一种基于立体复合作用的凝胶及其制备方法和应用与流程

本发明属于凝胶，具体涉及一种凝胶用组合物、一种基于立体复合作用的凝胶及其制备方法和应用。

背景技术：

1、聚乙二醇(peg)是一种惰性的、具有生物相容性的合成聚合物，由环氧乙烷开环聚合而成的聚氧基单元组成。由于peg具有无毒、无免疫原性、高水溶性等优良特性，已被美国食品和药物管理局批准用于各种生物医学用途。

2、聚乳酸(pla)是最常见的可生物降解聚合物之一，应用于可再生和生物医学等各个领域。聚乳酸形成两种对映体：聚左旋乳酸(plla)和聚右旋乳酸(pdla)，它们可以通过氢键形成外消旋体，即所谓的立体复合物。与单个对映体相比，聚乳酸立体复合物表现出更好的物理性能，如更高的熔点，更高的机械强度，以及更好的热稳定性和水解稳定性。这些独特的特性有利于聚乳酸在生物医学领域的应用。在生物医药领域，部分学者已经开始逐渐尝试制备含有聚乳酸立体复合物的胶束、微球和纳米颗粒等药物控制释放体系。但受其严格的制备条件制约，聚乳酸立体复合物在医药领域未能得到大范围应用。

技术实现思路

1、为了改善现有技术的不足，本发明的目的是提供一种基于聚乳酸立体复合作用的多糖-聚乳酸凝胶用组合物以及由该组合物形成的凝胶和其制备方法，所述凝胶具有优异的力学性能；所述凝胶的制备方法简单，且获得的凝胶性质可调。最重要的是，这种使用聚乳酸立体复合作用作为凝胶的“交联点”形成的凝胶和用其它交联方法制备的凝胶相比有诸多优点，例如在温和的条件下反应获得，避免使用催化剂、辅助交联剂和其他活性分子等，从而省去了凝胶的纯化步骤，避免有毒催化剂、交联剂等的残留，增加了凝胶的生物安全性。

2、本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

3、一种凝胶用组合物，所述组合物包括第一嵌段共聚物、第二嵌段共聚物和多糖；所述第一嵌段共聚物包括聚左旋乳酸嵌段和聚乙二醇嵌段，所述第二嵌段共聚物包括聚右旋乳酸嵌段和聚乙二醇嵌段。

4、本发明中，第一嵌段共聚物记为plla-peg，第二嵌段共聚物记为pdla-peg，聚左旋乳酸嵌段记为plla嵌段，聚右旋乳酸嵌段记为pdla嵌段，聚乙二醇嵌段记为peg嵌段。

5、本发明首次提出了一种包括plla-peg、pdla-peg和多糖的组合物。所述组合物用于形成产品、具体如凝胶时，亲水性的聚乙二醇peg链段和亲水性的多糖链段会形成互穿网络结构，聚左旋乳酸plla链段和聚右旋乳酸pdla链段之间发生立体复合作用，这种立体复合可以看作是一个一个的物理交联点，具体的形成如图1所示的结构。

6、根据本发明的实施方式，所述聚乙二醇嵌段来自式a所示的聚合物：

7、

8、式a中，r’为中心分子基团，y选自-o-、-nh-、-c(＝o)o-或-oc(＝o)-，x为聚合度，p为≥2的整数。

9、根据本发明的实施方式，式a中，r’选自烃基。优选地，式a中，r’选自烷基、烯基、芳基。

10、根据本发明的实施方式，式a中，r’选自c1-44烃基。优选地，式a中，r’选自c1-44烷基、c2-44烯基、c6-44芳基。优选地，式a中，r’选自c1-24烷基、c2-24烯基、c6-24芳基。优选地，式a中，r’选自c1-12烷基、c2-12烯基、c6-12芳基。优选地，式a中，r’选自c1-6烷基、c2-6烯基、c6-10芳基。

11、根据本发明的实施方式，当p为2时，式a所示的聚乙二醇也称为双臂聚乙二醇。当p为≥3的整数时，式a所示的聚乙二醇也称为多臂聚乙二醇。优选地，p为2-16之间的整数。

12、示例性地，所述多臂聚乙二醇例如为三臂聚乙二醇、四臂聚乙二醇、五臂聚乙二醇、六臂聚乙二醇、七臂聚乙二醇、八臂聚乙二醇、九臂聚乙二醇、十臂聚乙二醇、十一臂聚乙二醇、十二臂聚乙二醇、十三臂聚乙二醇、十四臂聚乙二醇、十五臂聚乙二醇或十六臂聚乙二醇。

