一种右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊的制作方法
专利名称：一种右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术：
酮洛芬化学名为α-甲基-3-苯甲酞基苯乙酸，属于2-芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药。右旋酮洛芬(dexketoprofen，又称右酮洛芬)是用拆分方法得到的酮洛芬的光学异构体，其作用几乎为同剂量酮洛芬的2倍，镇痛作用强，起效迅速，不良反应少。
右旋酮洛芬由意大利Menarini公司开发，于1996年首次在西班牙上市。右旋酮洛芬适用于治疗不同病因的轻中度疼痛如类风湿性关节炎、骨性关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎的关节痛，以及痛经，牙痛，手术后痛，癌性疼痛，急性扭伤或软组织挫伤疼痛和感冒发热引起的全身疼痛等各种急慢性疼痛。
右旋酮洛芬的不良反应以胃肠道反应为主，如胃部疼痛或不适、胀气、恶心、呕吐、腹泻、便秘等，严重者出现胃溃疡、出血甚至穿孔。
为了缓解这种不良反应，需要开发减少胃肠刺激的右旋酮洛芬制剂。右旋酮洛芬缓释制剂服用次数减少，缓释可以减小药物快速释放对胃肠道的刺激作用。
目前文献中很少有关右旋酮洛芬缓释制剂的研究，中国专利98122858.5公开了右旋酮洛芬缓释制剂的配方，该专利中涉及的缓释制剂采用的缓释技术为传统的亲水凝胶骨架缓释或大颗粒包衣缓释，这种技术存在药物释放重现性差，个体差异较大的缺点。
发明内容
本发明提供一种右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊。本发明包衣缓释微粒胶囊可以减小右旋酮洛芬对胃肠道的刺激作用，减少服用次数，从而提高患者的用药依从性，还可降低右旋酮洛芬血药浓度波动，提高生物利用度，从而提高治疗效果，减少不良反应。
本发明的右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊的制剂配方和制备方法如下 核心粒子配方(重量百分比) 核心粒子配方优选为(重量百分比) 核心粒子制备工艺为 1、称取HPMC(6cps)，在搅拌状态下加入至适量水中，并搅拌至澄清，使成6％水溶液，备用； 2、称取配方量的右旋酮洛芬、乳糖、MCC，分别过80目筛后，充分混匀； 3、将混合均匀的辅料装入多功能制粒包衣机(即粉末包衣机)的流化床中； 4、调节风量使物料处于流化状态； 5、喷粘合剂； 6、采用切喷方式进行造粒； 7、造粒期间，根据粒子的流化状况及粒子大小状况调节间歇干燥时间，间歇喷雾周期； 8、造粒结束后，流化干燥。
核心粒子制备工艺优选为 1、称取HPMC(6cps)，在搅拌状态下加入至适量水中，并搅拌至澄清，使成6％水溶液，备用； 2、称取配方量的右旋酮洛芬、乳糖、MCC，分别过80目筛后，充分混匀； 3、将混合均匀的辅料装入多功能制粒包衣机(即粉末包衣机)的流化床中，检查流化床密封性； 4、调节风量使物料处于流化状态，造粒初期风量(0～15min)为20～25m3/h，持续风量为(15～30min)为40～45m3/h，造粒后期(30min后)风量为45m3/h； 5、调节进风温度为60℃，当出风温度达到35℃时开始喷粘合剂，喷液雾化压力为0.2MPa，喷气流量为43L/min，喷液流量为8～10ml/min； 6、采用切喷方式进行造粒，调节剪切桨转速为350rpm； 7、造粒期间，根据粒子的流化状况及粒子大小状况调节间歇干燥时间，间歇喷雾周期(喷雾时间10s，干燥时间15s)； 8、造粒结束后，待出风风温升至50℃，继续流化干燥30～40分钟。
包衣液配方(重量百分比) 包衣液配方优选为(重量百分比) 包衣液配制 将两种尤特奇(Eudragit)水分散体混合，加水，搅匀，将TEC、滑石粉和二甲基硅油加入至剩余的水中，用高剪切匀化机或胶体磨匀化5min，将此混悬液缓慢倒入水分散体中，搅匀，经80目筛过滤。包衣过程中持续搅拌。
包衣工艺 1、称取一定量的上述造粒粒子，将粒子装入多功能制粒包衣机(粉末包衣机)的流化床中，检查流化床密封性； 2、调节风量使物料处于流化状态，包衣初期预热风量为30m3/h，进风温度为40℃，待出风温度达到30℃，即开始喷包衣液； 3、采用底喷方式进行包衣，包衣阶段，调节进风风量为45m3/h，进风温度为42℃，并保持出风温度为28℃，喷液雾化压力为0.2Mpa，喷液速率为4～5ml/min，连续包衣，包衣增重为105％； 4、包衣结束后，调节进风风量为30m3/h，进风温度为42℃，并保持出风温度为30℃，干燥5min。
灌装胶囊 取出包衣粒子，加入包衣粒子重量0.5％的微粉硅胶混匀，于40℃烘箱中烘6～8h，将上述包衣缓释粒子按剂量灌入胶囊。
本发明右旋酮洛芬包衣缓释微粒可灌装为各种规格的胶囊，优选规格为每粒胶囊含右旋酮洛芬主药75mg，优选的服用方法为口服，1日1次，1次1粒。
本发明所称的“HPMC(6cps)溶液”，为粘度为6cps的羟丙基甲基纤维素溶液。
本发明所称的“尤特奇”，英文名EUDRAGIT，为甲基丙烯酸酯共聚物。
本发明所称的“MCC”为微晶纤维素。
本发明所称的“TEC”为柠檬酸三乙酯。
本发明为粉末包衣法制备的右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊，颗粒粒度为80～180μm，与右旋酮洛芬普通片、肠溶片、普通缓释片剂和普通缓释颗粒相比有如下优点 1)因为本发明包衣缓释微粒颗粒粒径较小，在胃肠道内不受食物输送节律的影响，即使当幽门括约肌闭合时，仍能通过幽门； 2)本发明包衣缓释微粒服用后可广泛分布在胃肠道内，由于剂量倾出分散化，药物在胃肠道表面分布面积增大，局部浓度小，减少或消除了对胃肠道的刺激性； 3)本发明包衣缓释微粒释药行为是组成一个剂量的各个小颗粒释药行为的总和，个别颗粒在制备上的失误或缺陷不致于对整体制剂的释药行为产生严重影响，因此在释药规律的重现性、一致性方面优于普通缓释片剂和肠溶片； 4)对于同样工艺质量的产品，增强了获得重现性较好的临床效果可能性，避免了普通缓释制剂和肠溶片的个体差异； 5)本发明包衣缓释微粒胶囊每24小时服用一粒，减少了服用次数，从而提高患者的用药依从性； 6)降低了血药浓度波动，提高了治疗效果，降低了副作用的发生； 7)提高了生物利用度，提高了治疗效果，降低了副作用的发生。
