一种双降醇衍生物及其制备方法和应用
本发明属于医药及其制备和应用，具体涉及一种双降醇衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、骨质疏松症是一种因破骨细胞和成骨细胞之间失衡引起的全身性骨骼疾病，全球约有2亿人受到骨质疏松症的影响。随着人口老龄化速度加快，我国骨质疏松症患者人数居于世界首位，达到8800万，患者多为老年人和绝经后妇女。雌激素缺乏是老年性骨质疏松症的主要发病原因之一；而对于绝经后妇女的发病原因是opg(骨保护素)表达变少，rank-rankl之间过度结合，从而导致破骨细胞过度激活，引起骨质疏松症。我国人口众多，骨质疏松症的药物疗效有限且疗程较长，若症状较重则需手术治疗，一方面高额的医疗费用部分患者无法承担，另外该病症也会降低病患的生活质量。因此，研究新型抗骨质疏松症的药物一直是医药领域的热点。
2、临床所用的抗骨质疏松症药物一般分为两类，第一类是骨吸收抑制剂，包括双膦酸盐类、雌激素、选择性雌激素受体抑制剂srem、降钙素、分子靶向药物(如denosumab和romosozumab)；第二类是骨形成药物，包括甲状旁腺激素药pth等。这些药物短时间内可以控制病情、减轻患者的痛苦，但是不良反应较严重，不适合长期服用。因此，迫切需要研发一种更加安全、有效、稳定的新型抗骨质疏松药物。
3、本发明以植物甾醇发酵得到的双降醇(bisnoralcohol，ba)为起始原料，合成得到一系列结构新颖、能显著抑制rankl诱导的破骨细胞分化的化合物，为治疗骨质疏松症提供新的思路。
4、
技术实现思路
1、本发明在寻找新型抗骨质疏松症药物的研究过程中，设计合成了一系列胆酸衍生物，其结构如式(i)所示：
2、
3、其中，
4、r1选自各种杂环及取代杂环；
5、r2选自伯醇、羧酸、酰胺；
6、n选自自然数，
7、其中，所述自然数为1，2，3，4，5……。
8、优选地，所述自然数为1，2，3，4，5。
9、其中，所述r1选自1,2,3-噻二唑环吡嗪环2-氨基噻唑
10、环喹啉环异噁唑环1-苯基吡唑环吡唑环2-氨基嘧啶环1,2,3-噁二唑环2-甲基噁唑环
11、其中，所述伯醇为
12、其中，所述羧酸为
13、其中，所述酰胺选自甲酰胺乙酰胺正丙酰胺烯丙酰胺异丁酰胺正丁酰胺正己酰胺环己酰胺4-甲氧基苯酰胺4-氟苯酰胺4-氯苯酰胺4-溴苯酰胺哌啶酰胺吗啉酰胺4-吡啶甲酰胺5-甲基噻唑酰胺噻唑-2-酰胺呋喃-2-乙基酰胺
14、本发明还提出了一种双降醇衍生物的制备方法，以双降醇(bisnoralcohol，ba)为起始原料，经过tbs保护、4,4-二甲基化、脱tbs保护、氧化、酯化得到化合物z6；然后以z3为起始原料，经过碘代、氰基取代、水解、酯化得到z10；或以z4为起始原料，经过wittig-horner、还原反应得到化合物z12；所述制备方法如路线(1)所示；
15、
16、具体地，所述方法包括以下步骤：
17、a：tbs保护反应
18、将双降醇溶于有机溶剂中，加入tbs保护反应所用的试剂、碱，进行tbs保护反应，得到化合物z1。
19、步骤a中，所述有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳等中的一种或多种；优选地，为n,n-二甲基甲酰胺。
20、步骤a中，所述tbs保护反应中所用的试剂选自叔丁基二甲基氯硅烷tbscl、叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯tbsotf等中的一种或多种；优选地，为tbscl。
21、步骤a中，所述碱为咪唑、三乙胺、二异丙基乙基胺等中的一种或多种；优选地，为咪唑。
22、步骤a中，双降醇与碱的摩尔比为1：(2～20)；优选地，为1：8。
23、步骤a中，双降醇与tbs保护所用的试剂的摩尔比为1：(2～20)；优选地，为1：4。
24、步骤a中，所述tbs保护反应的温度为25～150℃；优选地，为25℃。
25、步骤a中，所述tbs保护反应的时间为1h～5h；优选地，为1h。
26、b：4,4-二甲基化反应
27、将化合物z1溶于有机溶剂中，加入甲基化反应所用的试剂、碱，进行甲基化反应，得到化合物z2。
28、步骤b中，所述有机溶剂选自叔丁醇、苯、四氯化碳、四氢呋喃等中的一种或多种；优选地，为叔丁醇。
29、步骤b中，所述4,4-二甲基化反应所用的碱选自t-buok、koc(et)me2、meona、lda等中的一种或多种；优选地，为t-buok。
30、步骤b中，所述4,4-二甲基化反应所用的试剂选自ch3br、ch3i等中的一种或多种；优选地，为ch3i。
31、步骤b中，所述化合物z1与碱的摩尔比为1：(2～8)；优选地，为1：4。
32、步骤b中，所述化合物z1与甲基化试剂的摩尔比为1：(2～20)；优选地，为1：10。
33、步骤b中，所述4,4-二甲基化反应的温度为25～60℃；优选地，为25℃。
34、步骤b中，所述4,4-二甲基化反应的时间为2～12h；优选地，为2h。
35、c：脱tbs保护反应
36、将化合物z2溶于有机溶剂，加入脱保护试剂，得到化合物z3。
37、步骤c中，所述有机溶剂选自甲醇、二氧六环、四氢呋喃等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。
38、步骤c中，所述脱保护试剂选自hcl/meoh溶液、hcl/etoh溶液、bf3·et2o、四丁基氟化铵三水合物等中的一种或多种；优选地，为四丁基氟化铵三水合物。
39、步骤c中，所述化合物z2与脱保护试剂的摩尔比为1：(2～8)；优选地，为1：5。
40、步骤c中，所述脱tbs保护反应的温度为25～65℃；优选地，为50℃。
41、步骤c中，所述脱tbs保护反应的时间为1～12h；优选地，为4h。
42、d：氧化反应
43、将化合物z3溶于有机溶剂，加入氧化剂，进行氧化反应得到z4。
44、步骤d中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
45、步骤d中，所述氧化剂选自氯铬酸吡啶盐pcc、重铬酸吡啶鎓pdc、2-碘酰基苯甲酸ibx等中的一种或多种；优选地，为pcc。
46、步骤d中，所述化合物z3与氧化剂的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：3。
47、步骤d中，所述氧化反应的温度为25～40℃；优选地，为25℃。
48、步骤d中，所述氧化反应的时间为1～3h；优选地，为1.5h。
49、e：氧化反应
50、将化合物z4溶于有机溶剂，加入氧化剂，进行氧化反应得到化合物z5。
51、步骤e中，所述有机溶剂选自吡啶、三氯甲烷、二氯甲烷、1,2-二氯丙烷等中的一种或多种；优选地，为吡啶。
52、步骤e中，所述氧化剂选自四丁基高锰酸铵、高锰酸钾、重铬酸钾、o3等中的一种或多种；优选地，为四丁基高锰酸铵。
53、步骤e中，所述z4与氧化剂的摩尔比为1：(1～4)；优选地，为1：2.5。
54、步骤e中，所述氧化反应的温度为0～60℃；优选地，为25℃。
55、步骤e中，所述氧化反应的时间为1～2h；优选地，为1.5h。
56、f：酯化反应
57、将化合物z5溶于有机溶剂中，加入催化剂，进行酯化反应，得到化合物z6。
58、步骤f中，所述有机溶剂选自乙醇、四氢呋喃和乙醇的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为乙醇。
59、步骤f中，所述催化剂选自氯化亚砜、浓硫酸、对甲苯磺酸一水合物等中的一种或多种；优选地，为浓硫酸。
60、步骤f中，所述化合物z5与催化剂的摩尔比为1：(0.02～4)；优选地，为1：2。
61、步骤f中，所述酯化反应的温度为25～80℃；优选地，为80℃.