13、根据本发明的实施方式，所述组合物中，plla-peg与pdla-peg的质量比为0.001-1000:1，优选的为0.1-10:1，例如为0.001:1、0.005:1、0.01:1、0.05:1、0.1:1、0.5:1、1:1、5:1、10:1、50:1、100:1、200:1、400:1、500:1、800:1或1000:1。

14、根据本发明的实施方式，所述组合物中，plla-peg和pdla-peg的质量之和与多糖的质量比为0.001-1000:1，优选的为0.1-100:1，例如为0.001:1、0.005:1、0.01:1、0.05:1、0.1:1、0.5:1、1:1、5:1、10:1、50:1、100:1、200:1、400:1、500:1、800:1或1000:1。

15、研究发现，当组合物中同时含有plla和pdla时，有利于立体复合作用的形成。当调整组合物中plla-peg、pdla-peg和多糖之间的质量比时，可以调整获得的凝胶中的立体复合作用形成的“物理交联点”，当组合物中plla-peg和pdla-peg的含量占比较大时，凝胶中的立体复合作用形成的“物理交联点”越多，凝胶越稳定，力学强度更强，更不容易降解；当组合物中多糖的含量占比较大时，凝胶中的立体复合作用形成的“物理交联点”越少，凝胶越不稳定，力学强度更弱，更易降解。

16、根据本发明的实施方式，所述plla-peg的分子量为200da～7×105da，优选的分子量为2500da～4×104da。

17、根据本发明的实施方式，所述pdla-peg的分子量为200da～7×105da，优选的分子量为2500da～4×104da。

18、根据本发明的实施方式，所述plla-peg中，peg嵌段的分子量为50da～6×105da，优选的分子量为1000da～4×104da；plla嵌段的分子量为100da～1×105da，优选的分子量为800da～6000da。

19、根据本发明的实施方式，所述pdla-peg中，peg嵌段的分子量为50da～6×105da，优选的分子量为1000da～4×104da；pdla嵌段的分子量为100da～1×105da，优选的分子量为800da～6000da。

20、研究发现，plla嵌段或pdla嵌段的分子量在上述范围时，更有利于“物理交联点”的形成。

21、根据本发明的实施方式，优选地，所述plla-peg的分子量和所述pdla-peg的分子量相同。示例性地，所述plla-peg中的peg嵌段和所述pdla-peg中的peg嵌段的分子量相同，plla嵌段和pdla嵌段的分子量相同。