以下为本发明右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊配方的筛选过程 核心粒子粉体学性质的质量评价参数 核心粒子质量评价参数以振实密度、脆碎度、休止角、目标粒子收率为指标，均以80-140目筛的粒子为对象进行考察。
振实密度(Tapped Density，TD)的测定称取定量(M)的粒子置一量筒中，用木棍轻敲使其体积不再变化为止，量其体积(V)，由ρ＝M/V计算其振实密度。
脆碎度(Friability，F)的测定采用压缩空气法冲击法，即称取造粒物40g，投入一直径为5cm，长度为20cm两端封有140目筛网的玻璃管中，分别向玻璃管的一端通入压缩空气，每次15min，通气流量60L/min。测定冲击前后微粒损失的百分率。
休止角(Avngle of repose)的测定将定量粒子在指定高度从带有一小孔的漏斗中落到硬平面后，测量粒子的堆积高度(H)和堆积半径(r)，采用公式tgα＝H/r，α即为休止角。休止角越小，表明粒子的流动性越好。
目标粒子的收率(Yield percent，Y)合格粒子的重量占所造粒子烘干后总重量的百分率。
稀释剂的选择 右旋酮洛芬原料药与分别稀释剂微晶纤维素(MCC)、乳糖、淀粉混合，考察药物与不同稀释剂制备核心粒子的处方。6％HPMC(6cps)溶液，喷雾造粒。造粒后，核心粒子质量评价参数见表1 表1不同稀释剂核心粒子质量参数 从表1中可见，微晶纤维素(MCC)∶乳糖比例为2∶3做为稀释剂，核心粒子的收率最好，粒子脆碎度及振实密度适当，更适合于右旋酮洛芬的粉末包衣，因此，本发明优选微晶纤维素(MCC)∶乳糖比例为2∶3做为核心粒子配方中的稀释剂。
粘合剂的选择 分别考察羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)做为粘合剂的造粒效果，浓度固定6％，结果见表2 表2不同粘合剂核心粒子质量参数 从表2中可见，6％HPMC做为粘合剂，核心粒子的收率和各项评价参数最好，因此，本发明优选6％HPMC做为核心粒子配方中的粘合剂。
核心粒子载药量的考察 考察右旋酮洛芬原料药与稀释剂不同比例时，造粒粒子的质量，考察结果见表3 表3不同载药量时核心粒子质量参数 从表3中可见，当载药量降低时，粒子的振实密度增大，脆碎度减小，载药量增高时，粒子的振实密度减小，脆碎度增大，目标粒子的收率减小。考虑到给药剂量等因素，本发明优选右酮洛芬∶MCC∶乳糖比例为3∶0.4∶0.6做为核心粒子载药量。
核心粒子配方的确定 根据以上表1-3的试验，本发明的核心粒子配方为(重量百分比) 包衣液的选择 选择Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D混合包衣材料，分别考察以不同比例Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D包衣后对药物释放的影响。
见表4 表4不同比例Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D包衣对药物释放的影响
从表4中可见，Eudragit RS 30D与Eudragit RL 30D的比例为9∶1时释放效果最好，因此，本发明优选Eudragit RS 30D与Eudragit RL 30D的比例为9∶1做为包衣材料。
增塑剂用量的选择 本发明采用柠檬酸三乙酯(TEC)做为增塑剂。增塑剂的用量分别为聚合物用量的6％、8％、10％及15％，考察对药物释放的影响，见表5 表5增塑剂用量对药物释放的影响
从表5中可见，柠檬酸三乙酯(TEC)用量为10％时最能满足药物既缓慢释放又释放完全的要求，本发明优选柠檬酸三乙酯(TEC)用量为10％。
抗粘剂用量的选择 本发明采用聚合物用量的30％、50％、70％的滑石粉作为抗粘剂，评价抗粘剂用量对药物释放的影响 表6抗粘剂用量对药物释放的影响
从表6中可见，滑石粉用量不影响药物的释放，但滑石粉用量达到聚合物用量的70％时，滑石粉容易发生沉降，堵塞包衣液输送管路。故本发明优选滑石粉用量为聚合物用量的30％。
包衣液配方的确定 根据以上表4-6的试验，本发明的包衣液配方为(重量百分比) 以下实验验证本发明处方工艺在影响因素条件下对释放度的影响 取本发明右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊，于60℃条件下放置，于0d、5d、10d时取样，测定右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊的释放度，结果见表6； 取本发明右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊，置于25℃，相对湿度90％±5％的恒湿密闭容器内，于0d、5d、10d时取样，测定右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊的释放度，结果见表6； 取本发明右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊，于照度4500lx±500lx条件下放置，于0d、5d、10d时取样，测定右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊的释放度，结果见表7 表7影响因素条件包衣缓释微粒胶囊的释放度
从表7中可见，本发明右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊在影响因素条件下，药物释放度未见有明显变化。
本发明右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊的药代动力学研究实验 色谱条件Ultraphere 250mm×4.6mm 5μODS C18柱。流动相甲醇∶50mmol/L的磷酸二氢钠溶液(30∶70)，用磷酸调pH值为2.5-3.0；流速1.0ml/min，紫外检测波长260nm，进样量20μl。柱温室温。
血浆样品的处理取血浆样品0.25ml置于5ml具塞干燥离心管中，加蒸馏水0.5ml，旋涡振荡15s；加70％高氯酸0.2ml，旋涡振荡30s精密加入乙醚2.0ml，旋涡振荡1min，离心5min(3000r/min)。精密吸取乙醚层1.0ml于编号的尖底离心管中，于45℃下空气流吹干。加流动相200μl溶解残渣，进样20μl进行HPLC分析。
