、rb相同或不同，且各自独立的选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、羟基、氰基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基；进一步优选的ra、rb各自独立的为氢、c1-6烷基、c2-6烯基，特别优选为氢、甲基、乙基、烯丙基。

82、在本发明的一个优选实施方案中，所述的通式i所示的化合物，其为通式iii-2所示的吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体：

83、

84、其中，

85、g选自：不存在或羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)n1-nr6r7、-(ch2)n1-c(o)nr6r7、-(ch2)n1-n(r6)c(o)r7、-(ch2)n1-c(o)r8、-(ch2)n1-c(o)or8、-(ch2)n1-o-(ch2)n2-c(o)-(ch2)n3-c(o)or8，其中所述的c3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基任选的被一个或多个选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6卤代烷基、-(ch2)n1-nr6r7、-(ch2)n1-c(o)nr6r7、-(ch2)n1-n(r6)c(o)r7、-(ch2)n1-c(o)r8、-(ch2)n1-o-(ch2)n2-c(o)-(ch2)n3-c(o)or8、-(ch2)n1-c(o)or8取代基取代；进一步，优选为不存在或羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、-(ch2)n1-nr6r7、-(ch2)n1-c(o)nr6r7、-(ch2)n1-n(r6)c(o)r7、-(ch2)n1-c(o)r8、-(ch2)n1-c(o)or8；更优选为不存在或卤素、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-(ch2)n1-c(o)or8；特别优选为不存在或卤素、羟基、甲基、甲氧基、-(ch2)-c(o)och3、-c(o)och3；

86、其中，y为0或1至5的整数；n1、n2、n3各自独立的为0、1至6的整数；各个取代基中的r6、r7、r8相同或不同，且各自独立的选自氢、c1-6烷基、羟基、c1-6卤代烷基；

87、r1、r2、r3各自独立的选自：氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基；

88、其中，r1进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、氰基、c1-6烷氧基，特别优选为c1-6烷基，更优选为甲基；r2进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基，特别优选为氢、c1-6烷基，更优选为氢、甲基；r3进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基，特别优选为氢、c1-6烷基，更优选为氢、甲基；

89、r4独立的选自氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基；进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c2-6烯基、c2-6炔基；更优选为氢、c1-6烷基、c2-6烯基；特别优选为氢、甲基、乙基、烯丙基；

90、m为0、1至6的整数；进一步优选为0或1；

91、m1、m2、m3、m4、m5各自独立的选为：n或cra；

92、其中，各个基团的ra、rb相同或不同，且各自独立的选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、羟基、氰基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基；进一步优选的ra、rb各自独立的为氢、c1-6烷基、c2-6烯基，特别优选为氢、甲基、乙基、烯丙基。

93、在本发明的一个优选实施方案中，所述的通式i所示的化合物，其为通式iv-1所示的吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体：

94、

95、其中，

96、g选自：不存在或羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)n1-nr6r7、-(ch2)n1-c(o)nr6r7、-(ch2)n1-n(r6)c(o)r7、-(ch2)n1-c(o)r8、-(ch2)n1-c(o)or8、-(ch2)n1-o-(ch2)n2-c(o)-(ch2)n3-c(o)or8，其中所述的c3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基任选的被一个或多个选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6卤代烷基、-(ch2)n1-nr6r7、-(ch2)n1-c(o)nr6r7、-(ch2)n1-n(r6)c(o)r7、-(ch2)n1-c(o)r8、-(ch2)n1-o-(ch2)n2-c(o)-(ch2)n3-c(o)or8、-(ch2)n1-c(o)or8取代基取代；进一步，优选为不存在或羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、-(ch2)n1-nr6r7、-(ch2)n1-c(o)nr6r7、-(ch2)n1-n(r6)c(o)r7、-(ch2)n1-c(o)r8、-(ch2)n1-c(o)or8；更优选为不存在或卤素、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-(ch2)n1-c(o)or8；特别优选不存在或卤素、羟基、甲基、甲氧基、-(ch2)-c(o)och3、-c(o)och3；

97、其中，y为0或1至5的整数；n1、n2、n3各自独立的为0、1至6的整数；各个取代基中的r6、r7、r8相同或不同，且各自独立的选自氢、c1-6烷基、羟基、c1-6卤代烷基；

98、r1、r2、r3各自独立的选自：氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基；

99、其中，r1进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、氰基、c1-6烷氧基，特别优选为c1-6烷基，更优选为甲基；r2进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基，特别优选为氢、c1-6烷基，更优选为氢、甲基；r3进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基，特别优选为氢、c1-6烷基，更优选为氢、甲基；