22、本发明中，若是没有特别的定义，分子量均是指数均分子量。

23、根据本发明的实施方式，所述plla嵌段来自式b所示的聚合物：

24、

25、其中，a为聚合度。

26、根据本发明的实施方式，所述pdla嵌段来自式c所示的聚合物：

27、

28、其中，b为聚合度。

29、根据本发明的实施方式，所述plla-peg中，plla嵌段与peg嵌段之间通过连接基团连接，所述连接基团没有特别的限定，例如为-coo-。

30、根据本发明的实施方式，所述pdla-peg中，pdla嵌段与peg嵌段之间通过连接基团连接，所述连接基团没有特别的限定，例如为-coo-。

31、根据本发明的实施方式，所述plla-peg与所述pdla-peg可以是商业途径购买的市售产品，也可以是通过本领域已知的方法制备得到的。

32、根据本发明的实施方式，所述plla-peg例如可以是通过如下方法制备得到的：

33、将聚乙二醇(peg)、左旋乳酸(l-la)和催化剂混合，反应，制备得到所述plla-peg。

34、根据本发明的实施方式，所述pdla-peg例如可以是通过如下方法制备得到的：

35、将聚乙二醇(peg)、右旋乳酸(d-la)和催化剂混合，反应，制备得到所述pdla-peg。

36、根据本发明的实施方式，按照设计链节长度的量将peg和l-la混合。或者，按照设计链节长度的量将peg和d-la混合。

37、根据本发明的实施方式，所述催化剂例如选自sn(oct)2。所述催化剂的加入量为混合体系(peg和l-la，或peg和d-la)总重量的0.01～5wt％。

38、根据本发明的实施方式，所述反应是在有机溶剂存在的条件下进行的，示例性地，所述有机溶剂例如为甲苯。

39、根据本发明的实施方式，所述反应的温度为110～130℃，所述反应的时间为16～36小时。示例性地，所述反应的温度为120℃，所述反应的时间为24小时。

40、根据本发明的实施方式，所述反应结束后还包括：用乙醇沉降后抽滤；再用二氯甲烷溶解和冷乙醚/乙醇混合溶剂沉降三次；真空干燥。

41、根据本发明的实施方式，所述聚乙二醇(peg)具有式a所示结构式：

42、

43、式a中，r’、y、x和p的定义如上所述。

44、根据本发明的实施方式，所述多糖为水溶性多糖及其衍生物。

45、根据本发明的实施方式，所述多糖包括基于天然或通过化学、物理、生物学的方法修饰的如下化合物中的至少一种：透明质酸、琼脂、藻酸盐、胶原、明胶、卡拉胶、纤维素、壳聚糖、甲壳素、环糊精、葡聚糖、结冷胶、糖原、糖胺聚糖、刺梧桐胶、菊粉、果胶、聚葡萄糖、黄原胶和淀粉及其任何药学上可接受的盐；修饰方法包括但不限于糊精化、水解、硫酸化、磷酸化、乙酰化、烷基化、羟烷基化、硒化、羧甲基化、氧化、酶解修饰、接枝共聚等。

46、根据本发明的实施方式，所述组合物还包括其他组分，所述其他组分包括但不限于抗氧化剂、麻醉剂、抗菌剂、dna片段、多肽、维生素c、利多卡因、维生素和氨基酸等中的至少一种。

47、根据本发明的实施方式，所述组合物还包括溶液，所述溶液为水溶液、生理盐水或磷酸盐缓冲溶液中的至少一种。

48、本发明还提供上述组合物的用途，其用于药物、化妆品、医学美容、组织修复、组织填充领域。

49、具体的，用于制备药物、化妆品、医学美容用品、组织修复剂或组织填充剂。

50、根据本发明的实施方式，所述组合物用于制备凝胶；具体的，所述凝胶用于药物、化妆品、医学美容、组织修复、组织填充领域。

51、根据本发明的实施方式，所述组合物可以单独使用，也可以与生物活性化合物组合使用。

52、具体的，所述生物活性化合物例如可以选自维生素c、视黄醇、矿物质、抗氧化酶，硫辛酸、活性蛋白等。

53、本发明还提供一种凝胶，所述凝胶的制备原料选自上述的凝胶用组合物。

54、根据本发明的实施方式，所述凝胶优选为水凝胶。

55、根据本发明的实施方式，所述凝胶中包括互穿网络结构和基于立体复合作用的结构；所述互穿网络结构是亲水性的peg链段和亲水性的多糖链段形成的；所述立体复合作用的结构是基于plla和pdla的立体复合作用形成的，具体的，是一个一个的物理交联点。

56、根据本发明的实施方式，所述凝胶具有可调的力学性能；具体地，所述凝胶的弹性模量为10～106pa。

57、本发明还提供上述凝胶的制备方法，所述方法包括如下步骤：

58、将plla-peg、pdla-peg和多糖在溶液中混合，制备得到所述凝胶。

59、根据本发明的实施方式，所述溶液为水溶液、生理盐水或磷酸盐缓冲溶液中的至少一种。

60、根据本发明的实施方式，在混合过程中，亲水性的peg链段和亲水性的多糖链段形成互穿网络结构，聚左旋乳酸plla链段和聚右旋乳酸pdla链段之间发生立体复合作用，这种立体复合可以看作是一个一个的物理交联点，从而形成具有力学性能的凝胶。此外，在混合过程中，多糖链段和亲水性的peg链段之间还存在氢键作用(如透明质酸中的nh和peg中的o之间会形成氢键相互作用)，这种物理相互作用使凝胶更稳定，力学强度更强，更不容易降解。