给药方案成年雄性日本大耳兔8只，体质量1.8-2.5kg，实验前禁食12h，自由饮水，给药后4h进食，实验期间统一饮食。用随机分段分为两组并编号，每组4只。1组给予5mg/kg右旋酮洛芬灌胃，另1组给予相当于5mg/kg右旋酮洛芬的本发明右旋酮洛芬包衣缓释微粒灌胃，给药后，于0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、5.0、7.0、10.0h采取耳缘静脉血1.0ml于干燥具塞抗凝管中，离心5min(3000r/min)，取血浆0.5ml按前述方法处理样品进行HPLC分析，测得的血药浓度数据用3P97药动学程序处理，其药动学数据见表8 表8右旋酮洛芬和本发明右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊药代动力学参数 与石旋酮洛芬原药相比，*p＜0.01 本发明右旋酮洛芬包衣缓释微粒与右旋酮洛芬原药比较，Cmax、Tmax均有显著的统计学差异(p＜0.01)；其中本发明右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊相对于右旋酮洛芬原药的生物利用度为121.34％，本发明右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊可以较大提高生物利用度。
以下通过具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明
具体实施例方式 实施例1 核心粒子配方 核心粒子制备工艺 1、称取HPMC(6cps)，在搅拌状态下加入至适量水中，并搅拌至澄清，使成6％水溶液，备用； 2、称取配方量的右旋酮洛芬、乳糖、MCC，分别过80目筛后，充分混匀； 3、将混合均匀的辅料装入多功能制粒包衣机(粉末包衣机)的流化床中，检查流化床密封性； 4、调节风量使物料处于流化状态，造粒初期风量(0～15min)为20～25m3/h，持续风量为(15～30min)为40～45m3/h，造粒后期(30min后)风量为45m3/h； 5、调节进风温度为60℃，当出风温度达到35℃时开始喷粘合剂，喷液雾化压力为0.2MPa，喷气流量为43L/min，喷液流量为8～10ml/min； 6、采用切喷方式进行造粒，调节剪切桨转速为350rpm； 7、造粒期间，根据粒子的流化状况及粒子大小状况调节间歇干燥时间。间歇喷雾周期(喷雾时间10s，干燥时间15s)； 8、造粒结束后，待出风风温升至50℃，继续流化干燥30～40分钟。
包衣液配方 包衣液配制 将两种尤特奇(Eudragit)水分散体混合，加水，搅匀，将TEC、滑石粉和二甲基硅油加入至剩余的水中，用高剪切匀化机或胶体磨匀化5min，将此混悬液缓慢倒入水分散体中，搅匀，经80目筛过滤。包衣过程中持续搅拌。
包衣工艺 1、称取一定量的上述造粒粒子，将粒子装入多功能制粒包衣机(粉末包衣机)的流化床中，检查流化床密封性； 2、调节风量使物料处于流化状态，包衣初期预热风量为30m3/h，进风温度为40℃，待出风温度达到30℃，即开始喷包衣液； 3、采用底喷方式进行包衣，包衣阶段，调节进风风量为45m3/h，进风温度为42℃，并保持出风温度为28℃，喷液雾化压力为0.2Mpa，喷液速率为4～5ml/min，连续包衣，包衣增重为105％； 4、包衣结束后，调节进风风量为30m3/h，进风温度为42℃，并保持出风温度为30℃，干燥5min。
灌装胶囊 取出包衣粒子，加入包衣粒子重量0.5％的微粉硅胶混匀，于40℃烘箱中烘6～8h，将上述包衣缓释粒子按剂量灌入胶囊，每粒胶囊含右旋酮洛芬主药75mg。
实施例2 核心粒子配方 核心粒子制备工艺 1、称取HPMC(6cps)，在搅拌状态下加入至适量水中，并搅拌至澄清，使成6％水溶液，备用； 2、称取配方量的右旋酮洛芬、乳糖、MCC，分别过80目筛后，充分混匀； 3、将混合均匀的辅料装入多功能制粒包衣机(粉末包衣机)的流化床中，检查流化床密封性； 4、调节风量使物料处于流化状态，造粒初期风量(0～15min)为20～25m3/h，持续风量为(15～30min)为40～45m3/h，造粒后期(30min后)风量为45m3/h； 5、调节进风温度为60℃，当出风温度达到35℃时开始喷粘合剂，喷液雾化压力为0.2MPa，喷气流量为43L/min，喷液流量为8～10ml/min； 6、采用切喷方式进行造粒，调节剪切桨转速为350rpm； 7、造粒期间，根据粒子的流化状况及粒子大小状况调节间歇干燥时间。间歇喷雾周期(喷雾时间10s，干燥时间15s)； 8、造粒结束后，待出风风温升至50℃，继续流化干燥30～40分钟。
包衣液配方 包衣液配制 将两种尤特奇(Eudragit)水分散体混合，加水，搅匀，将TEC、滑石粉和二甲基硅油加入至剩余的水中，用高剪切匀化机或胶体磨匀化5min，将此混悬液缓慢倒入水分散体中，搅匀，经80目筛过滤。包衣过程中持续搅拌。
包衣工艺 1、称取一定量的上述造粒粒子，将粒子装入多功能制粒包衣机(粉末包衣机)的流化床中，检查流化床密封性； 2、调节风量使物料处于流化状态，包衣初期预热风量为30m3/h，进风温度为40℃，待出风温度达到30℃，即开始喷包衣液； 3、采用底喷方式进行包衣，包衣阶段，调节进风风量为45m3/h，进风温度为42℃，并保持出风温度为28℃，喷液雾化压力为0.2Mpa，喷液速率为4～5ml/min，连续包衣，包衣增重为105％； 4、包衣结束后，调节进风风量为30m3/h，进风温度为42℃，并保持出风温度为30℃，干燥5min。
灌装胶囊 取出包衣粒子，加入包衣粒子重量0.5％的微粉硅胶混匀，于40℃烘箱中烘6～8h，将上述包衣缓释粒子按剂量灌入胶囊，每粒胶囊含右旋酮洛芬主药75mg。
实施例3 核心粒子配方 核心粒子制备工艺 1、称取HPMC(6cps)，在搅拌状态下加入至适量水中，并搅拌至澄清，使成6％水溶液，备用； 2、称取配方量的右旋酮洛芬、乳糖、MCC，分别过80目筛后，充分混匀； 3、将混合均匀的辅料装入多功能制粒包衣机(粉末包衣机)的流化床中，检查流化床密封性； 4、调节风量使物料处于流化状态，造粒初期风量(0～15min)为20～25m3/h，持续风量为(15～30min)为40～45m3/h，造粒后期(30min后)风量为45m3/h； 5、调节进风温度为60℃，当出风温度达到35℃时开始喷粘合剂，喷液雾化压力为0.2MPa，喷气流量为43L/min，喷液流量为8～10ml/min； 6、采用切喷方式进行造粒，调节剪切桨转速为350rpm； 7、造粒期间，根据粒子的流化状况及粒子大小状况调节间歇干燥时间。间歇喷雾周期(喷雾时间10s，干燥时间15s)； 8、造粒结束后，待出风风温升至50℃，继续流化干燥30～40分钟。