100、r4独立的选自氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基；进一步优选为氢、c1-6烷基、c3-8环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c2-6烯基、c2-6炔基；更优选为氢、c1-6烷基、c2-6烯基；特别优选为氢、甲基、乙基、烯丙基；

101、q为0、1或2；

102、m为0、1至6的整数；进一步优选为0或1；

103、m1、m2、m3、m4、m5各自独立的选为：n或cra；

104、其中，各个基团的ra、rb相同或不同，且各自独立的选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、羟基、氰基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷羟基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基；进一步优选的ra、rb各自独立的为氢、c1-6烷基、c2-6烯基；特别优选为氢、甲基、乙基、烯丙基。

105、在本发明的一个优选实施方案中，通式i所示吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，包含但不限于如下化合

106、

107、

108、

109、在本发明的一个优选实施方案中，通式i所示吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，包含如下化合物：

110、

111、

112、

113、本发明第二方面，提供一种式i所示吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物的制备方法。本技术化合物可以通过使用本领域技术人员已知的多种方式制备得到。本技术可以使用本文描述的方法及有机化学合成方法或者本领域技术人员所理解的其变化来合成。优选地方法包括但不限于下述方法。其在制备过程中使用的中间体化合物(sm)可购买，也可参照现有技术制备；在此说明的是，每个实施方案中间体化合物命名为sm化合物，其结构如合成路线所示，其合成路线为概括性给出本发明化合物的制备路线，具体的中间体化合物如sm-7、sm-10及反应条件等根据实际化合物结构及制备实施例所确定。

114、在本发明的一个优选实施例方案中，一种制备式i所示吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物的方法，该方法包括：

115、步骤1)甲氧基氮杂吲哚(sm-1)与n-溴代丁二酰亚胺反应，制备得到溴代甲氧基氮杂吲哚中间体化合物(sm-2)；

116、步骤2)溴代硝基氟芳基(sm-3)与联硼酸频那醇酯(sm-4)反应制得氟硝基芳基(杂芳基)二杂氧戊硼烷中间体化合物sm-5；

117、步骤3)溴代甲氧基氮杂吲哚化合物(sm-2)与中间体化合物sm-5在钯催化剂作用下反应，制备得到氟硝基芳基(杂芳基)甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶中间体化合物sm-6；

118、步骤4)中间体化合物sm-6与相应试剂中间体化合物sm-7(-l-y-g)反应得到中间体化合物sm-8；

119、步骤5)中间体化合物sm-8在过量锌粉作用下，制备得到中间体化合物sm-9；

120、步骤6)中间体化合物sm-9与氧杂环中间体化合物sm-10(氧杂环二酮)反应而后在缩合试剂作用下反应，制备得到中间体化合物sm-11；

121、步骤7)中间体化合物sm-11在三甲基碘硅烷(tmsi)作用下，制备得到中间体化合物sm-12；

122、步骤8)中间体化合物sm-12与卤代化合物(sm-13)反应，得到目标产物i。

123、在具体实施方案中，若所得化合物的取代基r2为h，则完成制备过程1-7后所得的化合物sm-12即为目标产物i。

124、其合成路线如下所示：

125、

126、其中，r1、r2、r3、r4、l、y、g、m1、m2、z1、x1、x2、m、n、q如本发明第一方面通式i中所定义。

127、在本发明的一个优选实施例方案中，一种制备式ii所示吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物的方法，在完成上述通式i制备步骤1-3得到中间体化合物sm-6后，化合物sm-6与芳香酚中间体化合物(sm-7)反应，得到中间体化合物sm-8，化合物sm-8经过类似上述通式i制备步骤5-8，得到最终目标产物ii；在具体实施方案中，若所得化合物的取代基r2为h，则完成制备过程1-7后所得的化合物sm-12即为目标产物ii。其在制备过程中使用的中间体化合物(sm)可购买，也可参照现有技术制备；在此说明的是，每个实施方案中间体化合物命名为sm化合物，其结构如合成路线所示，其合成路线为概括性给出本发明化合物的制备路线，具体的中间体化合物如sm-7、sm-10及反应条件等根据实际化合物结构及制备实施例所确定。其合成路线如下所示：