62、步骤f中，所述酯化反应的时间为5～48h；优选地，为23h。
63、g：碘代反应
64、将化合物z3溶于有机溶剂中，加入碘代试剂、催化剂和缚酸剂，进行碘代反应，得到化合物z7。
65、步骤g中，所述有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙腈等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
66、步骤g中，所述碘代试剂选自i2、n-碘代丁二酰亚胺nis等中的一种或多种；优选地，为i2。
67、步骤g中，所述缚酸剂选自咪唑、三乙胺、吡啶等中的一种或多种；优选地，为咪唑。
68、步骤g中，所述催化剂为pph3。
69、步骤g中，所述化合物z3与碘代试剂、催化剂和缚酸剂的摩尔比为1：(2～6)：(2～6)：(5～10)；优选地，为1：6：6：10。
70、步骤g中，所述碘代反应的温度为25～50℃；优选地，为25℃。
71、步骤g中，所述碘代反应的时间为0.5～5h；优选地，为1h。
72、h：氰基取代反应
73、将化合物z7溶于有机溶剂中，加入氰基取代反应所用的碱和试剂，得到化合物z8。
74、步骤h中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈等中的一种或多种；优选地，为n,n-二甲基甲酰胺。
75、步骤h中，所述氰基取代反应所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钠、氟化钾、乙酸钠、乙酸钾等中的一种或多种；优选地，为氟化钾。
76、步骤h中，所述氰基取代反应所用的试剂选自氰化钠、三甲基硅氰、氰化亚铜等中的一种或多种；优选地，为三甲基硅氰。
77、步骤h中，所述化合物z7与碱、氰基取代试剂的摩尔比为1：(1～5)：(2～4)；优选地，为1：5：2.5。
78、步骤h中，所述氰基取代反应的温度为40～80℃；优选地，为50℃。
79、步骤h中，所述氰基取代反应的时间为2～12h；优选地，为6h。
80、i：水解反应
81、将化合物z8溶于有机溶剂中，加入碱进行水解反应得到化合物z9。
82、步骤i中，所述有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙醇、水与乙醇混合溶剂、水与甲醇混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为水与乙醇混合溶剂；所述混合溶剂中水与乙醇的体积比为1：(1～5)；进一步优选地，水与乙醇的体积比为1：3。
83、步骤i中，所述水解反应所用的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等中的一种或多种；优选地，为氢氧化钠。
84、步骤i中，所述z8与碱的摩尔比为1：(10～30)；优选地，为1：20。
85、步骤i中，所述水解反应的温度为70～100℃；优选地，为100℃。
86、步骤i中，所述水解反应的时间为24～72h；优选地，为50h。
87、j：酯化反应
88、将化合物z9溶于有机溶剂中，加入催化剂，进行酯化反应，得到化合物z10。
89、步骤j中，所述有机溶剂选自乙醇、四氢呋喃和乙醇的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为乙醇。
90、步骤j中，所述催化剂选自氯化亚砜、浓硫酸、对甲苯磺酸一水合物等中的一种或多种；优选地，为浓硫酸。
91、步骤j中，所述化合物z9与催化剂的摩尔比为1：(0.02～4)；优选地，为1：2。
92、步骤j中，所述酯化反应的温度为25～80℃；优选地，为80℃.
93、步骤j中，所述酯化反应的时间为5～48h；优选地，为44h。
94、k：wittig-horner反应
95、将化合物z4溶于有机溶剂，加入碱、磷酰基乙酸三乙酯，反应得到化合物z11。
96、步骤k中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、石油醚等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。
97、步骤k中，所述wittig-horner反应所用的碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢化钠(60％)等中的一种或多种；优选地，为氢化钠(60％)。
98、步骤k中，所述化合物z4与碱、磷酰基乙酸三乙酯的摩尔比为1：(3～8)：(3～8)；优选地，为1：4.5：5。
99、步骤k中，所述wittig-horner反应的温度为25～50℃；优选地，为25℃。
100、步骤k中，所述wittig-horner反应的时间为0.5～5h；优选地，为1h。
101、l：还原反应
102、将化合物z11溶于有机溶剂中，加入还原剂，得到还原中间体，然后再加入氧化剂进行氧化反应得到z12。
103、步骤l中，所述还原反应有机溶剂为无水甲醇。
104、步骤l中，所述还原剂为镁条。
105、步骤l中，所述化合物z11与所用的还原剂的摩尔比为1：(2～15)；优选地，为1：15。
106、步骤l中，所述还原反应的温度为25～50℃；优选地，为25℃。
107、步骤l中，所述还原反应的时间为3～8h；优选地，为8h。
108、步骤l中，所述氧化反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯和二甲基亚砜的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为甲苯和二甲基亚砜的混合溶剂；所述混合溶剂中甲苯和二甲基亚砜的体积比为1：(1～5)；进一步优选地，甲苯和二甲基亚砜的体积比为1：1。
109、步骤l中，所述氧化反应氧化剂选自氯铬酸吡啶鎓盐pcc、重铬酸吡啶鎓pdc、2-碘酰基苯甲酸ibx、2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌ddq等中的一种或多种；优选地，为ibx。
110、步骤l中，所述化合物z11与氧化剂的摩尔比为1：(0.5～5)；优选地，为1：1.5。
111、步骤l中，所述氧化反应的温度为25～50℃；优选地，为25℃。
112、步骤l中，所述氧化反应的时间为2～12h；优选地，为11h。
113、本发明还提供了一种双降醇衍生物的制备方法，以化合物z12为起始原料，经过乙二醇保护、还原、脱乙二醇保护、氧化、wittig-horner、还原反应得到化合物z22；然后以化合物z15为起始原料，经过碘代、氰基取代、水解、酯化得到化合物z19；所述制备方法如路线(2)所示；
114、
115、具体地，所述方法包含以下步骤：
116、a：乙二醇保护反应
117、将化合物z12溶于有机溶剂中，加入催化剂、脱水剂、乙二醇，进行反应得到化合物z13。
118、步骤a中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙二醇和四氢呋喃的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为乙二醇和四氢呋喃的混合溶剂；所述混合溶剂中乙二醇和四氢呋喃的体积比为1：(1～10)；进一步优选地，乙二醇和四氢呋喃的体积比为1：5。
119、步骤a中，所述催化剂选自对甲苯磺酸一水合物、浓硫酸等中的一种或多种；优选地，为对甲苯磺酸一水合物。
120、步骤a中，所述脱水剂选自原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯等中的一种或多种；优选地，为原甲酸三乙酯。
121、步骤a中，所述化合物z12与催化剂、脱水剂的摩尔比为1：(0.1～0.5)：(5～10)；优选地，为1：0.15：5。
122、步骤a中，所述乙二醇保护反应的温度为25～50℃；优选地，为40℃。
123、步骤a中，所述乙二醇保护反应的时间为2～12h；优选地，为3h。
124、b：还原反应
125、将化合物z13溶于有机溶剂中，加入还原试剂，进行还原反应得到化合物z14。
126、步骤b中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。
127、步骤b中，所述还原反应的还原剂选自lialh4、nabh4、二异丁基氢化铝等中的一种或多种；优选地，为lialh4。
128、步骤b中，所述化合物z13与还原剂的摩尔比为1：(1.5～5)；优选地，为1：2。
129、步骤b中，所述还原反应的温度为0～50℃；优选地，为25℃。
130、步骤b中，所述还原反应的时间为1～5h；优选地，为1h。
131、c：脱乙二醇保护反应
132、将化合物z14溶于有机溶剂，加入酸，进行反应得到化合物z15。
133、步骤c中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。
134、步骤c中，所述酸为稀硫酸、稀盐酸、对甲苯磺酸一水合物等中的一种或多种；优选地，为稀盐酸。
135、步骤c中，所述有机溶剂与酸的体积比为1：(0.1～5)；优选地，为1：0.6。
136、步骤c中，所述脱乙二醇保护反应的温度为0～60℃；优选地，为25℃。
137、步骤c中，所述脱乙二醇保护反应的时间为2～12h；优选地，为4h。
138、d：碘代反应
139、将化合物z15溶于有机溶剂中，加入碘代试剂、催化剂和缚酸剂，进行碘代反应，得到化合物z16。
140、步骤d中，所述有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙腈等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
141、步骤d中，所述碘代试剂选自i2、n-碘代丁二酰亚胺nis等中的一种或多种；优选地，为i2。
142、步骤d中，所述缚酸剂选自咪唑、三乙胺、吡啶等中的一种或多种；优选地，为咪唑。
143、步骤d中，所述催化剂为pph3。
144、步骤d中，所述化合物z15与碘代试剂、催化剂和缚酸剂的摩尔比为1：(2～6)：(2～6)：(5～10)；优选地，为1：6：6：10。
145、步骤g中，所述碘代反应的温度为25～50℃；优选地，为25℃。
146、步骤g中，所述碘代反应的时间为0.5～5h；优选地，为0.5h。
147、e：氰基取代反应
148、将化合物z16溶于有机溶剂中，加入氰基取代反应所用的碱和试剂，得到化合物z17。
149、步骤e中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈等中的一种或多种；优选地，为n,n-二甲基甲酰胺。
150、步骤e中，所述氰基取代反应所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钠、氟化钾、乙酸钠、乙酸钾等中的一种或多种；优选地，为氟化钾。
151、步骤e中，所述氰基取代反应所用的试剂选自氰化钠、三甲基硅氰、氰化亚铜等中的一种或多种；优选地，为三甲基硅氰。
152、步骤e中，所述化合物z16与碱、氰基取代反应所用的试剂的摩尔比为1：(1～5)：(2～4)；优选地，为1：5：3。
153、步骤e中，所述氰基取代反应的温度为40～80℃；优选地，为50℃。
154、步骤e中，所述氰基取代反应的时间为2～12h；优选地，为7h。
155、f：水解反应
156、将化合物z17溶于有机溶剂中，加入碱进行水解反应得到化合物z18。
157、步骤f中，所述有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙醇、水与乙醇混合溶剂、水与甲醇混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为水与乙醇混合溶剂；所述混合溶剂中水与乙醇的体积比为1：(1～5)；进一步优选地，水与乙醇的体积比为1：3。
158、步骤f中，所述水解反应所用的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等中的一种或多种；优选地，为氢氧化钠。
159、步骤f中，所述z17与碱的摩尔比为1：(10～30)；优选地，为1：20。
160、步骤f中，所述水解反应的温度为70～100℃；优选地，为100℃。
161、步骤f中，所述水解反应的时间为12～72h；优选地，为23h。
162、g：酯化反应
163、将化合物z18溶于有机溶剂中，加入催化剂，进行酯化反应，得到化合物z19。
164、步骤g中，所述有机溶剂选自乙醇、四氢呋喃和乙醇的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为乙醇。
165、步骤g中，所述催化剂选自氯化亚砜、浓硫酸、对甲苯磺酸一水合物等中的一种或多种；优选地，为浓硫酸。
166、步骤g中，所述化合物z18与催化剂的摩尔比为1：(0.02～4)；优选地，为1：2。
167、步骤g中，所述酯化反应的温度为25～80℃；优选地，为80℃.