包衣液配方 包衣液配制 将两种尤特奇(Eudragit)水分散体混合，加水，搅匀，将TEC、滑石粉和二甲基硅油加入至剩余的水中，用高剪切匀化机或胶体磨匀化5min，将此混悬液缓慢倒入水分散体中，搅匀，经80目筛过滤。包衣过程中持续搅拌。
包衣工艺 1、称取一定量的上述造粒粒子，将粒子装入多功能制粒包衣机(粉末包衣机)的流化床中，检查流化床密封性； 2、调节风量使物料处于流化状态，包衣初期预热风量为30m3/h，进风温度为40℃，待出风温度达到30℃，即开始喷包衣液； 3、采用底喷方式进行包衣，包衣阶段，调节进风风量为45m3/h，进风温度为42℃，并保持出风温度为28℃，喷液雾化压力为0.2Mpa，喷液速率为4～5ml/min，连续包衣，包衣增重为105％； 4、包衣结束后，调节进风风量为30m3/h，进风温度为42℃，并保持出风温度为30℃，干燥5min。
灌装胶囊 取出包衣粒子，加入包衣粒子重量0.5％的微粉硅胶混匀，于40℃烘箱中烘6～8h，将上述包衣缓释粒子按剂量灌入胶囊，每粒胶囊含右旋酮洛芬主药75mg。
权利要求
1.一种右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊，由包衣缓释微粒和胶囊壳组成，其中，包衣缓释微粒由核心粒子经包衣工艺制成，其特征在于，所述核心粒子的配方为，按重量百分比计
右旋酮洛芬 63-73％
MCC 6-12％
乳糖10-16％
粘度6cps的6％HPMC溶液 6-12％
2.根据权利要求1所述的包衣缓释微粒胶囊，其特征在于，所述核心粒子的配方为，按重量百分比计
右旋酮洛芬 68.2％
MCC 9.1％
乳糖13.6％
粘度6cps的6％HPMC溶液 9.1％
3.根据权利要求1所述的包衣缓释微粒胶囊，其特征在于，所述包衣工艺的包衣液配方为，按重量百分比计
Eudragit RS 30D 34-44％
Eudragit RL 30D 2-6％
TEC 0.5-1.5％
滑石粉 2-6％
二甲基硅油 0.05-0.15％
水 46-56％
4.根据权利要求3所述的包衣缓释微粒胶囊，其特征在于，所述包衣工艺的包衣液配方为，按重量百分比计
Eudragit RS 30D 39.0％
Eudragit RL 30D 4.3％
TEC 1.3％
滑石粉 3.9％
二甲基硅油 0.1％
水 51.4％
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的包衣缓释微粒胶囊，其特征在于，所述核心粒子的制备方法为
(1)称取粘度6cps的HPMC溶液，在搅拌状态下加入至适量水中，并搅拌至澄清，使成6％水溶液，备用；
(2)称取配方量的右旋酮洛芬、乳糖、MCC，分别过80目筛后，充分混匀；
(3)将混合均匀的辅料装入多功能制粒包衣机的流化床中；
(4)调节风量使物料处于流化状态；
(5)喷粘合剂；
(6)采用切喷方式进行造粒；
(7)造粒期间，根据粒子的流化状况及粒子大小状况调节间歇干燥时间，间歇喷雾周期；
(8)造粒结束后，流化干燥。
6.根据权利要求5所述的包衣缓释微粒胶囊，其特征在于，所述核心粒子的制备方法为
(1)称取粘度6cps的HPMC溶液，在搅拌状态下加入至适量水中，并搅拌至澄清，使成6％水溶液，备用；
(2)称取配方量的右旋酮洛芬、乳糖、MCC，分别过80目筛后，充分混匀；
(3)将混合均匀的辅料装入多功能制粒包衣机的流化床中，检查流化床密封性；
(4)调节风量使物料处于流化状态，造粒初期0～15min，风量为20～25m3/h，15～30min的持续风量为40～45m3/h，造粒后期30min后，风量为45m3/h；
(5)调节进风温度为60℃，当出风温度达到35℃时开始喷粘合剂，喷液雾化压力为0.2MPa，喷气流量为43L/min，喷液流量为8～10ml/min；
(6)采用切喷方式进行造粒，调节剪切桨转速为350rpm；
(7)造粒期间，根据粒子的流化状况及粒子大小状况调节间歇干燥时间，间歇喷雾周期，喷雾时间10s，干燥时间15s；
(8)造粒结束后，待出风风温升至50℃，继续流化干燥30～40分钟。
7.根据权利要求1-4中任意一项所述的包衣缓释微粒胶囊，其特征在于，所述包衣工艺的包衣液的配制方法为将两种Eudragit水分散体混合，加水，搅匀，将TEC、滑石粉和二甲基硅油加入至剩余的水中，用高剪切匀化机或胶体磨匀化5min，将此混悬液缓慢倒入水分散体中，搅匀，经80目筛过滤，包衣过程中持续搅拌。
8.根据权利要求1-4中任意一项所述的包衣缓释微粒胶囊，其特征在于，所述包衣工艺为
(1)称取一定量的核心粒子，将粒子装入多功能制粒包衣机的流化床中，检查流化床密封性；
(2)调节风量使物料处于流化状态，包衣初期预热风量为30m3/h，进风温度为40℃，待出风温度达到30℃，即开始喷包衣液；
(3)采用底喷方式进行包衣，包衣阶段，调节进风风量为45m3/h，进风温度为42℃，并保持出风温度为28℃，喷液雾化压力为0.2Mpa，喷液速率为4～5ml/min，连续包衣，包衣增重为105％；
(4)包衣结束后，调节进风风量为30m3/h，进风温度为42℃，并保持出风温度为30℃，干燥5min。
9.根据权利要求1-4中任意一项所述的包衣缓释微粒胶囊，其特征在于，所述胶囊的灌装方法为取包衣缓释微粒，加入包衣缓释微粒重量0.5％的微粉硅胶混匀，于40℃烘箱中烘6～8h，将上述包衣缓释粒子按剂量灌入胶囊。
全文摘要
本发明提供一种右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊及其制备方法。属于化学药物制剂技术领域。本发明包衣缓释微粒胶囊由包衣缓释微粒和胶囊壳组成，包衣缓释微粒由含有右旋酮洛芬主药的核心粒子经包衣工艺制成。本发明包衣缓释微粒胶囊可以减小右旋酮洛芬对胃肠道的刺激作用，减少服用次数，从而提高患者的用药依从性，还可降低右旋酮洛芬血药浓度波动，提高生物利用度，从而提高治疗效果，减少不良反应。
文档编号A61K47/38GK101756939SQ200910259668
公开日2010年6月30日 申请日期2009年12月22日 优先权日2009年12月22日
发明者李 泳, 陈维秋, 易崇勤, 罗雪磊 申请人:北大方正集团有限公司, 方正医药研究院有限公司
