一种他达拉非胃溶速释型固体分散体、片剂及其应用的制作方法

本发明属于药物制剂，具体涉及一种他达拉非胃溶速释型固体分散体、他达拉非胃溶速释型片剂，并进一步公开其制备方法与应用。

背景技术：

1、信号转导疗法是现阶段药物研究的重要方向之一。环磷酸鸟苷(cgmp)是一种重要的亲水性第二信使，可将细胞间信使所携带的信息内化，也可作为自分泌信号发挥作用。目前，由于5型磷酸二酯酶(pde5)可特异性水解cgmp，并参与调节平滑肌收缩和松弛等生理过程，成为治疗勃起功能障碍和心血管疾病的重要靶点。临床常见的pde5抑制剂有他达拉非、西地那非、伐地那非等，是勃起功能障碍、肺动脉高压的一线临床用药。其中，他达拉非是唯一的长效pde5抑制剂，且对pde5的亲和力和靶向性较强，使用范围广泛。但是，受限于他达拉非的水溶性较差以及生物利用度低的问题尚未解决，一定程度上限制了其临床应用，仍需进一步深入研究。

2、纤维化是一种以器官组织瘢痕为显著特征的慢性进展性疾病，可广泛发生于肺脏、肝脏、肾脏等多个重要脏器，因缺乏有效的治疗措施，严重的纤维瘢痕会破坏器官组织结构及损伤功能，最终引起器官衰竭，严重威胁人类生命健康。肺纤维化的发病率将在全球范围内剧增。但是，目前临床治疗药物仅有尼达尼布和吡非尼酮，两者仅能缓解部分症状，亟需开发新型抗纤维化药物。

3、据报道，肝纤维化是由于病毒性肝炎、脂肪肝、自身免疫性疾病等多种病因引起肝实质细胞发生损伤后，产生的严重疤痕修复反应，是肝脏组织间质内细胞外基质(ecm)的合成过多，或者是其降解显著减少，造成肝脏组织细胞中ecm过度沉积，具有高发病率和死亡率。据报道，组织器官纤维化是多种疾病发生发展，乃至致残、致死的关键诱因，影响全球近四分之一的人群，主要纤维化相关疾病总的年发病率为4968/10万人，其中肝纤维化达到3400/10万人。值得注意的是，相比肝硬化和肝癌的致命性，多项研究证实，肝纤维化是一个可逆的病理进程，疾病早期如果及时进行有效药物干预，纤维化组织会发生逆转，若不及时治疗会进一步发展成为肝硬化，甚至显著增加罹患肝癌的风险，不仅严重威胁人类的生命健康，也给社会和家庭造成沉重的经济负担。目前，用于治疗肝纤维化的药物发展十分缓慢，临床上主要采用类固醇、吡啶酮等化学药物进行对症治疗，虽然疗效比较确切，但副作用巨大，而且存在极易耐药的问题，因此临床使用非常受限。科研工作者和临床医生一直以来致力于开发疗效确切、毒副作用较小且耐药性低的抗肝纤维化治疗药物，但是目前尚未有新的治疗药物上市。

4、慢性肾脏疾病(ckd)是指肾脏结构(萎缩、囊肿、畸形和肿瘤)或肾功能异常达到或超过三个月。肾纤维化是ckd最终共同阶段的病理表现，ecm的过度沉积是肾纤维化的标志，这一过程改变了肾脏的生理功能，并导致其衰竭。全球约13.4％的人口患有ckd，其中79％的患者处于疾病晚期，只能通过透析或者肾替代疗法维持生命，随着我国人群生活习惯和饮食结构的改变，ckd患者人数不断增多，因患者对ckd的认知水平有限，导致很多慢性肾病进展到晚期阶段。复杂的发病机制，阻碍了肾纤维化的治疗进展，导致目前尚无直接针对肾纤维化的治疗药物上市，因此，开发肾纤维化新的治疗策略迫在眉睫。

5、研究表明，pde5广泛表达于支气管、肺、肾血管平滑肌细胞、肾小球、系膜细胞、髓内集合管和皮质小管、肝星状细胞、心肌细胞、阴茎海绵体。近年来，虽有多项研究探讨了pde5抑制剂的抗纤维化作用，但不仅研究结论不一、机制不明确，尤其受限于传统pde5抑制剂面临溶出度低的难题。因此明确pde5抑制剂对纤维化的作用及其机制，创新性开发pde5抑制剂新剂型，提升药物生物利用度迫在眉睫。

技术实现思路

1、为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种他达拉非胃溶速释型固体分散体，所述他达拉非固体分散体的溶出度和血药达峰浓度都得到显著提升；