168、步骤g中，所述酯化反应的时间为3～24h；优选地，为6h。
169、h：氧化反应
170、将化合物z15溶于有机溶剂，加入氧化剂，进行氧化反应得到z20。
171、步骤h中，所述氧化反应的有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯和二甲基亚砜的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为甲苯和二甲基亚砜的混合溶剂；所述混合溶剂中甲苯和二甲基亚砜的体积比为1：(1～5)；进一步优选地，甲苯和二甲基亚砜的体积比为1：1。
172、步骤h中，所述氧化剂选自氯铬酸吡啶盐pcc、重铬酸吡啶鎓pdc、2-碘酰基苯甲酸ibx等中的一种或多种；优选地，为ibx。
173、步骤h中，所述化合物z15与氧化反应氧化剂的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：2。
174、步骤h中，所述氧化反应的温度为25～50℃；优选地，为25℃。
175、步骤h中，所述氧化反应的时间为1～3h；优选地，为1.5h。
176、i：wittig-horner反应
177、将化合物z20溶于有机溶剂，加入碱、磷酰基乙酸三乙酯，反应得到化合物z21。
178、步骤i中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、石油醚等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。
179、步骤i中，所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢化钠(60％)等中的一种或多种；优选地，为氢化钠(60％)。
180、步骤i中，所述化合物z20与碱、磷酰基乙酸三乙酯的摩尔比为1：(3～8)：(3～8)；优选地，为1：5：5。
181、步骤i中，所述wittig-horner反应的温度为25～50℃；优选地，为25℃。
182、步骤i中，所述wittig-horner反应的时间为0.5～5h；优选地，为1h。
183、j：还原反应
184、将化合物z21溶于有机溶剂中，加入还原剂，得到还原中间体，然后再加入氧化剂进行氧化反应得到z22。
185、步骤j中，所述还原反应中的有机溶剂为无水甲醇。
186、步骤j中，所述还原剂为镁条。
187、步骤j中，所述化合物z21与所用的还原剂的摩尔比为1：(2～15)；优选地，为1：15。
188、步骤j中，所述还原反应的温度为25～50℃；优选地，为25℃。
189、步骤j中，所述还原反应的时间为3～8h；优选地，为3h。
190、步骤j中，所述氧化反应中的溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯和二甲基亚砜的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为甲苯和二甲基亚砜的混合溶剂；所述混合溶剂中甲苯和二甲基亚砜的体积比为1：(1～5)；进一步优选地，甲苯和二甲基亚砜的体积比为1：1。
191、步骤j中，所述氧化反应中的氧化剂选自氯铬酸吡啶鎓盐pcc、重铬酸吡啶鎓pdc、2-碘酰基苯甲酸ibx、2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌ddq等中的一种或多种；优选地，为ibx。
192、步骤j中，所述化合物z21与氧化剂的摩尔比为1：(0.5～5)；优选地，为1：2。
193、步骤j中，所述氧化反应的温度为25～50℃；优选地，为25℃。
194、步骤j中，所述氧化反应的时间为2～12h；优选地，为12h。
195、本发明还提供了一种双降醇衍生物的制备方法，以化合物z2为起始原料，经过缩合、环化得到如式1所示的双降醇衍生物；或经过溴代、环化得到如式3所示的双降醇衍生物；或经过环化、脱tbs保护得到如式2或式4所示的双降醇衍生物；所述制备方法如路线(3)所示；
196、
197、具体地，所述方法包含以下步骤：
198、a：缩合反应
199、将化合物z2溶于有机溶剂中，加入盐酸氨基脲及碱，进行缩合反应得到化合物z23。
200、步骤a中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇等中的一种或多种；优选地，为乙醇。
201、步骤a中，所述缩合反应所用的碱选自乙酸钠、乙酸钾等中的一种或多种；优选地，为乙酸钠。
202、步骤a中，所述缩合反应化合物z2、盐酸氨基脲及碱的摩尔比为1：(1～10)：(1～10)；优选地，为1：6：6。
203、步骤a中，所述缩合反应的温度为50～100℃；优选地，为80℃。
204、步骤a中，所述缩合反应的时间为1～5h；优选地，为1h。
205、b：环化反应
206、将化合物z23溶于有机溶剂中，加入环化试剂，进行环化反应得到化合物1。
207、步骤b中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
208、步骤b中，所述环化试剂选自氯化亚砜、二硫化碳；优选地，为氯化亚砜。
209、步骤b中，所述化合物z23与环化试剂的摩尔比为1：(10～40)；优选地，为1：25。
210、步骤b中，所述环化反应的温度为25～50℃；优选地，为25℃。
211、步骤b中，所述环化反应的时间为8～12h；优选地，为11h。
212、c：环化反应
213、将化合物z2溶于有机溶剂，加入硫磺、乙二胺，进行环化反应得到化合物z24。
214、步骤c中，所述有机溶剂为吗啉。
215、步骤c中，所述化合物z2与硫磺、乙二胺的摩尔比为1：(1～10)：(1～10)；优选地，为1：10：10。
216、步骤c中，所述环化反应的温度为100～160℃；优选地，为120℃。
217、步骤c中，所述环化反应的时间为1～8h；优选地，为2h。
218、d：脱tbs保护反应
219、将化合物z24溶于有机溶剂，加入脱保护试剂，得到化合物2。
220、步骤d中，所述有机溶剂选自甲醇、二氧六环、四氢呋喃等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。
221、步骤d中，所述脱保护试剂选自hcl/meoh溶液、hcl/etoh溶液、bf3·et2o、四丁基氟化铵三水合物等中的一种或多种；优选地，为四丁基氟化铵三水合物。
222、步骤d中，所述化合物z24与脱保护试剂的摩尔比为1：(2～15)；优选地，为1：10。
223、步骤d中，所述脱tbs保护反应的温度为25～65℃；优选地，为25℃。
224、步骤d中，所述脱tbs保护反应的时间为1～12h；优选地，为3h。
225、e：溴代反应
226、将化合物z2溶于有机溶剂，加入溴代试剂，进行溴代反应得到化合物z25。
227、步骤e中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氯化碳、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
228、步骤e中，所述溴代反应所用的溴代试剂选自三溴化吡啶鎓、nbs、br2等中的一种或多种；优选地，为三溴化吡啶鎓。
229、步骤e中，所述化合物z2与溴代试剂的摩尔比为1：(0.5～3)；优选地，为1：1.1。
230、步骤e中，所述溴代反应的温度为0～25℃；优选地，为0℃。
231、步骤e中，所述溴代反应的时间为1～2h；优选地，为1.5h。
232、f：环化反应
233、将化合物z25溶于有机溶剂中，加入硫脲，进行环化反应得到化合物3。
234、步骤f中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、水与乙醇的混合溶剂、水与甲醇的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为乙醇。
235、步骤f中，化合物z25与硫脲的摩尔比为1：(1～10)；优选地，为1：10。
236、步骤f中，所述环化反应的温度为50～100℃；优选地，为80℃。
237、步骤f中，所述环化反应的时间为2～8h；优选地，为3h。
238、g：环化反应
239、将化合物z2溶于有机溶剂中，加入邻氨基苯甲醛及碱，进行环化反应得到化合物z26。
240、步骤g中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、水与乙醇的混合溶剂、水与甲醇的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为乙醇。
241、步骤g中，所述环化反应所用到的碱选自饱和koh的乙醇溶液、饱和naoh的乙醇溶液、饱和koh的水溶液、饱和naoh的水溶液等中的一种或多种；优选地，为饱和koh的乙醇溶液。
242、步骤g中，所述化合物z2与邻氨基苯甲醛的摩尔比为1：(2～10)；优选地，为1：5。
243、步骤g中，所述环化反应的温度为50～100℃；优选地，为80℃。
244、步骤g中，所述环化反应的时间为24～36h；优选地，为35h。
245、h：脱tbs保护反应
246、化合物z26溶于有机溶剂，加入脱保护试剂，得到化合物4。
247、步骤h中，所述有机溶剂选自甲醇、二氧六环、四氢呋喃等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。
248、步骤h中，所述脱保护试剂选自hcl/meoh溶液、hcl/etoh溶液、bf3·et2o、四丁基氟化铵三水合物等中的一种或多种；优选地，为四丁基氟化铵三水合物。
249、步骤h中，所述化合物z26与脱保护试剂的摩尔比为1：(2～15)；优选地，为1：10。
250、步骤h中，所述脱tbs保护反应的温度为25～65℃；优选地，为25℃。
251、步骤h中，所述脱tbs保护反应的时间为12～24h；优选地，为16h。
252、本发明还提供了一种双降醇衍生物的制备方法，以化合物z2为起始原料，经过甲酰化得到化合物z27；然后以z27为起始原料，经过环化得到如式5或6所示的双降醇衍生物；或经过加成环化、脱tbs保护得到如式7所示的双降醇衍生物；或经过哌啶取代、脱tbs保护得到如式8所示的双降醇衍生物；所述制备方法如路线(4)所示；
253、
254、具体地，所述方法包含以下步骤：
255、a：甲酰化反应
256、将化合物z2溶于有机溶剂，加入甲酰化试剂，进行甲酰化反应得到化合物z27。