技术领域：
本发明涉及一种右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术：
酮洛芬化学名为α-甲基-3-苯甲酞基苯乙酸，属于2-芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药。右旋酮洛芬(dexketoprofen，又称右酮洛芬)是用拆分方法得到的酮洛芬的光学异构体，其作用几乎为同剂量酮洛芬的2倍，镇痛作用强，起效迅速，不良反应少。
右旋酮洛芬由意大利Menarini公司开发，于1996年首次在西班牙上市。右旋酮洛芬适用于治疗不同病因的轻中度疼痛如类风湿性关节炎、骨性关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎的关节痛，以及痛经，牙痛，手术后痛，癌性疼痛，急性扭伤或软组织挫伤疼痛和感冒发热引起的全身疼痛等各种急慢性疼痛。
右旋酮洛芬的不良反应以胃肠道反应为主，如胃部疼痛或不适、胀气、恶心、呕吐、腹泻、便秘等，严重者出现胃溃疡、出血甚至穿孔。
为了缓解这种不良反应，需要开发减少胃肠刺激的右旋酮洛芬制剂。右旋酮洛芬缓释制剂服用次数减少，缓释可以减小药物快速释放对胃肠道的刺激作用。
目前文献中很少有关右旋酮洛芬缓释制剂的研究，中国专利98122858.5公开了右旋酮洛芬缓释制剂的配方，该专利中涉及的缓释制剂采用的缓释技术为传统的亲水凝胶骨架缓释或大颗粒包衣缓释，这种技术存在药物释放重现性差，个体差异较大的缺点。
发明内容
本发明提供一种右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊。本发明包衣缓释微粒胶囊可以减小右旋酮洛芬对胃肠道的刺激作用，减少服用次数，从而提高患者的用药依从性，还可降低右旋酮洛芬血药浓度波动，提高生物利用度，从而提高治疗效果，减少不良反应。
本发明的右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊的制剂配方和制备方法如下 核心粒子配方(重量百分比) 核心粒子配方优选为(重量百分比) 核心粒子制备工艺为 1、称取HPMC(6cps)，在搅拌状态下加入至适量水中，并搅拌至澄清，使成6％水溶液，备用； 2、称取配方量的右旋酮洛芬、乳糖、MCC，分别过80目筛后，充分混匀； 3、将混合均匀的辅料装入多功能制粒包衣机(即粉末包衣机)的流化床中； 4、调节风量使物料处于流化状态； 5、喷粘合剂； 6、采用切喷方式进行造粒； 7、造粒期间，根据粒子的流化状况及粒子大小状况调节间歇干燥时间，间歇喷雾周期； 8、造粒结束后，流化干燥。
核心粒子制备工艺优选为 1、称取HPMC(6cps)，在搅拌状态下加入至适量水中，并搅拌至澄清，使成6％水溶液，备用； 2、称取配方量的右旋酮洛芬、乳糖、MCC，分别过80目筛后，充分混匀； 3、将混合均匀的辅料装入多功能制粒包衣机(即粉末包衣机)的流化床中，检查流化床密封性； 4、调节风量使物料处于流化状态，造粒初期风量(0～15min)为20～25m3/h，持续风量为(15～30min)为40～45m3/h，造粒后期(30min后)风量为45m3/h； 5、调节进风温度为60℃，当出风温度达到35℃时开始喷粘合剂，喷液雾化压力为0.2MPa，喷气流量为43L/min，喷液流量为8～10ml/min； 6、采用切喷方式进行造粒，调节剪切桨转速为350rpm； 7、造粒期间，根据粒子的流化状况及粒子大小状况调节间歇干燥时间，间歇喷雾周期(喷雾时间10s，干燥时间15s)； 8、造粒结束后，待出风风温升至50℃，继续流化干燥30～40分钟。
包衣液配方(重量百分比) 包衣液配方优选为(重量百分比) 包衣液配制 将两种尤特奇(Eudragit)水分散体混合，加水，搅匀，将TEC、滑石粉和二甲基硅油加入至剩余的水中，用高剪切匀化机或胶体磨匀化5min，将此混悬液缓慢倒入水分散体中，搅匀，经80目筛过滤。包衣过程中持续搅拌。
包衣工艺 1、称取一定量的上述造粒粒子，将粒子装入多功能制粒包衣机(粉末包衣机)的流化床中，检查流化床密封性； 2、调节风量使物料处于流化状态，包衣初期预热风量为30m3/h，进风温度为40℃，待出风温度达到30℃，即开始喷包衣液； 3、采用底喷方式进行包衣，包衣阶段，调节进风风量为45m3/h，进风温度为42℃，并保持出风温度为28℃，喷液雾化压力为0.2Mpa，喷液速率为4～5ml/min，连续包衣，包衣增重为105％； 4、包衣结束后，调节进风风量为30m3/h，进风温度为42℃，并保持出风温度为30℃，干燥5min。
灌装胶囊 取出包衣粒子，加入包衣粒子重量0.5％的微粉硅胶混匀，于40℃烘箱中烘6～8h，将上述包衣缓释粒子按剂量灌入胶囊。
本发明右旋酮洛芬包衣缓释微粒可灌装为各种规格的胶囊，优选规格为每粒胶囊含右旋酮洛芬主药75mg，优选的服用方法为口服，1日1次，1次1粒。
本发明所称的“HPMC(6cps)溶液”，为粘度为6cps的羟丙基甲基纤维素溶液。
本发明所称的“尤特奇”，英文名EUDRAGIT，为甲基丙烯酸酯共聚物。
本发明所称的“MCC”为微晶纤维素。
本发明所称的“TEC”为柠檬酸三乙酯。
本发明为粉末包衣法制备的右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊，颗粒粒度为80～180μm，与右旋酮洛芬普通片、肠溶片、普通缓释片剂和普通缓释颗粒相比有如下优点 1)因为本发明包衣缓释微粒颗粒粒径较小，在胃肠道内不受食物输送节律的影响，即使当幽门括约肌闭合时，仍能通过幽门； 2)本发明包衣缓释微粒服用后可广泛分布在胃肠道内，由于剂量倾出分散化，药物在胃肠道表面分布面积增大，局部浓度小，减少或消除了对胃肠道的刺激性； 3)本发明包衣缓释微粒释药行为是组成一个剂量的各个小颗粒释药行为的总和，个别颗粒在制备上的失误或缺陷不致于对整体制剂的释药行为产生严重影响，因此在释药规律的重现性、一致性方面优于普通缓释片剂和肠溶片； 4)对于同样工艺质量的产品，增强了获得重现性较好的临床效果可能性，避免了普通缓释制剂和肠溶片的个体差异； 5)本发明包衣缓释微粒胶囊每24小时服用一粒，减少了服用次数，从而提高患者的用药依从性； 6)降低了血药浓度波动，提高了治疗效果，降低了副作用的发生； 7)提高了生物利用度，提高了治疗效果，降低了副作用的发生。