128、

129、其中，r1、r2、r3、r4、g、m1、m2、m3、m4、m5、z1、x1、x2、m、n、q、y为本发明第一方面通式ii中所定义。

130、在本发明的一个优选实施例方案中，一种制备式iii所示吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物的方法，在完成上述通式ii制备步骤1-5得到中间体化合物sm-9后，中间体化合物sm-9与五元氧杂二酮中间体化合物(sm-10)反应，得到中间体化合物sm-11，化合物sm-11经过类似上述通式ii制备步骤7-8，得到最终目标产物iii；在具体实施方案中，若所得化合物的取代基r2为h，则完成制备过程1-7后所得的化合物sm-12即为目标产物iii。其在制备过程中使用的中间体化合物(sm)可购买，也可参照现有技术制备；在此说明的是，每个实施方案中间体化合物命名为sm化合物，其结构如合成路线所示，其合成路线为概括性给出本发明化合物的制备路线，具体的中间体化合物如sm-7、sm-10及反应条件等根据实际化合物结构及制备实施例所确定。

131、其合成路线如下所示：

132、

133、其中，r1、r2、r3、r4、g、m1、m2、m3、m4、m5、z1、m、y为本发明第一方面通式iii中所定义。

134、另一优选制备式iii-2化合物的方案中，在完成上述通式ii制备步骤1-5得到中间体化合物sm-9后，中间体化合物sm-9与boc-氨基酸(sm-10)进行缩合反应，得到中间体化合物sm-11，化合物sm-11脱boc保护基团后，在三光气作用下进行闭环反应，得到最终目标产物iii。其在制备过程中使用的中间体化合物(sm)可购买，也可参照现有技术制备；在此说明的是，每个实施方案中间体化合物命名为sm化合物，其结构如合成路线所示，其合成路线为概括性给出本发明化合物的制备路线，具体的中间体化合物如sm-7、sm-10及反应条件等根据实际化合物结构及制备实施例所确定。

135、其合成路线如下所示：

136、

137、其中，r1、r3、rb、g、m1、m2、m3、m4、m5、m、y为本发明第一方面通式iii中所定义。

138、在本发明的一个优选实施例方案中，一种制备式iv所示吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物的方法，在完成上述通式ii制备步骤1-5得到中间体化合物sm-9后，中间体化合物sm-9与六元氧杂二酮中间体化合物(sm-10)反应，得到中间体化合物sm-11，化合物sm-11经过类似上述通式ii制备步骤7-8，得到最终目标产物iv；在具体实施方案中，若所得化合物的取代基r2为h，则完成制备过程1-7后所得的化合物sm-12即为目标产物iv。其在制备过程中使用的中间体化合物(sm)可购买，也可参照现有技术制备；在此说明的是，每个实施方案中间体化合物命名为sm化合物，其结构如合成路线所示，其合成路线为概括性给出本发明化合物的制备路线，具体的中间体化合物如sm-7、sm-10及反应条件等根据实际化合物结构及制备实施例所确定。

139、其合成路线如下所示：

140、

141、其中，r1、r2、r3、r4、g、m1、m2、m3、m4、m5、z1、m、q、y为本发明第一方面通式iv中所定义。

142、在一优选实施方式中，以上述式i合成路线为例，其具体合成方法包含如下步骤：

143、步骤1)甲氧基氮杂吲哚(sm-1)的二氯甲烷溶液中，分批缓慢加入n-溴代丁二酰亚胺，室温下搅拌反应，混合液加入二氯甲烷稀释，纯化水洗涤，萃取，保留有机相；有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏，残余物经硅胶柱层析分离(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝15:1(v/v))纯化，制备得到溴代甲氧基氮杂吲哚化合物(sm-2)；

144、步骤2)反应瓶中加入溴代硝基氟芳基(sm-3)、联硼酸频那醇酯(sm-4)、乙酸钾、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、二氧六环，氮气保护下，90℃搅拌反应，反应结束，硅藻土过滤，滤液减压蒸干，残余物经硅胶柱层析分离(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝30:1～5:1(v/v))纯化反应制得中间体化合物sm-5；

145、步骤3)反应瓶中加入溴代甲氧基氮杂吲哚化合物(sm-2)、中间体化合物sm-5、磷酸三钾三水合物、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、甲苯，氮气保护下，90℃搅拌反应，反应结束，混合物直接加入200目硅胶拌样，减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析分离(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝15:1～0:1(v/v))纯化，制备得到化合物sm-6；

146、步骤4)向化合物sm-6的n,n-二甲基甲酰胺溶液中加入中间体化合物sm-7、碳酸钾，90～110℃下搅拌反应，反应结束冷却至室温，反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离(展开剂：(石油醚:乙酸乙酯＝20:1～0:1(v/v))纯化，得到化合物sm-8；

147、步骤5)向化合物sm-8的二氯甲烷溶液中加入过量锌粉，边搅拌边缓慢滴加过量冰乙酸溶液，滴加完毕，搅拌反应，反应结束，反应液经硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤，滤液加纯化水和二氯甲烷稀释，加碳酸氢钠调节溶液ph值至7左右，再次硅藻土过滤，萃取分相，收集二氯甲烷有机相层，无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，残余物经硅胶柱层析分离(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝100:1～10:1(v/v))纯化，制备得到化合物sm-9；

