一种氢溴酸伏硫西汀α晶型的制备方法与流程

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种氢溴酸伏硫西汀α晶型的制备方法。

背景技术：

1、抑郁症是一种高患病率、高复发率和高自杀率的精神疾病，易发生机体功能障碍和认知损害，给个人和家庭造成巨大危害。据世界卫生组织最新的数据显示，全球有3.5亿的抑郁症患者，抑郁症已经成为仅次于癌症的人类第二大杀手。

2、伏硫西汀是武田制药(takeda)及灵北制药(lundbeck)共同研发的一种新型双芳基硫烷基胺类抗抑郁药，用于抑郁症及焦虑症的治疗，2013年9月30日，该药物获得fda批准上市，用于成人重度抑郁症的治疗，商品名为brintellix；2017年11月21日在中国获准上市。其化学结构式如下：

3、

4、氢溴酸伏硫西汀存在多种晶型(wo2007144005)，包括：α、β、γ、水合物、乙酸乙酯溶剂化物。其中，α晶型的熔点为～226℃，在水中的溶解度为2mg/ml；β晶型的熔点为～231℃，在水中的溶解度为1.2mg/ml；γ晶型的在220℃下熔融，在高湿情况下容易吸水。对于微溶性或难溶性药物的制剂和剂型的研发通常需要考虑其溶解度以及与其密切相关的吸收问题，其中溶解是吸收的前提条件。另外，口服固体药物的生物利用度，主要取决于化合物的溶解度和渗透性。由此看来，氢溴酸伏硫西汀α晶型作为药用晶型在药物吸收或生物利用度方面具有一定的优势。关于氢溴酸伏硫西汀α晶型的制备方法，国内外报道的很多。

5、专利cn201510232955.4和专利cn201910109876.2公开的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法：将伏硫西汀氢溴酸盐先制成伏硫西汀氢溴酸盐溶剂化物，再加热除去溶剂得到伏硫西汀氢溴酸盐α晶型。由于溶剂合物的不同粒径去溶剂化速率不同，所以该方法存在加热过程中存在去溶剂化不完全或受热转为β晶型的风险，导致混晶的出现。

6、专利cn201510232933.8、专利cn201510741709.1和专利cn201510268816.7中所提及反溶剂制备伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的方法，在专利cn201910109876.2中已验证所得晶型稳定性及晶型纯度方面存在问题。

7、专利cn201510383509.3中采用伏硫西汀游离碱与氢溴酸反应直接成盐来制备α晶型，其中该专利方法在专利cn201910109876.2中已验证获得的α晶型不仅结晶性差、不均匀，而且容易转晶转变成β晶型。

8、专利cn201910947682.x所保护的制备工艺中，虽然能得到稳定的氢溴酸伏硫西汀α晶型，但是在此专利中并未考虑关于后续制剂的需求。

9、因此，亟需开发一种不仅具有高纯度和高稳定性氢溴酸伏硫西汀的α晶型，而且还要满足后续制剂的需求。

技术实现思路

1、发明人在经过对氢溴酸伏硫西汀的α晶型后续制剂影响因素的研究，发现氢溴酸伏硫西汀长径比对于其后续制剂影响较大。长径比，是指经过颗粒内部的最长径，和与它相垂直的最长径之比。具有高长径比的长针状晶体，由于其流动性差，堆密度较低，致使其加工性差，使得制剂的机械强度低、剂型过大或可能需要特定的压制方法。而具有低长径比形貌的晶体，其流动性良好，可直接压片制备，减小后续制剂难度。

2、专利(201910947682.x)公开了一种氢溴酸沃替西汀α型晶体的制备方法：将游离态沃替西汀加热溶解在乙酸异丙酯中，滴加到溶有氢溴酸的乙酸异丙酯中，搅拌，过滤烘干即得氢溴酸沃替西汀α型晶体。

3、专利(201910109876.2)公开了一种氢溴酸沃替西汀微晶的制备方法：是将氢溴酸沃替西汀与异丙醇加热溶解、析晶，过滤，干燥既得氢溴酸沃替西汀α型晶体。

4、申请人通过上述方法进行实验，发现使用乙酸异丙酯或异丙醇作为溶剂时，都能够制备得到晶型纯度高的氢溴酸沃替西汀α型晶体，但是，所得晶体长径比较大，流动性差。

5、为解决上述问题，本发明拟提供一种氢溴酸伏硫西汀α型晶体的制备方法，主要解决现有技术制备方法还存在长径比大、流动性差的问题，能够更好的适配后续制剂工艺需求。本发明采用的技术方案是：

6、一种氢溴酸伏硫西汀α型晶体的制备方法，包括如下步骤：将伏硫西汀溶于乙酸异丙酯和异丙醇中得到伏硫西汀游离碱溶液，降温后，与氢溴酸异丙醇溶液混合，反应完全后，过滤，干燥。