以下为本发明右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊配方的筛选过程 核心粒子粉体学性质的质量评价参数 核心粒子质量评价参数以振实密度、脆碎度、休止角、目标粒子收率为指标，均以80-140目筛的粒子为对象进行考察。
振实密度(Tapped Density，TD)的测定称取定量(M)的粒子置一量筒中，用木棍轻敲使其体积不再变化为止，量其体积(V)，由ρ＝M/V计算其振实密度。
脆碎度(Friability，F)的测定采用压缩空气法冲击法，即称取造粒物40g，投入一直径为5cm，长度为20cm两端封有140目筛网的玻璃管中，分别向玻璃管的一端通入压缩空气，每次15min，通气流量60L/min。测定冲击前后微粒损失的百分率。
休止角(Avngle of repose)的测定将定量粒子在指定高度从带有一小孔的漏斗中落到硬平面后，测量粒子的堆积高度(H)和堆积半径(r)，采用公式tgα＝H/r，α即为休止角。休止角越小，表明粒子的流动性越好。
目标粒子的收率(Yield percent，Y)合格粒子的重量占所造粒子烘干后总重量的百分率。
稀释剂的选择 右旋酮洛芬原料药与分别稀释剂微晶纤维素(MCC)、乳糖、淀粉混合，考察药物与不同稀释剂制备核心粒子的处方。6％HPMC(6cps)溶液，喷雾造粒。造粒后，核心粒子质量评价参数见表1 表1不同稀释剂核心粒子质量参数 从表1中可见，微晶纤维素(MCC)∶乳糖比例为2∶3做为稀释剂，核心粒子的收率最好，粒子脆碎度及振实密度适当，更适合于右旋酮洛芬的粉末包衣，因此，本发明优选微晶纤维素(MCC)∶乳糖比例为2∶3做为核心粒子配方中的稀释剂。
粘合剂的选择 分别考察羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)做为粘合剂的造粒效果，浓度固定6％，结果见表2 表2不同粘合剂核心粒子质量参数 从表2中可见，6％HPMC做为粘合剂，核心粒子的收率和各项评价参数最好，因此，本发明优选6％HPMC做为核心粒子配方中的粘合剂。
核心粒子载药量的考察 考察右旋酮洛芬原料药与稀释剂不同比例时，造粒粒子的质量，考察结果见表3 表3不同载药量时核心粒子质量参数 从表3中可见，当载药量降低时，粒子的振实密度增大，脆碎度减小，载药量增高时，粒子的振实密度减小，脆碎度增大，目标粒子的收率减小。考虑到给药剂量等因素，本发明优选右酮洛芬∶MCC∶乳糖比例为3∶0.4∶0.6做为核心粒子载药量。
核心粒子配方的确定 根据以上表1-3的试验，本发明的核心粒子配方为(重量百分比) 包衣液的选择 选择Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D混合包衣材料，分别考察以不同比例Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D包衣后对药物释放的影响。
见表4 表4不同比例Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D包衣对药物释放的影响
从表4中可见，Eudragit RS 30D与Eudragit RL 30D的比例为9∶1时释放效果最好，因此，本发明优选Eudragit RS 30D与Eudragit RL 30D的比例为9∶1做为包衣材料。
增塑剂用量的选择 本发明采用柠檬酸三乙酯(TEC)做为增塑剂。增塑剂的用量分别为聚合物用量的6％、8％、10％及15％，考察对药物释放的影响，见表5 表5增塑剂用量对药物释放的影响
从表5中可见，柠檬酸三乙酯(TEC)用量为10％时最能满足药物既缓慢释放又释放完全的要求，本发明优选柠檬酸三乙酯(TEC)用量为10％。
抗粘剂用量的选择 本发明采用聚合物用量的30％、50％、70％的滑石粉作为抗粘剂，评价抗粘剂用量对药物释放的影响 表6抗粘剂用量对药物释放的影响
从表6中可见，滑石粉用量不影响药物的释放，但滑石粉用量达到聚合物用量的70％时，滑石粉容易发生沉降，堵塞包衣液输送管路。故本发明优选滑石粉用量为聚合物用量的30％。
包衣液配方的确定 根据以上表4-6的试验，本发明的包衣液配方为(重量百分比) 以下实验验证本发明处方工艺在影响因素条件下对释放度的影响 取本发明右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊，于60℃条件下放置，于0d、5d、10d时取样，测定右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊的释放度，结果见表6； 取本发明右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊，置于25℃，相对湿度90％±5％的恒湿密闭容器内，于0d、5d、10d时取样，测定右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊的释放度，结果见表6； 取本发明右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊，于照度4500lx±500lx条件下放置，于0d、5d、10d时取样，测定右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊的释放度，结果见表7 表7影响因素条件包衣缓释微粒胶囊的释放度
从表7中可见，本发明右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊在影响因素条件下，药物释放度未见有明显变化。
本发明右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊的药代动力学研究实验 色谱条件Ultraphere 250mm×4.6mm 5μODS C18柱。流动相甲醇∶50mmol/L的磷酸二氢钠溶液(30∶70)，用磷酸调pH值为2.5-3.0；流速1.0ml/min，紫外检测波长260nm，进样量20μl。柱温室温。
血浆样品的处理取血浆样品0.25ml置于5ml具塞干燥离心管中，加蒸馏水0.5ml，旋涡振荡15s；加70％高氯酸0.2ml，旋涡振荡30s精密加入乙醚2.0ml，旋涡振荡1min，离心5min(3000r/min)。精密吸取乙醚层1.0ml于编号的尖底离心管中，于45℃下空气流吹干。加流动相200μl溶解残渣，进样20μl进行HPLC分析。