257、步骤a中，所述有机溶剂选自甲酸乙酯、四氢呋喃、甲酸乙酯与四氢呋喃的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为甲酸乙酯。
258、步骤a中，所述甲酰化试剂选自氢化钠(60％)、甲醇钠、乙醇钠等中的一种或多种；优选地，为氢化钠(60％)。
259、步骤a中，所述化合物z2与甲酰化试剂的摩尔比为1：(5～10)；优选地，为1：10。
260、步骤a中，所述甲酰化反应的温度为25～50℃；优选地，为25℃。
261、步骤a中，所述甲酰化反应的时间为1～2h；优选地，为1.5h。
262、b：环化反应
263、将化合物z27溶于有机溶剂，加入盐酸羟胺，进行环化反应得到化合物5。
264、步骤b中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙醇与水的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为乙醇。
265、步骤b中，所述化合物z27与盐酸羟胺的摩尔比为1：(1～10)；优选地，为1：8。
266、步骤b中，所述环化反应的温度为80～120℃；优选地，为80℃。
267、步骤b中，所述环化反应的时间为1～3h；优选地，为1h。
268、c：环化反应
269、将化合物z27溶于有机溶剂，加入盐酸苯肼，进行环化反应得到化合物6。
270、步骤c中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙醇与水的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为乙醇。
271、步骤c中，所述化合物z27与盐酸苯肼的摩尔比为1：(1～10)；优选地，为1：8。
272、步骤c中，所述环化反应的温度为80～120℃；优选地，为80℃。
273、步骤c中，所述环化反应的时间为1～3h；优选地，为1h。
274、d：加成环化反应
275、将化合物z27溶于有机溶剂，加入水合肼(85％)和碱，进行加成环化反应得到化合物z28。
276、步骤d中，所述有机溶剂选自乙酸、乙酸酐等中的一种或多种；优选地，为乙酸。
277、步骤d中，所述加成环化反应所用的碱选自乙酸钠、乙酸钾等中的一种或多种；优选地，为乙酸钠。
278、步骤d中，所述化合物z27、水合肼(85％)及碱的摩尔比为1：(0.5～5)：(0.5～5)；优选地，为1：1.2：1.2。
279、步骤d中，所述加成环化反应的温度为50～120℃；优选地，为120℃。
280、步骤d中，所述加成环化反应的时间为2～10h；优选地，为3h。
281、e：脱tbs保护反应
282、化合物z28溶于有机溶剂，加入脱保护试剂，得到化合物7。
283、步骤e中，所述有机溶剂选自甲醇、二氧六环、四氢呋喃等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。
284、步骤e中，所述脱保护试剂选自hcl/meoh溶液、hcl/etoh溶液、bf3·et2o、四丁基氟化铵三水合物等中的一种或多种；优选地，为四丁基氟化铵三水合物。
285、步骤e中，所述化合物z28与脱保护试剂的摩尔比为1：(2～15)；优选地，为1：10。
286、步骤e中，所述脱tbs保护反应的温度为25～65℃；优选地，为25℃。
287、步骤e中，所述脱tbs保护反应的时间为12～24h；优选地，为21h。
288、f：取代反应
289、将化合物z27溶于有机溶剂，加入哌啶，进行取代反应得到化合物z29。
290、步骤f中，所述有机溶剂选自乙醇、乙醇与水的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为乙醇。
291、步骤f中，所述化合物z27与哌啶的摩尔比为1：(2～8)；优选地，为1：4。
292、步骤f中，所述取代反应的温度为80～120℃；优选地，为80℃。
293、步骤f中，所述取代反应的时间为1～2h；优选地，为1h。
294、g：环化反应
295、将化合物z29溶于有机溶剂，加入盐酸胍和碱进行环化反应得到化合物z30。
296、步骤g中，所述有机溶剂选自乙醇、乙醇与水的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为乙醇。
297、步骤g中，所述环化反应所用的碱选自甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠、乙酸钾等中的一种或多种；优选地，为甲醇钠。
298、步骤g中，所述化合物z29、盐酸胍及碱的摩尔比为1：(5～10)：(5～10)；优选地，为1：5：5。
299、步骤g中，所述环化反应的温度为25～100℃；优选地，为80℃。
300、步骤g中，所述环化反应的时间为12～48h；优选地，为16h。
301、h：脱tbs保护反应
302、化合物z30溶于有机溶剂，加入脱保护试剂，得到化合物8。
303、步骤h中，所述有机溶剂选自甲醇、二氧六环、四氢呋喃等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。
304、步骤h中，所述脱保护试剂选自hcl/meoh溶液、hcl/etoh溶液、bf3·et2o、四丁基氟化铵三水合物等中的一种或多种；优选地，为四丁基氟化铵三水合物。
305、步骤h中，所述化合物z30与脱保护试剂的摩尔比为1：(2～15)；优选地，为1：15。
306、步骤h中，所述脱tbs保护反应的温度为25～65℃；优选地，为25℃。
307、步骤h中，所述脱tbs保护反应的时间为12～48h；优选地，为24h。
308、本发明还提供了一种双降醇衍生物的制备方法，以化合物z2为起始原料，经过肟化反应得到化合物z31；然后以z31为起始原料，经过肟化反应、脱水环化、脱tbs保护得到如式9所示的双降醇衍生物；或经过beckmann重排、环化、脱tbs保护得到如式10所示的双降醇衍生物；所述制备方法如路线(5)所示；
309、
310、具体地，所述方法包含以下步骤：
311、a：肟化反应
312、将化合物z2溶于有机溶剂，加入碱和亚硝酸异戊酯，进行肟化反应得到化合物z31。
313、步骤a中，所述有机溶剂选自叔丁醇、异丙醇、正丁醇、四氯化碳等中的一种或多种；优选地，为叔丁醇。
314、步骤a中，所述肟化反应所用的碱选自叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠等中的一种或多种；优选地，为叔丁醇钾。
315、步骤a中，所述化合物z2、碱及亚硝酸异戊酯的摩尔比为1：(5～10)：(5～10)；优选地，为1：6：6。
316、步骤a中，所述肟化反应的温度为25～50℃；优选地，为25℃。
317、步骤a中，所述肟化反应的时间为20min～60min；优选地，为30min。
318、b：肟化反应
319、将化合物z31溶于有机溶剂，加入盐酸羟胺，进行肟化反应得到化合物z32。
320、步骤b中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、吡啶等中的一种或多种；优选地，为吡啶。
321、步骤b中，所述化合物z31与盐酸羟胺的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：3。
322、步骤b中，所述肟化反应的温度为50～160℃；优选地，为120℃。
323、步骤b中，所述肟化反应的时间为2～8h；优选地，为5h。
324、c：环化反应
325、将化合物z32溶于有机溶剂，加入碱，进行环化反应得到化合物z33。
326、步骤c中，所述有机溶剂选自乙二醇、二氧六环、乙二醇与二氧六环的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为乙二醇与二氧六环的混合溶剂；所述混合溶剂中乙二醇与二氧六环的体积比为10：(1～5)；进一步优选地，乙二醇与二氧六环的体积比为10：3。
327、步骤c中，所述环化反应所用到的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、乙酸钠等中的一种或多种；优选地，为氢氧化钾。
328、步骤c中，所述化合物z32与碱的摩尔比为1：(0.5～3)；优选地，为1：2。
329、步骤c中，所述环化反应的温度为100～160℃；优选地，为130℃。
330、步骤c中，所述环化反应的时间为2～5h；优选地，为2h。
331、d：脱tbs保护反应
332、化合物z33溶于有机溶剂，加入脱保护试剂，得到化合物9。
333、步骤d中，所述有机溶剂选自甲醇、二氧六环、四氢呋喃等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。
334、步骤d中，所述脱保护试剂选自hcl/meoh溶液、hcl/etoh溶液、bf3·et2o、四丁基氟化铵三水合物等中的一种或多种；优选地，为四丁基氟化铵三水合物。
335、步骤d中，所述化合物z33与脱保护试剂的摩尔比为1：(2～15)；优选地，为1：10。
336、步骤d中，所述脱tbs保护反应的温度为25～65℃；优选地，为25℃。
337、步骤d中，所述脱tbs保护反应的时间为2～12h；优选地，为5.5h。
338、e：beckmann重排反应
339、将化合物z31溶于有机溶剂，加入锌粉(已活化)和酸，进行beckmann重排反应得到化合物z34。
340、步骤e中，所述有机溶剂选自乙酸、乙酸酐、乙酸酐和乙酸的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，乙酸酐和乙酸的混合溶剂；所述混合溶剂中乙酸酐和乙酸的体积比为1：(1～5)；进一步优选地，乙酸酐和乙酸的体积比为1：2。
341、步骤e中，所述化合物z31与锌粉(已活化)的摩尔比为1：(2～20)；优选地，为1：20。
342、步骤e中，所述beckmann重排反应的温度为0～25℃；优选地，为25℃。
343、步骤e中，所述beckmann重排反应的时间为12～24h；优选地，为23h。
344、f：环化反应
345、将化合物z34溶于有机溶剂，加入三氯氧磷，进行环化反应得到化合物z35。
346、步骤f中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、吡啶等中的一种或多种；优选地，为吡啶。
347、步骤f中，所述化合物z34与三氯氧磷的摩尔比为1：(10～20)；优选地，为1：18。