148、步骤6)向化合物sm-9的二氯甲烷溶液中加入氧杂环化合物sm-10，室温下搅拌反应2～8小时后，向混合液中加入n,n-二甲基甲酰胺、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(hatu)、三乙胺，室温下搅拌反应，反应结束后，加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，纯化水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，残余物经硅胶柱层析分离(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝5:1～0:1(v/v))纯化，制备得到化合物sm-11；

149、步骤7)将化合物sm-11加入乙腈/水的混合溶剂(200:1；v/v)中，向其加入三甲基碘硅烷(tmsi)，混合液在55℃下搅拌反应，反应结束，反应液加纯化水稀释并加入少量亚硫酸钠搅拌溶解后，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，残余物经硅胶柱层析分离(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝50:1～20:1(v/v))纯化，制备得到化合物sm-12；

150、步骤8)向化合物sm-12的n,n-二甲基甲酰胺溶液中加入卤代化合物(sm-13)、碳酸钾，混合液在室温下搅拌反应，反应结束，反应液纯化水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，残余物经硅胶柱层析分离(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝15:1(v/v))纯化，得到目标产物。

151、上述式i合成路线为例，其具体合成方法步骤中所涉及的原料及中间体(sm)可购买，也可参照现有技术制备；在此说明的是，每个实施方案中间体化合物命名为sm化合物，其结构如式i合成路线所示，其合成路线为概括性给出本发明化合物的制备路线，具体的中间体化合物如sm-7、sm-10及反应条件等根据实际化合物结构及制备实施例所确定。

152、本发明第三方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括：治疗有效量的本发明所述式i化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体中的一种或多种，以及任选的药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料或稀释剂。

153、优选地，所述药物组合可用于治疗包括bet溴结构域功能相关疾病和适应症。

154、优选地，所述的bet溴结构域功能相关疾病包括但不限于炎性疾病或癌症或aids。

155、优选地，一种溴结构域抑制剂，所述的抑制剂含有抑制有效量的如本发明所述的式i所示吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、光学异构体、药学上可接受的溶剂合物中的一种或多种，以及任选的药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料或稀释剂。

156、本发明化合物可直接用于预防和治疗，或者优选地以药物组合物的形式。尽管活性成份能够单独给药，但优选为药物制剂或组合物的形式。因此，本发明提供了一种药物制剂，其包含本发明的化合物以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体(在这里统称为“载体”材料)。本发明的药物组合物可采取下文所述的药物制剂的形式。因此，本发明涉及一种药物组合物，其包含至少一种式i的化合物以及常规的赋形剂。

157、本发明的药物制剂包括适用于口服、胃肠外[包括皮下、皮内、肌内、静脉内(推注或输注)和关节内]，吸入(包括可通过各种类型的计量加压气溶胶的方式产生的细颗粒粉剂或喷雾剂)，喷雾器或吸入器，直肠、腹膜内和局部(包括皮肤、含服、舌下和眼内)给药的制剂，虽然最合适的途径可能取决于例如接受者的病症和状态。

158、本发明第四方面，提供一种如式i所示吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物的用途，具体的可用于制备溴结构域抑制剂，用于体外非治疗性的抑制肿瘤细胞生长或其组合用途，其在治疗或预防其中bet起作用的疾病中的用途。

159、优选地，本发明所述的如式i的吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物，其用于制备治疗或预防其中bet起作用的疾病的药物。

160、优选地，本发明所述的如式i的吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物，其用于制备alk靶向药物的用途。

161、优选地，所述的bet起作用的疾病包括炎性疾病或癌症或aids疾病，具体的所述癌症包括但不限于：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大b-细胞淋巴瘤、不良增生性变化(dysproliferative changes)(发育不良和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、t-细胞或b-细胞源淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、nut中线癌(nmc)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。具体所述的炎性疾病包括但不限于艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病(copd)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球性肾炎、肝炎、下垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、局限性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、i型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎和韦格纳肉芽肿。具体地aids疾病包括但不限于个体肥胖、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔兹海默病、代谢综合征、脂肪肝、ii型糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病性视网膜病或糖尿病性神经病。

162、优选地，所述的治疗是指减轻或缓和疾病及其并发症状的方法；所述的预防是指减少或消除疾病、病状或病症的症状或并发症的发作。

163、本发明的有益效果：本发明提供了一种具有全新母核结构的如式i所示的吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物，该化合物具有较强的bet抑制作用，可用于治疗bet起作用的一系列疾病。