2、本发明所要解决的第二个技术问题在于提供一种他达拉非胃溶速释型片剂，所述制剂可在胃部进行速控溶解；

3、本发明所要解决的第三个技术问题在于提供上述他达拉非胃溶速释型固体分散体及他达拉非胃溶速释型片剂的制备方法及应用。

4、为了解决上述技术问题，本发明所述一种他达拉非胃溶速释型固体分散体，包括具有如下式(ⅰ)所示结构的他达拉非：

5、

6、所述固体分散体的x-射线粉末衍射(xrpd)图如附图5所示，在以下2θ角(±0.2°)处无特征衍射峰：7.3°、10.6°、12.6°、14.6°、18.5°、21.8°、24.3°，其在他达拉非的特征峰数据(7.3°、10.6°、12.6°、14.6°、18.5°、21.8°、24.3°)处都没有出现峰，说明原料药以无定形形式存在于固体分散体中。

7、具体的，x射线粉末衍射(xrpd)测定参数：扫描角度：3°-70°；扫描速度：8°/min；步长：0.02步长。

8、具体的，所述的他达拉非胃溶速释型固体分散体，所述他达拉非胃溶速释型固体分散体的tg-dsc图谱如附图6所示，其差示扫描量热法图谱(dsc)显示无特征熔融吸收峰，其在峰值305.4℃处没有出现特征吸热峰，所述他达拉非以无定形形式存在于固体分散体中。具体的，dsc测定参数：坩埚材料：铝；升温程序：25℃-350℃；升温速率：10℃/min；气体流速：50ml/min，n2。

9、具体的，所述的他达拉非胃溶速释型固体分散体，所述他达拉非的x-射线粉末衍射(xrpd)图如附图3所示，在以下2θ角(±0.2°)处有特征衍射峰：7.3°、10.6°、12.6°、14.6°、18.5°、21.8°、24.3°。

10、具体的，所述x射线粉末衍射(xrpd)测定参数：扫描角度：3°-70°；扫描速度：8°/min；步长：0.02步长。

11、具体的，所述的他达拉非胃溶速释型固体分散体，所述他达拉非的tg-dsc图谱如附图4所示，其差示扫描量热法图谱(dsc)在峰值305.4℃处出现特征吸热峰。

12、具体的，所述的他达拉非胃溶速释型固体分散体，所述他达拉非胃溶速释型固体分散体包括他达拉非、聚合物以及表面活性剂；

13、所述他达拉非、聚合物以及表面活性剂的质量比为1：4-6：1-2。

14、具体的，所述的他达拉非胃溶速释型固体分散体，所述聚合物包括va64、soluplus或hpmcp hp55中的一种或几种的混合物。

15、具体的，所述的他达拉非胃溶速释型固体分散体，所述表面活性剂包括sds或tpgs中的一种或几种的混合物。

16、具体的，所述的他达拉非胃溶速释型固体分散体，所述他达拉非胃溶速释型固体分散体包括：

17、他达拉非、va64以及tpgs，所述他达拉非、va64、tpgs的质量比为1：4：1；或者，

18、他达拉非、hpmc、va64以及sds，所述他达拉非、hpmc、va64、sds的质量比为1：4：2：1；或者，

19、他达拉非、hpmc以及sds，所述他达拉非、hpmc、sds的质量比为1：6：1；或者，

20、他达拉非、hpmc、sds以及tpgs，所述他达拉非、hpmc、sds、tpgs的质量比为1：6：1：1。

21、本发明还公开了一种制备述他达拉非胃溶速释型固体分散体的方法，包括如下步骤：

22、取处方量的如式(i)所示的他达拉非和溶剂进行混合，形成第一悬浊液；

23、向所述第一悬浊液中加入处方量的所述聚合物和表面活性剂，形成第二悬浊液；

24、将所述第二悬浊液进行喷雾干燥，即得。

25、具体的，所述他达拉非胃溶速释型固体分散体的制备方法，所述溶剂包括乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷或乙醇中的一种或几种的混合物。

26、具体的，所述他达拉非胃溶速释型固体分散体的制备方法，所述喷雾干燥步骤的参数包括：进口温度80-100℃，出口温度50-70℃，蠕动泵速度25-35％，气体流量50-100mm、n2，喷枪0.6-0.8mm，抽气速度100％。

27、具体的，所述他达拉非胃溶速释型固体分散体的制备方法，还包括将所述第二悬浊液进行超声辅助溶解或加热辅助溶解的步骤。

28、本发明还公开了一种他达拉非胃溶速释型片剂，包括所述他达拉非胃溶速释型固体分散体或所述方法制备的他达拉非胃溶速释型固体分散体。

29、具体的，所述他达拉非胃溶速释型片剂，所述片剂中，所述他达拉非胃溶速释型固体分散体的质量含量为13.3-16.7wt％。

30、本发明还公开了所述他达拉非胃溶速释型固体分散体或所述方法制备的他达拉非胃溶速释型固体分散体或所述他达拉非胃溶速释型片剂用于制备治疗肺动脉高压、心肌肥大、勃起功能障碍或抗纤维化药物的用途。