348、步骤f中，所述环化反应的温度为0～25℃；优选地，为25℃。
349、步骤f中，所述环化反应的时间为0.5～2h；优选地，为1h。
350、g：脱tbs保护反应
351、化合物z35溶于有机溶剂，加入脱保护试剂，得到化合物10。
352、步骤g中，所述有机溶剂选自甲醇、二氧六环、四氢呋喃等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。
353、步骤g中，所述脱保护试剂选自hcl/meoh溶液、hcl/etoh溶液、bf3·et2o、四丁基氟化铵三水合物等中的一种或多种；优选地，为四丁基氟化铵三水合物。
354、步骤g中，所述化合物z35与脱保护试剂的摩尔比为1：(2～15)；优选地，为1：10。
355、步骤g中，所述脱tbs保护反应的温度为25～65℃；优选地，为25℃。
356、步骤g中，所述脱tbs保护反应的时间为12～48h；优选地，为29h。
357、本发明还提供了一种双降醇衍生物的制备方法，以化合物z6或z10或z12或z19或z22为起始原料，经过缩合、环化、水解、酰胺化反应得到如式11-20所示的双降醇衍生物；所述制备方法如路线(6)所示；
358、
359、具体地，所述方法包含以下步骤：
360、a：缩合反应
361、将化合物z6或z10或z12或z19或z22溶于有机溶剂中，加入盐酸氨基脲及碱，进行缩合反应得到化合物z36、z38、z40、z42、z44。
362、步骤a中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇等中的一种或多种；优选地，为乙醇。
363、步骤a中，所述缩合反应所用的碱选自乙酸钠、乙酸钾等中的一种或多种；优选地，为乙酸钠。
364、步骤a中，所述缩合反应化合物z6或z10或z12或z19或z22、盐酸氨基脲及碱的摩尔比为1：(1～10)：(1～10)；优选地，为1：6：6。
365、步骤a中，所述缩合反应的温度为50～100℃；优选地，为80℃。
366、步骤a中，所述缩合反应的时间为1～5h；优选地，为1h。
367、b：环化反应
368、将化合物z36或z38或z40或z42或z44溶于有机溶剂中，加入环化反应所用的试剂，进行环化反应得到化合物z37、z39、z41、z43、z45。
369、步骤b中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
370、步骤b中，所述环化反应所用的试剂选自氯化亚砜、二硫化碳；优选地，为氯化亚砜。
371、步骤b中，所述环化反应化合物z36或z38或z40或z42或z44、环化反应所用的试剂的摩尔比为1：(10～40)；优选地，为1：30。
372、步骤b中，所述环化反应的温度为25～50℃；优选地，为25℃。
373、步骤b中，所述环化反应的时间为12～24h；优选地，为20h。
374、c：水解反应
375、将化合物z37或z39或z41或z43或z45溶于有机溶剂，加入碱，进行水解反应得到化合物11、13、15、17、19。
376、步骤c中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙醇与水的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为乙醇与水的混合溶剂；所述混合溶剂中乙醇与水的体积比为1：(1～5)；进一步优选地，乙醇与水的体积比为1：1。
377、步骤c中，所述水解反应所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等中的一种或多种；优选地，为氢氧化锂。
378、步骤c中，所述化合物z37或z39或z41或z43或z45与水解反应所用的碱的摩尔比为1：(10～30)；优选地，为1：30。
379、步骤c中，所述水解反应的温度为50～120℃；优选地，为100℃。
380、步骤c中，所述水解反应的时间为2～12h；优选地，为9h。
381、d：酰胺化反应
382、将化合物11或13或15或17或19溶于有机溶剂，加入缩合剂、催化剂及乙胺盐酸盐，进行酰胺化反应得到化合物12、14、16、18、20。
383、步骤d中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、氯仿等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
384、步骤d中，所述酰胺化反应所用的缩合剂选自二环己基碳二亚胺dcc、二异丙基碳二亚胺dic、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺edci、n,n'-羰基二咪唑cdi等中的一种或多种；优选地，为edci。
385、步骤d中，所述酰胺化反应所用的催化剂为4-二甲氨基吡dmap、1-羟基苯并三唑hobt、4-吡咯烷基吡啶4-ppy等中的一种或多种；优选地，为dmap和hobt的混合物；所述混合物中dmap和hobt的摩尔比为1：(1～5)；进一步优选地，dmap和hobt的摩尔比为1：1。
386、步骤d中，所述化合物11或13或15或17或19、催化剂、缩合剂及乙胺盐酸盐的摩尔比为1：(2～10)；(2～5)：(2～5)；优选地，为1：6：3：3。
387、步骤d中，所述酰胺化反应的温度为25～90℃；优选地，为25℃。
388、步骤d中，所述酰胺化反应的时间为5～12h；优选地，为5h。
389、本发明还提供了一种双降醇衍生物的制备方法，以化合物z11为起始原料，经过缩合、环化、水解、酰胺化反应得到如式21-22所示的双降醇衍生物；所述制备方法如路线(7)所示；
390、
391、具体地，所述方法包含以下步骤：
392、a：缩合反应
393、将化合物z11溶于有机溶剂中，加入盐酸氨基脲及碱，进行缩合反应得到化合物z46。
394、步骤a中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇等中的一种或多种；优选地，为乙醇。
395、步骤a中，所述缩合反应所用的碱选自乙酸钠、乙酸钾等中的一种或多种；优选地，为乙酸钠。
396、步骤a中，所述缩合反应化合物z11、盐酸氨基脲及碱的摩尔比为1：(1～10)：(1～10)；优选地，为1：5：5。
397、步骤a中，所述缩合反应的温度为50～100℃；优选地，为80℃。
398、步骤a中，所述缩合反应的时间为1～5h；优选地，为1h。
399、b：环化反应
400、将化合物z46溶于有机溶剂中，加入环化反应所用的试剂，进行环化反应得到化合物z47。
401、步骤b中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
402、步骤b中，所述环化反应所用的试剂选自氯化亚砜、二硫化碳；优选地，为氯化亚砜。
403、步骤b中，所述环化反应化合物z46、环化反应所用的试剂的摩尔比为1：(10～40)；优选地，为1：30。
404、步骤b中，所述环化反应的温度为25～50℃；优选地，为25℃。
405、步骤b中，所述环化反应的时间为12～24h；优选地，为20h。
406、c：水解反应
407、将化合物z47溶于有机溶剂，加入碱，进行水解反应得到化合物21。
408、步骤c中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙醇与水的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为乙醇与水的混合溶剂；所述混合溶剂中乙醇与水的体积比为1：(1～5)；进一步优选地，乙醇与水的体积比为1：1。
409、步骤c中，所述水解反应所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等中的一种或多种；优选地，为氢氧化锂。
410、步骤c中，所述化合物z47与水解反应所用的碱的摩尔比为1：(10～30)；优选地，为1：20。
411、步骤c中，所述水解反应的温度为50～120℃；优选地，为50℃。
412、步骤c中，所述水解反应的时间为2～12h；优选地，为4.5h。
413、d：酰胺化反应
414、将化合物21溶于有机溶剂，加入催化剂、缩合剂及乙胺盐酸盐，进行酰胺化反应得到化合物22。
415、步骤d中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、n n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、氯仿等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
416、步骤d中，所述酰胺化反应所用的缩合剂选自二环己基碳二亚胺dcc、二异丙基碳二亚胺dic、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺edci、n,n'-羰基二咪唑cdi等中的一种或多种；优选地，为edci。
417、步骤d中，所述酰胺化反应所用的催化剂为4-二甲氨基吡啶dmap、1-羟基苯并三唑hobt、4-吡咯烷基吡啶4-ppy等中的一种或多种；优选地，为dmap和hobt的混合物；所述混合物中dmap和hobt的摩尔比为1：(1～5)；进一步优选地，dmap和hobt的摩尔比为1：1。
418、步骤d中，所述化合物21、催化剂、缩合剂及乙胺盐酸盐的摩尔比为1：(2～10)：(2～5)：(2～5)；优选地，为1：6：3：3。
419、步骤d中，所述酰胺化反应的温度为25～90℃；优选地，为25℃。
420、步骤d中，所述酰胺化反应的时间为5～12h；优选地，为6h。
421、本发明还提供了一种双降醇衍生物的制备方法，以化合物z21为起始原料，经过缩合、环化、水解、酰胺化反应得到如式23-24所示的双降醇衍生物；所述制备方法如路线(8)所示；
422、
423、具体地，所述方法包含以下步骤：
424、a：缩合反应
425、将化合物z21溶于有机溶剂中，加入盐酸氨基脲及碱，进行缩合反应得到化合物z48。
426、步骤a中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇等中的一种或多种；优选地，为乙醇。
427、步骤a中，所述缩合反应所用的碱选自乙酸钠、乙酸钾等中的一种或多种；优选地，为乙酸钠。