7、本发明中，伏硫西汀、乙酸异丙酯和异丙醇的加入顺序不限；可以为伏硫西汀、乙酸异丙酯和异丙醇三者同时加入混合溶解；也可以选择乙酸异丙酯和异丙醇先混合后，再加入伏硫西汀；亦可选择伏硫西汀先溶于异丙醇中，后加入乙酸异丙酯；优选，先将伏硫西汀与乙酸异丙酯混合后，再与异丙醇混合。

8、其中，乙酸异丙酯与异丙醇的质量比为(8-14):(0.5-2.4)，优选14:0.5；

9、其中，伏硫西汀游离碱溶液中伏硫西汀的含量为2％-4％，优选2％-3％。

10、本发明中，伏硫西汀的溶解可以在常温下进行，也可以是在加热条件下进行，加热温度不超过溶剂的沸点。

11、其中，加热温度为55℃-75℃，优选60℃-70℃，最优选70℃；

12、其中，加热溶解后过滤。

13、本发明中，结晶方式为降温结晶，降温至20℃-50℃，优选30℃-50℃，最优选30℃。

14、本发明中，氢溴酸的浓度(质量比)为40％-68％，优选45％-55％，最优选48％。

15、氢溴酸，是指溴化氢的水溶液，是一种强酸，室温下饱和氢溴酸的浓度为68.85％(质量比)。因此，氢溴酸异丙醇溶液中的溶剂为水和异丙醇。

16、物质质量分数计算公式：

17、其中，m(b)为溶质质量，m为溶液的质量。

18、本发明中，氢溴酸异丙醇溶液中，溴化氢含量为10～15％，优选11～13％。

19、其中，氢溴酸异丙醇溶液中，异丙醇的含量为65％-85％，优选70％-80％。

20、本发明中，以缓慢加入或匀速加入的方式将氢溴酸异丙醇溶液加入伏硫西汀游离碱溶液中；优选，在20～45min将氢溴酸异丙醇溶液匀速加入伏硫西汀游离碱溶液中。

21、缓慢加入，是指可以是以一定的或不同的加料速度在一段时间内将原料连续缓慢加入(例如缓慢滴加)，也可以是将需加入的原料分为若干份，在一定的时间内分若干次缓慢加入。

22、本发明中，反应完全后，过滤，得到滤饼，滤饼可以使用乙酸异丙酯或异丙醇的一种进行淋洗，淋洗次数为2-3次，优选乙酸异丙酯淋洗两次。

23、本发明中，干燥温度为30℃-40℃，干燥时间为20h-30h；优选干燥温度为35℃，干燥时间为24h。

24、其中，干燥的方式可以为常压干燥、真空干燥、喷雾干燥和冷冻干燥等，优选真空干燥。

25、本发明中，若希望进一步提升产品纯度，还可以采用常规的纯化手段进行纯化，纯度要求根据自身需求进行调整。

26、其中，可以在降温后加入晶种，便于诱导结晶，提高晶体的纯度。

27、本发明提供的氢溴酸伏硫西汀α型晶体制备方法，具有以下有益效果：本发明所制备的氢溴酸伏硫西汀α型晶体不仅长径比小，而且具有极高的晶型纯度和良好的物理化学稳定性，能完全适配后续制剂工艺需求。

技术特征：

1.一种氢溴酸伏硫西汀α型晶体的制备方法，其特征在于：将伏硫西汀溶于乙酸异丙酯和异丙醇中得到伏硫西汀游离碱溶液，降温后，与氢溴酸异丙醇溶液混合，反应完全后，过滤，干燥。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述乙酸异丙酯和异丙醇的质量比为(8-14):(0.5-2.4)。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：先将伏硫西汀游离碱与乙酸异丙酯混合，再与异丙醇混合，加热溶解，过滤得到伏硫西汀游离碱溶液。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述伏硫西汀游离碱溶液中伏硫西汀的含量为2％-4％，进一步选自2％-3％。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：加热至55℃-75℃溶解。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：降温至20℃-50℃。

7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于：所述氢溴酸异丙醇溶液中，溴化氢含量为10～15％，进一步选自11～13％。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氢溴酸异丙醇溶液中，异丙醇的含量为65％-85％，进一步选自70％-80％。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：将氢溴酸异丙醇溶液加入伏硫西汀游离碱溶液中；进一步地，在20～45min将氢溴酸异丙醇溶液匀速加入伏硫西汀游离碱溶液中。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在降温后，向伏硫西汀游离碱溶液中加入晶种，再与氢溴酸异丙醇溶液混合。

技术总结
本发明公开了一种氢溴酸伏硫西汀α型晶体的制备方法，包括如下步骤：将伏硫西汀溶于乙酸异丙酯和异丙醇中得到伏硫西汀游离碱溶液，降温后，与氢溴酸异丙醇溶液混合，反应完全后，过滤，干燥。该方法制得的氢溴酸伏硫西汀α型晶体不仅长径比小，而且具有极高的晶型纯度和良好的物理化学稳定性，能完全适配后续制剂工艺需求。

技术研发人员：张善军,刘川,刘伟,谭龙,王瑞琼,赵誉良,代欣茹,黄浩喜
受保护的技术使用者：成都倍特药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23