31、具体的，所述抗纤维化包括肺纤维化、肝纤维化或肾脏纤维化中的至少一种。

32、本发明所述他达拉非胃溶速释型固体分散体，通过对适配辅料中聚合物和表面活性剂的筛选及优化配比，得到了一种可在胃中溶解的他达拉非胃溶速释型固体分散体，相比于他达拉非原研药参比制剂，所述固体分散体药物在生理盐水中的溶出度和同等剂量灌胃后血药浓度峰值均得到显著提升。本发明所述他达拉非胃溶速释型固体分散体，相比于他达拉非原研药，同剂量药效更佳，具有低剂量、高药效的优势。

33、本发明所述他达拉非胃溶速释型固体分散体，在肺动脉高压和勃起功能障碍等疾病的治疗中具有低剂量、高药效的特点，尤其是还发现了该胃溶速释型固体分散体片剂对肺纤维化、肝纤维化、肾脏纤维化和心肌肥大的治疗作用，同样具有低剂量、高药效的特点；制备方法规范可靠、固体分散体片剂理化性质稳定性好，具有被开发为治疗以上疾病的药物的潜力。

技术特征：

1.一种他达拉非胃溶速释型固体分散体，其特征在于，包括具有如下式(ⅰ)所示结构的他达拉非：

2.根据权利要求1所述的他达拉非胃溶速释型固体分散体，其特征在于，所述他达拉非胃溶速释型固体分散体的tg-dsc图谱如附图6所示，其差示扫描量热法图谱(dsc)显示无特征熔融吸收峰，所述他达拉非以无定形形式存在于固体分散体中。

3.根据权利要求1或2所述的他达拉非胃溶速释型固体分散体，其特征在于，所述他达拉非的x-射线粉末衍射(xrpd)图如附图3所示，在以下2θ角(±0.2°)处有特征衍射峰：7.3°、10.6°、12.6°、14.6°、18.5°、21.8°、24.3°。

4.根据权利要求3所述的他达拉非胃溶速释型固体分散体，其特征在于，所述他达拉非的tg-dsc图谱如附图4所示，其差示扫描量热法图谱(dsc)在峰值305.4℃处出现特征吸热峰。

5.根据权利要求1-4任一项所述的他达拉非胃溶速释型固体分散体，其特征在于，所述他达拉非胃溶速释型固体分散体包括他达拉非、聚合物以及表面活性剂；

6.根据权利要求5所述的他达拉非胃溶速释型固体分散体，其特征在于，所述聚合物包括va64、soluplus或hpmcp hp55中的一种或几种的混合物。

7.根据权利要求5或6所述的他达拉非胃溶速释型固体分散体，其特征在于，所述表面活性剂包括sds或tpgs中的一种或几种的混合物。

8.根据权利要求6或7所述的他达拉非胃溶速释型固体分散体，其特征在于，所述他达拉非胃溶速释型固体分散体包括：

9.一种制备权利要求1-8任一项所述他达拉非胃溶速释型固体分散体的方法，其特征在于，包括如下步骤：

10.根据权利要求9所述他达拉非胃溶速释型固体分散体的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷或乙醇中的一种或几种的混合物。

11.根据权利要求9或10所述他达拉非胃溶速释型固体分散体的制备方法，其特征在于，还包括将所述第二悬浊液进行超声辅助溶解或加热辅助溶解的步骤。

12.一种他达拉非胃溶速释型片剂，其特征在于，包括权利要求1-8任一项所述他达拉非胃溶速释型固体分散体或权利要求9-11任一项所述方法制备的他达拉非胃溶速释型固体分散体。

13.根据权利要求12所述他达拉非胃溶速释型片剂，其特征在于，所述片剂中，所述他达拉非胃溶速释型固体分散体的质量含量为13.3-16.7wt％。

14.权利要求1-8任一项所述他达拉非胃溶速释型固体分散体或权利要求9-11任一项所述方法制备的他达拉非胃溶速释型固体分散体或权利要求12或13所述他达拉非胃溶速释型片剂用于制备治疗肺动脉高压、心肌肥大、勃起功能障碍或抗纤维化药物的用途。

15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于，所述抗纤维化包括肺纤维化、肝纤维化或肾脏纤维化中的至少一种。

技术总结
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种他达拉非固体胃溶速释型分散体、他达拉非胃溶速释型片剂，并进一步公开其制备方法与应用。本发明所述他达拉非胃溶速释型固体分散体，通过对适配辅料中聚合物和表面活性剂的筛选及优化配比，得到了一种可在胃内溶解的他达拉非胃溶速释型固体分散体，相比于他达拉非原研药参比制剂，所述固体分散体药物在生理盐水中的溶出度和同等剂量灌胃后血药浓度峰值均得到显著提升，相比于他达拉非原研药，同剂量药效更佳，具有低剂量、高药效的优势。

技术研发人员：赵子建,穆云萍,李芳红,李壮,邱浩恒,高洁,杨建钦,刘傲璐
受保护的技术使用者：深圳市翰慧医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23