428、步骤a中，所述缩合反应化合物z21、盐酸氨基脲及碱的摩尔比为1：(1～10)：(1～10)；优选地，为1：6：6。
429、步骤a中，所述缩合反应的温度为50～100℃；优选地，为80℃。
430、步骤a中，所述缩合反应的时间为1～5h；优选地，为1h。
431、b：环化反应
432、将化合物z48溶于有机溶剂中，加入环化反应所用的试剂，进行环化反应得到化合物z49。
433、步骤b中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
434、步骤b中，所述环化反应所用的试剂选自氯化亚砜、二硫化碳；优选地，为氯化亚砜。
435、步骤b中，所述环化反应化合物z48、环化反应所用的试剂的摩尔比为1：(10～40)；优选地，为1：30。
436、步骤b中，所述环化反应的温度为25～50℃；优选地，为25℃。
437、步骤b中，所述环化反应的时间为12～24h；优选地，为17h。
438、c：水解反应
439、将化合物z49溶于有机溶剂，加入碱，进行水解反应得到化合物23。
440、步骤c中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙醇与水的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为乙醇与水的混合溶剂；所述混合溶剂中乙醇与水的体积比为1：(1～5)；进一步优选地，乙醇与水的体积比为1：1。
441、步骤c中，所述水解反应所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等中的一种或多种；优选地，为氢氧化锂。
442、步骤c中，所述化合物z49与水解反应所用的碱的摩尔比为1：(10～30)；优选地，为1：20。
443、步骤c中，所述水解反应的温度为50～120℃；优选地，为50℃。
444、步骤c中，所述水解反应的时间为2～12h；优选地，为8h。
445、d：酰胺化反应
446、将化合物23溶于有机溶剂，加入催化剂、缩合剂及乙胺盐酸盐，进行酰胺化反应得到化合物24。
447、步骤d中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、氯仿等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
448、步骤d中，所述酰胺化反应所用的缩合剂选自二环己基碳二亚胺dcc、二异丙基碳二亚胺dic、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺edci、n,n'-羰基二咪唑cdi等中的一种或多种；优选地，为edci。
449、步骤d中，所述酰胺化反应所用的催化剂为4-二甲氨基吡啶dmap、1-羟基苯并三唑hobt、4-吡咯烷基吡啶4-ppy等中的一种或多种；优选地，为dmap和hobt的混合物；所述混合物中dmap和hobt的摩尔比为1：(1～5)；进一步优选地，dmap和hobt的摩尔比为1：1。
450、步骤d中，所述化合物23、催化剂、缩合剂及乙胺盐酸盐的摩尔比为1：(2～10)：(2～5)：(2～5)；优选地，为1：6：3：3。
451、步骤d中，所述酰胺化反应的温度为25～90℃；优选地，为25℃。
452、步骤d中，所述酰胺化反应的时间为5～48h；优选地，为12h。
453、本发明还提供了一种双降醇衍生物的制备方法，以化合物5为起始原料，经过氧化得到如式25所示的双降醇衍生物；所述制备方法如路线(9)所示；
454、
455、
456、具体地，所述方法包含以下步骤：
457、a：氧化反应
458、将化合物5溶于有机溶剂，加入氧化剂，进行氧化反应得到z50。
459、步骤a中，所述氧化反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯和二甲基亚砜的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为甲苯和二甲基亚砜的混合溶剂；所述混合溶剂中甲苯和二甲基亚砜的体积比为1：(1～5)；进一步优选地，甲苯和二甲基亚砜的体积比为1：1。
460、步骤a中，所述氧化剂选自氯铬酸吡啶盐pcc、重铬酸吡啶鎓pdc、2-碘酰基苯甲酸ibx等中的一种或多种；优选地，为ibx。
461、步骤a中，所述化合物5与氧化剂的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：2。
462、步骤a中，所述氧化反应的温度为25～80℃；优选地，为50℃。
463、步骤a中，所述氧化反应的时间为1～5h；优选地，为2h。
464、b：氧化反应
465、将化合物z50溶于有机溶剂，加入氧化剂，进行氧化反应得到化合物25。
466、步骤e中，所述有机溶剂选自吡啶、三氯甲烷、二氯甲烷、1,2-二氯丙烷等中的一种或多种；优选地，为吡啶。
467、步骤e中，所述氧化剂选自四丁基高锰酸铵、高锰酸钾、重铬酸钾、o3等中的一种或多种；优选地，为四丁基高锰酸铵。
468、步骤e中，所述z50与氧化剂的摩尔比为1：(2～8)；优选地，为1：5。
469、步骤e中，所述氧化反应的温度为0～60℃；优选地，为25℃。
470、步骤e中，所述氧化反应的时间为1～2h；优选地，为1.5h。
471、本发明还提供了一种双降醇衍生物的制备方法，以化合物z5为起始原料，经过酰胺化、缩合、环化得到如式26所示的双降醇衍生物；所述制备方法如路线(10)所示；
472、
473、具体地，所述方法包含以下步骤：
474、a：酰胺化反应
475、将化合物z5溶于有机溶剂，加入催化剂、缩合剂及乙胺盐酸盐，进行酰胺化反应得到化合物z51。
476、步骤a中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、氯仿等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
477、步骤a中，所述酰胺化反应所用的缩合剂选自二环己基碳二亚胺dcc、二异丙基碳二亚胺dic、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺edci、n,n'-羰基二咪唑cdi等中的一种或多种；优选地，为edci。
478、步骤a中，所述酰胺化反应所用的催化剂为4-二甲氨基吡啶dmap、1-羟基苯并三唑hobt、4-吡咯烷基吡啶4-ppy等中的一种或多种；优选地，为dmap和hobt的混合物；所述混合物中dmap和hobt的摩尔比为1：(1～5)；进一步优选地，dmap和hobt的摩尔比为1：1。
479、步骤a中，所述化合物z5、催化剂、缩合剂及乙胺盐酸盐的摩尔比为1：(2～10)：(2～5)：(2～5)；优选地，为1：6：3：3。
480、步骤a中，所述酰胺化反应的温度为25～90℃；优选地，为25℃。
481、步骤a中，所述酰胺化反应的时间为5～12h；优选地，为12h。
482、b：甲酰化反应
483、将化合物z51溶于有机溶剂，加入甲酰化试剂，进行甲酰化反应得到化合物z52。
484、步骤b中，所述有机溶剂选自甲酸乙酯、四氢呋喃、甲酸乙酯与四氢呋喃的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为甲酸乙酯。
485、步骤b中，所述甲酰化试剂选自氢化钠(60％)、甲醇钠、乙醇钠等中的一种或多种；优选地，为氢化钠(60％)。
486、步骤b中，所述化合物z51与甲酰化试剂的摩尔比为1：(5～10)；优选地，为1：10。
487、步骤b中，所述甲酰化反应的温度为25～50℃；优选地，为25℃。
488、步骤b中，所述甲酰化反应的时间为1～5h；优选地，为2.5h。
489、c：环化反应
490、将化合物z52溶于有机溶剂，加入盐酸羟胺，进行环化反应得到化合物26。
491、步骤c中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙醇与水的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为乙醇。
492、步骤c中，所述化合物z52与盐酸羟胺的摩尔比为1：(1～10)；优选地，为1：8。
493、步骤c中，所述环化反应的温度为80～120℃；优选地，为80℃。
494、步骤c中，所述环化反应的时间为1～8h；优选地，为2h。
495、本发明还提供了一种双降醇衍生物的制备方法，以化合物z9为起始原料，经过酰胺化、缩合、环化得到如式27所示的双降醇衍生物；所述制备方法如路线(11)所示；
496、
497、具体地，所述方法包含以下步骤：
498、a：酰胺化反应
499、将化合物z9溶于有机溶剂，加入催化剂、缩合剂及乙胺盐酸盐，进行酰胺化反应得到化合物z53。
500、步骤a中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、氯仿等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
501、步骤a中，所述酰胺化反应所用的缩合剂选自二环己基碳二亚胺dcc、二异丙基碳二亚胺dic、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺edci、n,n'-羰基二咪唑cdi等中的一种或多种；优选地，为edci。
502、步骤a中，所述酰胺化反应所用的催化剂为4-二甲氨基吡啶dmap、1-羟基苯并三唑hobt、4-吡咯烷基吡啶4-ppy等中的一种或多种；优选地，为dmap和hobt的混合物；所述混合物中dmap和hobt的摩尔比为1：(1～5)；进一步优选地，dmap和hobt的摩尔比为1：1。
503、步骤a中，所述化合物z9、催化剂、缩合剂及乙胺盐酸盐的摩尔比为1：(2～10)：(2～5)：(2～5)；优选地，为1：6：3：3。
504、步骤a中，所述酰胺化反应的温度为25～90℃；优选地，为25℃。
505、步骤a中，所述酰胺化反应的时间为1～12h；优选地，为2h。
506、b：甲酰化反应
507、将化合物z53溶于有机溶剂，加入甲酰化试剂，进行甲酰化反应得到化合物z54。
508、步骤b中，所述有机溶剂选自甲酸乙酯、四氢呋喃、甲酸乙酯与四氢呋喃的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为甲酸乙酯。
509、步骤b中，所述甲酰化试剂选自氢化钠(60％)、甲醇钠、乙醇钠等中的一种或多种；优选地，为氢化钠(60％)。