61、本发明还提供上述凝胶的用途，其用于药物、化妆品、医学美容、组织修复、组织填充领域。

62、根据本发明的实施方式，所述凝胶用于制备药物、化妆品、医学美容用品(如填充剂)、组织修复剂或组织填充剂(如组织支架等)。

63、根据本发明的实施方式，所述凝胶可以单独使用，也可以与生物活性化合物组合使用。

64、根据本发明的实施方式，所述凝胶用于面部填充。具体的，所述凝胶用于制备面部填充剂。

65、根据本发明的实施方式，所述凝胶用于制备治疗眼部的药物。

66、根据本发明的实施方式，所述凝胶用于制备治疗皮肤障碍或皮肤瑕疵的药物，所述皮肤障碍例如为痤疮、红斑和烧伤。

67、根据本发明的实施方式，所述凝胶用于制备治疗关节炎症的药物。

68、根据本发明的实施方式，所述凝胶可注射施用，尤其是皮内、中胚层、关节内或眼内注射。

69、根据本发明的实施方式，所述凝胶用于抗衰老剂或抗污染剂。

70、根据本发明的实施方式，所述凝胶用于骨、关节、组织的修复。具体的，所述凝胶用于制备骨、关节、组织的修复剂。

71、本发明的有益效果：

72、本发明提供了一种基于立体复合作用的多糖-聚乳酸凝胶组合物。所述多糖-聚乳酸凝胶组合物包括第一嵌段共聚物、第二嵌段共聚物和多糖；所述第一嵌段共聚物包括聚左旋乳酸嵌段和聚乙二醇嵌段，所述第二嵌段共聚物包括聚右旋乳酸嵌段和聚乙二醇嵌段。所述组合物中，亲水性的peg的网络结构和亲水性的多糖的网络结构互穿，聚左旋乳酸plla和聚右旋乳酸pdla之间发生立体复合作用，这种立体复合可以看作是一个一个的物理交联点，从而形成具有力学性能的凝胶。所述凝胶的制备方法简单，且获得的凝胶性质可调。这种使用聚乳酸立体复合作用作为凝胶的“交联点”形成的凝胶，和用其它交联方法制备得到的凝胶相比有诸多优点，例如在温和的条件下反应，避免使用催化剂、辅助交联剂和其他活性分子等。

技术特征：

1.一种凝胶用组合物，其中，所述组合物包括第一嵌段共聚物、第二嵌段共聚物和多糖；所述第一嵌段共聚物包括聚左旋乳酸嵌段和聚乙二醇嵌段，所述第二嵌段共聚物包括聚右旋乳酸嵌段和聚乙二醇嵌段，第一嵌段共聚物记为plla-peg，第二嵌段共聚物记为pdla-peg。

2.根据权利要求1所述的凝胶用组合物，其中，所述组合物中，plla-peg与pdla-peg的质量比为0.001-1000:1。

3.根据权利要求1或2所述的凝胶用组合物，其中，所述聚乙二醇嵌段来自式a所示的聚合物：

4.根据权利要求1-3任一项所述的凝胶用组合物，其中，所述组合物还包括其他组分，所述其他组分包括但不限于抗氧化剂、麻醉剂、抗菌剂、dna片段、多肽、维生素c、利多卡因、维生素和氨基酸等中的至少一种。

5.权利要求1-4任一项所述的凝胶用组合物的用途，其用于制备药物、化妆品、医学美容用品、组织修复剂或组织填充剂。

6.一种凝胶，所述凝胶的制备原料选自权利要求1-4任一项所述的凝胶用组合物。

7.根据权利要求6所述的凝胶，其中，所述凝胶中包括互穿网络结构和基于立体复合作用的结构；所述互穿网络结构是亲水性的peg链段和亲水性的多糖链段形成的；所述立体复合作用的结构是基于plla和pdla的立体复合作用形成的一个一个的物理交联点。

8.权利要求6或7所述的凝胶的制备方法，所述方法包括如下步骤：

9.权利要求6或7所述的凝胶的用途，其用于制备药物、化妆品、医学美容用品、组织修复剂或组织填充剂。

10.根据权利要求9所述的用途，所述凝胶用于制备药物、化妆品、填充剂或组织支架。

技术总结
本发明提供了一种基于立体复合作用的凝胶及其制备方法和应用，所述凝胶的制备原料为一种凝胶用组合物，所述组合物包括第一嵌段共聚物、第二嵌段共聚物和多糖；所述第一嵌段共聚物包括聚左旋乳酸嵌段和聚乙二醇嵌段，所述第二嵌段共聚物包括聚右旋乳酸嵌段和聚乙二醇嵌段，第一嵌段共聚物记为PLLA‑PEG，第二嵌段共聚物记为PDLA‑PEG。所述凝胶中，亲水性的PEG的网络结构和亲水性的多糖的网络结构互穿，聚左旋乳酸PLLA和聚右旋乳酸PDLA之间发生立体复合作用，这种立体复合可以看作是一个一个的物理交联点，从而形成具有力学性能的凝胶。所述凝胶的制备方法简单，且获得的凝胶性质可调。

技术研发人员：张田慧
受保护的技术使用者：长春圣博玛生物材料有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23