164、应该理解的是，在本发明的范围内，本发明的上述各技术特征和在下文中(包括实施例)具体描述的各技术特征之间都可以相互结合，从而构成新的或优选的技术方案。

165、术语解释

166、以下列出了用于描述本技术的各种术语的定义。这些定义适用于整个说明书和权利要求书中使用的术语，除非在特定情况下单独地或作为较大组的一部分另有限制。

167、本发明中的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃基，在某些实施方案中，分别含有1至6个碳原子，c1-6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基或类似基团。

168、本发明中的术语“卤代”是指卤素原子取代碳原子上的氢原子所形成的基团，其中卤素原子包括但不限于f、cl、br、i。

169、本发明中的术语“烷氧基”是指-o-烷基，其中所述烷基包括但不限于c1-6烷基和c3-6环烷基，具体的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基及其卤代形式的基团。

170、本发明中的术语“芳基”是指(i)可被任选取代的单环或稠合多环、芳族碳环(环结构具有的环原子均为碳)，每环优选具有5至12个原子。芳基的实例包括苯基、萘基等；(ii)可被任选取代的部分饱和的双环芳族碳环部分，其中苯基和c5-7环烷基或c5-7环烯基稠合在一起形成环状结构，例如四氢萘基、茚基或2,3-二氢化茚基(indanyl)。该基团可为末端基团或桥连基团。

171、本发明中的术语“芳基烷基”其中芳基和烷基部分如上所述。示例性的芳基烷基包括苯甲基、苯乙基、苄基、萘甲基等。

172、本发明的术语“杂环烷基”指含有2至6个环碳原子和1至3个环杂原子的单环或多环非芳香族环体系，其中所述杂原子选自n、o、s。

173、本发明的术语“环烷基”是指单环或多环的饱和或部分不饱和碳环化合物的单价基团，c3-6环烷基的包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等类似基团。

174、本发明的术语“杂芳基”是指含有芳环(优选5元或6元芳环)的基团，其在芳环中具有一或多个杂原子作为环原子而剩余环原子为碳原子，其中所述杂原子选自n、s、o。杂芳基的实例包括噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑等。该基团可为末端基团或桥连基团。

175、本发明的术语“杂芳基烷基”其中芳基和烷基部分如上所述。优选地杂芳基烷基含有低级烷基部分。示例性的杂芳基烷基包括吡咯基甲基、苯并咪唑基甲基、咪唑基甲基等。

176、本发明的术语“烷氨基”是指基团-n-烷基，其中所述烷基包括但不限于c1-6烷基和c3-6环烷基，具体的实例包括但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、环丙氨基等基团。

177、本发明所述的“有效量”是指能够在所需的对象中达到所需的治疗效果，但不会造成过度的负面影响的剂量，具体的剂量通常可以由本领域的技术人员根据需要确定。

178、本发明所述的“治疗”是指减轻或缓和疾病及其并发症状的方法；所述的预防是指减少或消除疾病、病状或病症的症状或并发症的发作。

179、应该理解的是在上文中未解释的，但出现在本发明中的其它术语，应按照本领域专业技术人员的通常理解来定义。

技术特征：

1.一种式i所示吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体：

2.根据权利要求1所述化合物，其为通式ii所示的化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体：

3.根据权利要求1所述化合物，其为通式ii-1所示的化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体：

4.根据权利要求1所述化合物，其为通式iii所示的化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体：

5.根据权利要求1所述化合物，其为通式iv所示的化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体：

6.根据权利要求1所述化合物，其为通式iii-1所示的化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体：

7.根据权利要求1所述化合物，其为通式iii-2所示的化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体：

8.根据权利要求1所述化合物，其为通式iv-1所示的化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体：

9.根据权利要求1所述的吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物，其特征在于，式i所示化合物为以下任一结构的化合物：

10.如权利要求1所述的吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

11.一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的如权利要求1～9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

12.如权利要求1～9任一项所述化合物用于制备治疗溴结构域相关疾病药物的用途。

13.如权利要求1～9任一项所述化合物用于制备alk靶向药物的用途。

技术总结
本发明提供了一种对溴结构域蛋白具有显著抑制作用的吡咯并[2,3‑c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体；本发明也提供了制备本发明化合物的方法和可用在这些方法中的中间体化合物；本发明的化合物可用于制备与溴结构域功能相关的疾病的药物。

技术研发人员：张贵民,兰天龙,刘忠,潘高峰,马春燕,李光艳,刘云娜
受保护的技术使用者：山东新时代药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23