510、步骤b中，所述化合物z53与甲酰化试剂的摩尔比为1：(5～10)；优选地，为1：10。
511、步骤b中，所述甲酰化反应的温度为25～50℃；优选地，为25℃。
512、步骤b中，所述甲酰化反应的时间为1～2h；优选地，为1.5h。
513、c：环化反应
514、将化合物z54溶于有机溶剂，加入盐酸羟胺，进行环化反应得到化合物27。
515、步骤c中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙醇与水的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为乙醇。
516、步骤c中，所述化合物z54与盐酸羟胺的摩尔比为1：(1～10)；优选地，为1：8。
517、步骤c中，所述环化反应的温度为80～120℃；优选地，为80℃。
518、步骤c中，所述环化反应的时间为1～3h；优选地，为1h。
519、本发明还提供了一种双降醇衍生物的制备方法，以化合物z11为起始原料，经过水解、酰胺化、甲酰化、环化得到如式28所示的双降醇衍生物；所述制备方法如路线(12)所示；
520、
521、具体地，所述方法包含以下步骤：
522、a：水解反应
523、将化合物z11溶于有机溶剂，加入碱，进行水解反应得到化合物z55。
524、步骤a中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙醇与水的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为乙醇与水的混合溶剂；所述混合溶剂中乙醇与水的体积比为1：(1～5)；进一步优选地，乙醇与水的体积比为1：1。
525、步骤a中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等中的一种或多种；优选地，为氢氧化锂。
526、步骤a中，所述化合物z11与碱的摩尔比为1：(10～30)；优选地，为1：20。
527、步骤a中，所述水解反应的温度为50～120℃；优选地，为100℃。
528、步骤a中，所述水解反应的时间为1～12h；优选地，为1h。
529、b：酰胺化反应
530、将化合物z55溶于有机溶剂，加入催化剂、缩合剂及乙胺盐酸盐，进行酰胺化反应得到化合物z56。
531、步骤b中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、氯仿等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
532、步骤b中，所述酰胺化反应所用的缩合剂选自二环己基碳二亚胺dcc、二异丙基碳二亚(dic、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺edci、n,n'-羰基二咪唑cdi等中的一种或多种；优选地，为edci。
533、步骤b中，所述酰胺化反应所用的催化剂为4-二甲氨基吡啶dmap、1-羟基苯并三唑hobt、4-吡咯烷基吡啶4-ppy等中的一种或多种；优选地，为dmap和hobt的混合物；所述混合物中dmap和hobt的摩尔比为1：(1～5)；进一步优选地，dmap和hobt的摩尔比为1：1。
534、步骤b中，所述化合物z55、催化剂、缩合剂及乙胺盐酸盐的摩尔比为1：(2～10)：(2～5)：(2～5)；优选地，为1：6：3：3。
535、步骤b中，所述酰胺化反应的温度为25～90℃；优选地，为25℃。
536、步骤b中，所述酰胺化反应的时间为8～24h；优选地，为13h。
537、c：甲酰化反应
538、将化合物z56溶于有机溶剂，加入甲酰化试剂，进行甲酰化反应得到化合物z57。
539、步骤c中，所述有机溶剂选自甲酸乙酯、四氢呋喃、甲酸乙酯与四氢呋喃的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为甲酸乙酯。
540、步骤c中，所述甲酰化试剂选自氢化钠(60％)、甲醇钠、乙醇钠等中的一种或多种；优选地，为氢化钠(60％)。
541、步骤c中，所述化合物z56与甲酰化试剂的摩尔比为1：(5～10)；优选地，为1：10。
542、步骤c中，所述甲酰化反应的温度为25～50℃；优选地，为25℃。
543、步骤c中，所述甲酰化反应的时间为1～8h；优选地，为3h。
544、d：环化反应
545、将化合物z57溶于有机溶剂，加入盐酸羟胺，进行环化反应得到化合物28。
546、步骤d中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙醇与水的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为乙醇。
547、步骤d中，所述化合物z57与盐酸羟胺的摩尔比为1：(1～10)；优选地，为1：8。
548、步骤d中，所述环化反应的温度为80～120℃；优选地，为80℃。
549、步骤d中，所述环化反应的时间为1～3h；优选地，为1h。
550、本发明还提供了一种双降醇衍生物的制备方法，以化合物z15为起始原料，经过tbs保护、甲酰化、环化、氧化、酰胺化反应得到如式29所示的双降醇衍生物；所述制备方法如路线(13)所示；
551、
552、具体地，所述方法包含以下步骤：
553、a：tbs保护反应
554、将化合物z15溶于有机溶剂中，加入tbs保护反应所用的试剂、碱，进行tbs保护反应，得到化合物z58。
555、步骤a中，所述有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳等中的一种或多种；优选地，为n,n-二甲基甲酰胺。
556、步骤a中，所述tbs保护反应中所用的试剂选自叔丁基二甲基氯硅烷tbscl、叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯tbsotf等中的一种或多种；优选地，为tbscl。
557、步骤a中，所述碱为咪唑、三乙胺、二异丙基乙基胺等中的一种或多种；优选地，为咪唑。
558、步骤a中，化合物z15与碱的摩尔比为1：(2～20)；优选地，为1：6。
559、步骤a中，化合物z15与tbs保护所用的试剂的摩尔比选自1：(2～20)；优选地，为1：4。
560、步骤a中，所述tbs保护反应的温度为25～150℃；优选地，为25℃。
561、步骤a中，所述tbs保护反应的时间为2h～8h；优选地，为4.5h。
562、b：甲酰化反应
563、将化合物z58溶于有机溶剂，加入甲酰化试剂，进行甲酰化反应得到化合物z59。
564、步骤b中，所述有机溶剂选自甲酸乙酯、四氢呋喃、甲酸乙酯与四氢呋喃的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为甲酸乙酯。
565、步骤b中，所述甲酰化试剂选自氢化钠(60％)、甲醇钠、乙醇钠等中的一种或多种；优选地，为氢化钠(60％)。
566、步骤b中，所述化合物z58与甲酰化试剂的摩尔比为1：(5～10)；优选地，为1：10。
567、步骤b中，所述甲酰化反应的温度为25～50℃；优选地，为25℃。
568、步骤b中，所述甲酰化反应的时间为1～2h；优选地，为1h。
569、c：环化反应
570、将化合物z59溶于有机溶剂，加入盐酸羟胺，进行环化反应得到化合物z60。
571、步骤c中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙醇与水的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为乙醇。
572、步骤c中，所述化合物z59与盐酸羟胺的摩尔比为1：(1～10)；优选地，为1：8。
573、步骤c中，所述环化反应的温度为80～120℃；优选地，为80℃。
574、步骤c中，所述环化反应的时间为1～3h；优选地，为1h。
575、d：氧化反应
576、将化合物z60溶于有机溶剂，加入氧化剂，进行氧化反应得到z61。
577、步骤d中，所述氧化反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯和二甲基亚砜的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为甲苯和二甲基亚砜的混合溶剂；所述混合溶剂中甲苯和二甲基亚砜的体积比为1：(1～5)；进一步优选地，甲苯和二甲基亚砜的体积比为1：1。
578、步骤d中，所述氧化剂选自氯铬酸吡啶盐pcc、重铬酸吡啶鎓pdc、2-碘酰基苯甲酸ibx等中的一种或多种；优选地，为ibx。
579、步骤d中，所述化合物z60与氧化剂的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：2。
580、步骤d中，所述氧化反应的温度为25～80℃；优选地，为25℃。
581、步骤d中，所述氧化反应的时间为1～5h；优选地，为3h。
582、e：氧化反应
583、将化合物z61溶于有机溶剂，加入氧化剂，进行氧化反应得到化合物z62。
584、步骤e中，所述有机溶剂选自吡啶、三氯甲烷、二氯甲烷、1,2-二氯丙烷等中的一种或多种；优选地，为吡啶。
585、步骤e中，所述氧化剂选自四丁基高锰酸铵、高锰酸钾、重铬酸钾、o3等中的一种或多种；优选地，为四丁基高锰酸铵。
586、步骤e中，所述z61与氧化剂的摩尔比为1：(1～8)；优选地，为1：5。
587、步骤e中，所述氧化反应的温度为0～60℃；优选地，为25℃。
588、步骤e中，所述氧化反应的时间为1～2h；优选地，为1.5h。
589、f：酰胺化反应
590、将化合物z62溶于有机溶剂，加入催化剂、缩合剂及乙胺盐酸盐，进行酰胺化反应得到化合物29。
591、步骤f中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、氯仿等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
592、步骤f中，所述酰胺化反应所用的缩合剂选自二环己基碳二亚胺dcc、二异丙基碳二亚胺dic、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺edci、n,n'-羰基二咪唑cdi等中的一种或多种；优选地，为edci。