给药方案成年雄性日本大耳兔8只，体质量1.8-2.5kg，实验前禁食12h，自由饮水，给药后4h进食，实验期间统一饮食。用随机分段分为两组并编号，每组4只。1组给予5mg/kg右旋酮洛芬灌胃，另1组给予相当于5mg/kg右旋酮洛芬的本发明右旋酮洛芬包衣缓释微粒灌胃，给药后，于0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、5.0、7.0、10.0h采取耳缘静脉血1.0ml于干燥具塞抗凝管中，离心5min(3000r/min)，取血浆0.5ml按前述方法处理样品进行HPLC分析，测得的血药浓度数据用3P97药动学程序处理，其药动学数据见表8 表8右旋酮洛芬和本发明右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊药代动力学参数 与石旋酮洛芬原药相比，*p＜0.01 本发明右旋酮洛芬包衣缓释微粒与右旋酮洛芬原药比较，Cmax、Tmax均有显著的统计学差异(p＜0.01)；其中本发明右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊相对于右旋酮洛芬原药的生物利用度为121.34％，本发明右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊可以较大提高生物利用度。
以下通过具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明
具体实施例方式 实施例1 核心粒子配方 核心粒子制备工艺 1、称取HPMC(6cps)，在搅拌状态下加入至适量水中，并搅拌至澄清，使成6％水溶液，备用； 2、称取配方量的右旋酮洛芬、乳糖、MCC，分别过80目筛后，充分混匀； 3、将混合均匀的辅料装入多功能制粒包衣机(粉末包衣机)的流化床中，检查流化床密封性； 4、调节风量使物料处于流化状态，造粒初期风量(0～15min)为20～25m3/h，持续风量为(15～30min)为40～45m3/h，造粒后期(30min后)风量为45m3/h； 5、调节进风温度为60℃，当出风温度达到35℃时开始喷粘合剂，喷液雾化压力为0.2MPa，喷气流量为43L/min，喷液流量为8～10ml/min； 6、采用切喷方式进行造粒，调节剪切桨转速为350rpm； 7、造粒期间，根据粒子的流化状况及粒子大小状况调节间歇干燥时间。间歇喷雾周期(喷雾时间10s，干燥时间15s)； 8、造粒结束后，待出风风温升至50℃，继续流化干燥30～40分钟。
包衣液配方 包衣液配制 将两种尤特奇(Eudragit)水分散体混合，加水，搅匀，将TEC、滑石粉和二甲基硅油加入至剩余的水中，用高剪切匀化机或胶体磨匀化5min，将此混悬液缓慢倒入水分散体中，搅匀，经80目筛过滤。包衣过程中持续搅拌。
包衣工艺 1、称取一定量的上述造粒粒子，将粒子装入多功能制粒包衣机(粉末包衣机)的流化床中，检查流化床密封性； 2、调节风量使物料处于流化状态，包衣初期预热风量为30m3/h，进风温度为40℃，待出风温度达到30℃，即开始喷包衣液； 3、采用底喷方式进行包衣，包衣阶段，调节进风风量为45m3/h，进风温度为42℃，并保持出风温度为28℃，喷液雾化压力为0.2Mpa，喷液速率为4～5ml/min，连续包衣，包衣增重为105％； 4、包衣结束后，调节进风风量为30m3/h，进风温度为42℃，并保持出风温度为30℃，干燥5min。
灌装胶囊 取出包衣粒子，加入包衣粒子重量0.5％的微粉硅胶混匀，于40℃烘箱中烘6～8h，将上述包衣缓释粒子按剂量灌入胶囊，每粒胶囊含右旋酮洛芬主药75mg。
实施例2 核心粒子配方 核心粒子制备工艺 1、称取HPMC(6cps)，在搅拌状态下加入至适量水中，并搅拌至澄清，使成6％水溶液，备用； 2、称取配方量的右旋酮洛芬、乳糖、MCC，分别过80目筛后，充分混匀； 3、将混合均匀的辅料装入多功能制粒包衣机(粉末包衣机)的流化床中，检查流化床密封性； 4、调节风量使物料处于流化状态，造粒初期风量(0～15min)为20～25m3/h，持续风量为(15～30min)为40～45m3/h，造粒后期(30min后)风量为45m3/h； 5、调节进风温度为60℃，当出风温度达到35℃时开始喷粘合剂，喷液雾化压力为0.2MPa，喷气流量为43L/min，喷液流量为8～10ml/min； 6、采用切喷方式进行造粒，调节剪切桨转速为350rpm； 7、造粒期间，根据粒子的流化状况及粒子大小状况调节间歇干燥时间。间歇喷雾周期(喷雾时间10s，干燥时间15s)； 8、造粒结束后，待出风风温升至50℃，继续流化干燥30～40分钟。
包衣液配方 包衣液配制 将两种尤特奇(Eudragit)水分散体混合，加水，搅匀，将TEC、滑石粉和二甲基硅油加入至剩余的水中，用高剪切匀化机或胶体磨匀化5min，将此混悬液缓慢倒入水分散体中，搅匀，经80目筛过滤。包衣过程中持续搅拌。
包衣工艺 1、称取一定量的上述造粒粒子，将粒子装入多功能制粒包衣机(粉末包衣机)的流化床中，检查流化床密封性； 2、调节风量使物料处于流化状态，包衣初期预热风量为30m3/h，进风温度为40℃，待出风温度达到30℃，即开始喷包衣液； 3、采用底喷方式进行包衣，包衣阶段，调节进风风量为45m3/h，进风温度为42℃，并保持出风温度为28℃，喷液雾化压力为0.2Mpa，喷液速率为4～5ml/min，连续包衣，包衣增重为105％； 4、包衣结束后，调节进风风量为30m3/h，进风温度为42℃，并保持出风温度为30℃，干燥5min。
灌装胶囊 取出包衣粒子，加入包衣粒子重量0.5％的微粉硅胶混匀，于40℃烘箱中烘6～8h，将上述包衣缓释粒子按剂量灌入胶囊，每粒胶囊含右旋酮洛芬主药75mg。
实施例3 核心粒子配方 核心粒子制备工艺 1、称取HPMC(6cps)，在搅拌状态下加入至适量水中，并搅拌至澄清，使成6％水溶液，备用； 2、称取配方量的右旋酮洛芬、乳糖、MCC，分别过80目筛后，充分混匀； 3、将混合均匀的辅料装入多功能制粒包衣机(粉末包衣机)的流化床中，检查流化床密封性； 4、调节风量使物料处于流化状态，造粒初期风量(0～15min)为20～25m3/h，持续风量为(15～30min)为40～45m3/h，造粒后期(30min后)风量为45m3/h； 5、调节进风温度为60℃，当出风温度达到35℃时开始喷粘合剂，喷液雾化压力为0.2MPa，喷气流量为43L/min，喷液流量为8～10ml/min； 6、采用切喷方式进行造粒，调节剪切桨转速为350rpm； 7、造粒期间，根据粒子的流化状况及粒子大小状况调节间歇干燥时间。间歇喷雾周期(喷雾时间10s，干燥时间15s)； 8、造粒结束后，待出风风温升至50℃，继续流化干燥30～40分钟。