593、步骤f中，所述酰胺化反应所用的催化剂为4-二甲氨基吡啶dmap、1-羟基苯并三唑hobt、4-吡咯烷基吡啶4-ppy等中的一种或多种；优选地，为dmap和hobt的混合物；所述混合物中dmap和hobt的摩尔比为1：(1～5)；进一步优选地，dmap和hobt的摩尔比为1：1。
594、步骤f中，所述化合物z62、催化剂、缩合剂及乙胺盐酸盐的摩尔比为1：(2～10)：(2～5)：(2～5)；优选地，为1：6：3：3。
595、步骤f中，所述酰胺化反应的温度为25～90℃；优选地，为25℃。
596、步骤f中，所述酰胺化反应的时间为8～24h；优选地，为12h。
597、本发明还提供了一种双降醇衍生物的制备方法，以化合物11为起始原料，经过酰胺化反应得到如式30～45所示的双降醇衍生物；所述制备方法如路线(14)所示；
598、具体地，所述方法包含以下步骤：
599、
600、a：酰胺化反应
601、将化合物11溶于有机溶剂，加入试剂及dmf，得到酰氯中间体，然后再加入碱及相应的胺进行酰胺化反应得到化合物30～45。
602、步骤a中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
603、步骤a中，所述酰胺化反应所用的试剂选自草酰氯、氯化亚砜等中的一种或多种；优选地，为草酰氯。
604、步骤a中，所述酰氯化的温度为0～50℃；优选地，为25℃。
605、步骤a中，所述酰氯化的时间为1～5h；优选地，为1.5h。
606、步骤a中，所述酰胺化反应所用的碱选自二异丙基乙基胺、三乙胺、吡啶等中的一种或多种；优选地，为三乙胺。
607、步骤a中，所述化合物11、碱及相应的胺的摩尔比为1：(2～5)：(2～5)；优选地，为1：3：3。
608、步骤a中，所述酰胺化反应的温度为0～50℃；优选地，为25℃。
609、步骤a中，所述酰胺化反应的时间为2～5h；优选地，为2h。
610、本发明还提供了一种双降醇衍生物的制备方法，以化合物z5为起始原料，经过酰胺化反应，得到化合物z63～z76；再经过甲酰化反应得到化合物z77～z90；然后再经过环化反应得到如式46～59所示的双降醇衍生物所述制备方法如路线(15)所示；
611、
612、具体地，所述方法包含以下步骤：
613、a：酰胺化反应
614、将化合物z5溶于有机溶剂，加入试剂及dmf，得到酰氯中间体，然后再加入碱及相应的胺进行酰胺化反应得到化合物z63～z76。
615、步骤a中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
616、步骤a中，所述酰胺化反应所用的试剂选自草酰氯、氯化亚砜等中的一种或多种；优选地，为草酰氯。
617、步骤a中，所述酰氯化的温度为0～50℃；优选地，为25℃。
618、步骤a中，所述酰氯化的时间为1～5h；优选地，为1.5h。
619、步骤a中，所述酰胺化反应所用的碱选自二异丙基乙基胺、三乙胺、吡啶等中的一种或多种；优选地，为三乙胺。
620、步骤a中，所述化合物z5、碱及相应的胺的摩尔比为1：(2～5)：(2～5)；优选地，为1：3：3。
621、步骤a中，所述酰胺化反应的温度为0～50℃；优选地，为25℃。
622、步骤a中，所述酰胺化反应的时间为2～5h；优选地，为2h。
623、b：甲酰化反应
624、将化合物z63～z76溶于有机溶剂，加入甲酰化试剂，进行甲酰化反应得到化合物z77～z90。
625、步骤b中，所述有机溶剂选自甲酸乙酯、四氢呋喃、甲酸乙酯与四氢呋喃的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为甲酸乙酯。
626、步骤b中，所述甲酰化试剂选自氢化钠(60％)、甲醇钠、乙醇钠等中的一种或多种；优选地，为氢化钠(60％)。
627、步骤b中，所述化合物z63～z76与甲酰化试剂的摩尔比为1：(5～10)；优选地，为1：10。
628、步骤b中，所述甲酰化反应的温度为25～50℃；优选地，为25℃。
629、步骤b中，所述甲酰化反应的时间为1～2h；优选地，为1.5h。
630、c：环化反应
631、将化合物z77～z90溶于有机溶剂，加入盐酸羟胺，进行环化反应得到化合物46～59。
632、步骤c中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙醇与水的混合溶剂等中的一种或多种；优选地，为乙醇。
633、步骤c中，所述化合物z77～z90与盐酸羟胺的摩尔比为1：(1～10)；优选地，为1：8。
634、步骤c中，所述环化反应的温度为80～120℃；优选地，为80℃。
635、步骤c中，所述环化反应的时间为1～3h；优选地，为1h。
636、本发明的制备方法中，上述反应通过薄板层析法跟踪测定反应进度，反应完毕后，采用的后处理方法包括浓缩、萃取、柱层析分离等，最终产物以核磁共振谱及高分辨质谱来验证。
637、本发明的制备方法中，重点是对d-环侧链的长度及官能团类型进行结构修饰。d-环侧链的长度的改造主要是通过tmscn在d-环侧链增加一个碳原子以及通过wittig-horner反应在d-环侧链增加两个碳原子，此方法操作简单，收率高。d-环侧链官能团类型的改造主要是引入羧酸、伯醇及酰胺，此方法操作简单，收率高，反应效果好。
638、本发明还提供了由上述制备方法得到的的式(i)所示的双降醇衍生物。
639、本发明还提供了式(i)所示的双降醇衍生物在体内抑制rankl诱导的破骨细胞分化方面的应用。
640、本发明还提供了式(i)所示的双降醇衍生物在制备治疗抗骨质疏松症的药物中的应用。
641、本发明的有益效果在于：本发明所述的双降醇衍生物以双降醇为原料，进行一系列的结构修饰，通过a环并杂环，d-环侧链酰胺化、延长碳链等反应合成一系列结构新颖的双降醇衍生物；本发明提供的化合物可以显著抑制体内破骨细胞分化，并且为抗骨质疏松症的新药研发提供了新的解决思路，具有良好的应用前景。
技术特征：
1.一种胆酸衍生物，其特征在于，其结构如式(i)所示：
2.如权利要求1所述的双降醇衍生物，其特征在于，
3.一种双降醇衍生物的制备方法，其特征在于，以双降醇为起始原料，经过tbs保护、4,4-二甲基化、脱tbs保护、氧化、酯化得到化合物z6；然后以z3为起始原料，经过碘代、氰基取代、水解、酯化得到z10；或以z4为起始原料，经过wittig-horner、还原反应得到化合物z12；所述制备方法如路线(1)所示：
4.一种双降醇衍生物的制备方法，其特征在于，以权利要求3中的化合物z12为起始原料，经过乙二醇保护、还原、脱乙二醇保护、氧化、wittig-horner、还原反应得到化合物z22；然后以化合物z15为起始原料，经过碘代、氰基取代、水解、酯化得到化合物z19；所述制备方法如路线(2)所示；
5.一种双降醇衍生物的制备方法，其特征在于，以权利要求3中的化合物z2为起始原料，经过缩合、环化得到如式1所示的双降醇衍生物；或经过溴代、环化得到如式3所示的双降醇衍生物；或经过环化、脱tbs保护得到如式2或4所示的双降醇衍生物；所述制备方法如路线(3)所示；
6.一种双降醇衍生物的制备方法，其特征在于，以权利要求3中的化合物z2为起始原料，经过甲酰化反应得到化合物z27；然后以z27为起始原料，经过环化得到如式5或6所示的双降醇衍生物；或经过环化、脱tbs保护得到如式7所示的双降醇衍生物；或经过哌啶取代、脱tbs保护得到如式8所示的双降醇衍生物；所述制备方法如路线(4)所示；
7.一种双降醇衍生物的制备方法，其特征在于，以权利要求3中的化合物z2为起始原料，经过肟化反应得到化合物z31；然后以z31为起始原料，经过肟化反应、环化、脱tbs保护得到如式9所示的双降醇衍生物；或经过beckmann重排、环化、脱tbs保护得到如式10所示的双降醇衍生物；所述制备方法如路线(5)所示；
8.一种双降醇衍生物的制备方法，其特征在于，以化合物z6或z10或z12或z19或z22为起始原料，经过缩合、环化、水解、酰胺化反应得到如式11～20所示的双降醇衍生物；所述制备方法如路线(6)所示；
9.一种双降醇衍生物的制备方法，其特征在于，以权利要求3中的化合物z11为起始原料，经过缩合、环化、水解、酰胺化反应得到如式21～22所示的双降醇衍生物；所述制备方法如路线(7)所示；
10.一种双降醇衍生物的制备方法，其特征在于，以化合物z21为起始原料，经过缩合、环化、水解、酰胺化反应得到如式23～24所示的双降醇衍生物；所述制备方法如路线(8)所示；
11.一种双降醇衍生物的制备方法，其特征在于，以化合物5为起始原料，经过氧化得到如式25所示的双降醇衍生物；所述制备方法如路线(9)所示；
12.一种双降醇衍生物的制备方法，其特征在于，以化合物z5为起始原料，经过酰胺化、缩合、环化得到如式26所示的双降醇衍生物；所述制备方法如路线(10)所示；
13.一种双降醇衍生物的制备方法，其特征在于，以化合物z9为起始原料，经过酰胺化、甲酰化反应、环化得到如式27所示的双降醇衍生物；所述制备方法如路线(11)所示；
14.一种双降醇衍生物的制备方法，其特征在于，以化合物z11为起始原料，经过水解、酰胺化、缩合、环化得到如式28所示的双降醇衍生物；所述制备方法如路线(12)所示；
15.一种双降醇衍生物的制备方法，其特征在于，以化合物z15为起始原料，经过tbs保护、甲酰化、环化、氧化、酰胺化反应得到如式29所示的双降醇衍生物；所述制备方法如路线(13)所示；
16.一种双降醇衍生物的制备方法，其特征在于，以化合物11为起始原料，经过酰胺化反应得到如式30～45所示的双降醇衍生物；所述制备方法如路线(14)所示；
17.一种双降醇衍生物的制备方法，其特征在于，以化合物z5为起始原料，经过酰胺化反应，得到化合物z63～z76；再经过缩合反应得到化合物z77～z90；然后再经过环化反应得到如式46～59所示的双降醇衍生物所述制备方法如路线(15)所示；
18.如权利1所述的双降醇衍生物在制备治疗骨质疏松症方面的药物中的应用。
19.如权利1所述的双降醇衍生物在抑制rankl诱导的破骨细胞分化的应用。
技术总结
本发明公开了一种如式(I)所示的双降醇衍生物及其制备方法，通过TBS保护、4,4‑二甲基化、脱TBS保护、氧化、还原、碘代、氰基取代、Wittig‑Horner、水解、酰化等反应制备得到双降醇衍生物。本发明还公开了该类双降醇衍生物在抑制RANKL诱导的破骨细胞分化方面的应用，为治疗骨质疏松症提供一个新的解决方案，具有良好的应用前景。
技术研发人员：仇文卫,陈蓉,江敏,宁若男,李晨晨
受保护的技术使用者：华东师范大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23