包衣液配方 包衣液配制 将两种尤特奇(Eudragit)水分散体混合，加水，搅匀，将TEC、滑石粉和二甲基硅油加入至剩余的水中，用高剪切匀化机或胶体磨匀化5min，将此混悬液缓慢倒入水分散体中，搅匀，经80目筛过滤。包衣过程中持续搅拌。
包衣工艺 1、称取一定量的上述造粒粒子，将粒子装入多功能制粒包衣机(粉末包衣机)的流化床中，检查流化床密封性； 2、调节风量使物料处于流化状态，包衣初期预热风量为30m3/h，进风温度为40℃，待出风温度达到30℃，即开始喷包衣液； 3、采用底喷方式进行包衣，包衣阶段，调节进风风量为45m3/h，进风温度为42℃，并保持出风温度为28℃，喷液雾化压力为0.2Mpa，喷液速率为4～5ml/min，连续包衣，包衣增重为105％； 4、包衣结束后，调节进风风量为30m3/h，进风温度为42℃，并保持出风温度为30℃，干燥5min。
灌装胶囊 取出包衣粒子，加入包衣粒子重量0.5％的微粉硅胶混匀，于40℃烘箱中烘6～8h，将上述包衣缓释粒子按剂量灌入胶囊，每粒胶囊含右旋酮洛芬主药75mg。
权利要求
1.一种右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊，由包衣缓释微粒和胶囊壳组成，其中，包衣缓释微粒由核心粒子经包衣工艺制成，其特征在于，所述核心粒子的配方为，按重量百分比计
右旋酮洛芬 63-73％
MCC 6-12％
乳糖10-16％
粘度6cps的6％HPMC溶液 6-12％
2.根据权利要求1所述的包衣缓释微粒胶囊，其特征在于，所述核心粒子的配方为，按重量百分比计
右旋酮洛芬 68.2％
MCC 9.1％
乳糖13.6％
粘度6cps的6％HPMC溶液 9.1％
3.根据权利要求1所述的包衣缓释微粒胶囊，其特征在于，所述包衣工艺的包衣液配方为，按重量百分比计
Eudragit RS 30D 34-44％
Eudragit RL 30D 2-6％
TEC 0.5-1.5％
滑石粉 2-6％
二甲基硅油 0.05-0.15％
水 46-56％
4.根据权利要求3所述的包衣缓释微粒胶囊，其特征在于，所述包衣工艺的包衣液配方为，按重量百分比计
Eudragit RS 30D 39.0％
Eudragit RL 30D 4.3％
TEC 1.3％
滑石粉 3.9％
二甲基硅油 0.1％
水 51.4％
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的包衣缓释微粒胶囊，其特征在于，所述核心粒子的制备方法为
(1)称取粘度6cps的HPMC溶液，在搅拌状态下加入至适量水中，并搅拌至澄清，使成6％水溶液，备用；
(2)称取配方量的右旋酮洛芬、乳糖、MCC，分别过80目筛后，充分混匀；
(3)将混合均匀的辅料装入多功能制粒包衣机的流化床中；
(4)调节风量使物料处于流化状态；
(5)喷粘合剂；
(6)采用切喷方式进行造粒；
(7)造粒期间，根据粒子的流化状况及粒子大小状况调节间歇干燥时间，间歇喷雾周期；
(8)造粒结束后，流化干燥。
6.根据权利要求5所述的包衣缓释微粒胶囊，其特征在于，所述核心粒子的制备方法为
(1)称取粘度6cps的HPMC溶液，在搅拌状态下加入至适量水中，并搅拌至澄清，使成6％水溶液，备用；
(2)称取配方量的右旋酮洛芬、乳糖、MCC，分别过80目筛后，充分混匀；
(3)将混合均匀的辅料装入多功能制粒包衣机的流化床中，检查流化床密封性；
(4)调节风量使物料处于流化状态，造粒初期0～15min，风量为20～25m3/h，15～30min的持续风量为40～45m3/h，造粒后期30min后，风量为45m3/h；
(5)调节进风温度为60℃，当出风温度达到35℃时开始喷粘合剂，喷液雾化压力为0.2MPa，喷气流量为43L/min，喷液流量为8～10ml/min；
(6)采用切喷方式进行造粒，调节剪切桨转速为350rpm；
(7)造粒期间，根据粒子的流化状况及粒子大小状况调节间歇干燥时间，间歇喷雾周期，喷雾时间10s，干燥时间15s；
(8)造粒结束后，待出风风温升至50℃，继续流化干燥30～40分钟。
7.根据权利要求1-4中任意一项所述的包衣缓释微粒胶囊，其特征在于，所述包衣工艺的包衣液的配制方法为将两种Eudragit水分散体混合，加水，搅匀，将TEC、滑石粉和二甲基硅油加入至剩余的水中，用高剪切匀化机或胶体磨匀化5min，将此混悬液缓慢倒入水分散体中，搅匀，经80目筛过滤，包衣过程中持续搅拌。
8.根据权利要求1-4中任意一项所述的包衣缓释微粒胶囊，其特征在于，所述包衣工艺为
(1)称取一定量的核心粒子，将粒子装入多功能制粒包衣机的流化床中，检查流化床密封性；
(2)调节风量使物料处于流化状态，包衣初期预热风量为30m3/h，进风温度为40℃，待出风温度达到30℃，即开始喷包衣液；
(3)采用底喷方式进行包衣，包衣阶段，调节进风风量为45m3/h，进风温度为42℃，并保持出风温度为28℃，喷液雾化压力为0.2Mpa，喷液速率为4～5ml/min，连续包衣，包衣增重为105％；
(4)包衣结束后，调节进风风量为30m3/h，进风温度为42℃，并保持出风温度为30℃，干燥5min。
9.根据权利要求1-4中任意一项所述的包衣缓释微粒胶囊，其特征在于，所述胶囊的灌装方法为取包衣缓释微粒，加入包衣缓释微粒重量0.5％的微粉硅胶混匀，于40℃烘箱中烘6～8h，将上述包衣缓释粒子按剂量灌入胶囊。
全文摘要
本发明提供一种右旋酮洛芬包衣缓释微粒胶囊及其制备方法。属于化学药物制剂技术领域。本发明包衣缓释微粒胶囊由包衣缓释微粒和胶囊壳组成，包衣缓释微粒由含有右旋酮洛芬主药的核心粒子经包衣工艺制成。本发明包衣缓释微粒胶囊可以减小右旋酮洛芬对胃肠道的刺激作用，减少服用次数，从而提高患者的用药依从性，还可降低右旋酮洛芬血药浓度波动，提高生物利用度，从而提高治疗效果，减少不良反应。
文档编号A61K47/38GK101756939SQ200910259668
公开日2010年6月30日 申请日期2009年12月22日 优先权日2009年12月22日
发明者李 泳, 陈维秋, 易崇勤, 罗雪磊 申请人:北大方正集团有限公司, 方正医药研究院有限公司
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