肝硬化多结局联合风险动态评估方法、肝硬化随访间隔规划方法、电子设备和存储介质

本发明涉及肝硬化风险评估，特别是一种肝硬化多结局联合风险动态评估方法、肝硬化随访间隔规划方法、电子设备和存储介质。

背景技术：

1、肝硬化是各种慢性肝病的进展阶段，失代偿期患者常因多种并发症或肝胆系统恶性肿瘤等导致肝功能衰竭、甚至多脏器动能衰竭和死亡。为此，国内外多项专家共识和指南建议将肝硬化纳入慢病管理，对患者进行定期的风险评估和随访。然而，由于相关技术和证据的缺乏，目前关于肝硬化随访的频率未达成一致意见，加上医疗资源的限制和专业医生数量不足，造成随访质量参差不齐，肝硬化患者的预后不尽如人意。

2、肝硬化研究的主要难度可以概括为多病因(病毒性、酒精性、代谢相关性、自身免疫性、药物性等)、多并发症(腹腔积液、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝肾综合征、脾功能亢进、脓毒症、肝癌等)，及这些不同“起点”和“终点”中间复杂的病程和动态变化。其中，并发症的出现标志着患者进入失代偿期，可发生于不同系统，分别对应着不同的临床分期，且并发症之间存在着广泛的关联。肝硬化的风险评估和随访主要基于多种并发症的预防和管理需求。根据文献报道，肝硬化失代偿的年发生率在不同研究间的跨度达3％-20％，这一方面说明肝硬化风险存在很大个体差异，随访间隔可以进行个体化调整，另一方面说明大多数患者可免于频繁的随访检查，在相关资源利用上存在巨大的优化空间。

3、实现肝硬化患者精细化随访的核心基础是开发个体化的决策规则。然而，复杂的病因谱、多样化的并发症风险及其之间的关联，使得规则制定充满挑战，这给相关技术的开发提出了很高的要求。以下是现有的一些技术情况及其主要不足。

4、(1)瞬时弹性成像技术：主要基于超声波弹性成像、磁共振弹性成像等具体方法，通过施加低频声波或机械振动观察在肝脏组织中传播的速度、方式和衰减情况，从而评估肝硬化程度。这类方式具有无创、实时等优势，应用广泛，但局限于评估肝脏弹性，难以反应肝功能、凝血功能等肝硬化风险因素，无法提供全面的临床信息，且受到肥胖、腹水等因素造成的技术限制。

5、(2)基于实验室指标的评分：常用技术包括apri评分和fib-4评分等。主要基于天门冬氨酸氨基转移酶(ast)、丙氨酸氨基转移酶(alt)、血小板计数等室验指标计算获得，无需侵入性检查，快速评估患者的肝纤维化程度，成本相对低廉。然而，这类评分反映肝硬化疾病特异性有限，受多种噪声因素影响，易造成病情误判。

6、(3)临床综合评分：如child-pugh评分，基于胆红素、腹水、白蛋白、凝血功能和肝性脑病程度等临床表现和实验室检查结果确定，常用于评估肝疾病严重程度和预后。这类技术可以较全面评估患者肝功能状态，被证实与肝硬化预后密切相关，但基于定性评判，对临床表现的划分具有主观性，导致评分的一致性和可重复性较差。

7、(4)参数、半参统计模型：这类技术倾向于综合考虑上述技术或评分中的基本变量，以特定结局为目标变量(如肝癌、门脉高压、肝性脑病或死亡)，构建logistic回归、cox回归等统计模型，有部分研究在此基础上进一步考虑了竞争事件(如其它原因死亡)风险等影响。该类技术考虑风险因素变量对目标变量的叠加解释作用，应用形式包括并发症预测和患者分层等。然而，该类技术集中于在单一时点对单一结局进行单独评价或逐一评价，难以适应肝硬化的动态变化及多并发症的特点。

8、(5)机器学习模型：由临床数据或医学影像数据构建，构建方法包括决策树、随机森林、支持向量机、多层感知器、梯度下降提升算法等。相比前参数、半参统计模型，这类机器学习方法进一步考虑了非线性关系、高维交互关系，由此可带来预测或分类精度的提升。尽管如此，这类方法仍难以适应对肝硬化多种并发症结局联合风险评估及纵向评估的需求。此外，该类机器学习方法背后的运行机制存在黑箱效应，不易被临床理解和采纳。

9、本质上，肝硬化的多种并发症及其各自的风险因素构成了一个复杂的动态网络，各要素之间直接或间接关联，互为因果，随病情发展动态变化。当前，尚缺乏基于动态网络关系的肝硬化多结局联合风险动态评估方法，而面向多种不同结局的随访间隔规划技术同样匮乏。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服上述技术不足，提供一种肝硬化多结局联合风险动态评估方法、肝硬化随访间隔规划方法、电子设备和存储介质，以解决相关技术中尚缺乏基于动态网络关系的肝硬化多结局联合风险动态评估方法，而面向多种不同结局的随访间隔规划技术更为匮乏的技术问题。

2、为达到上述技术目的，本发明采取了以下技术方案：

3、根据本发明的一个方面，提供了一种肝硬化多结局联合风险动态评估方法，包括：

4、步骤s1，变量信息提取与筛选：从电子病例系统中筛选肝硬化患者门诊和住院数据，提取与肝硬化并发症相关的风险因素；

5、步骤s2，对数据的插补和转化：对所述风险因素中的连续变量的历史测量值拟合时间曲线，进而按等间隔划分为不同的感兴趣时间断面，结合阈值划分方法、医学参考值或专业知识，转化为离散变量，用于设置网络节点；对于风险因素中的离散变量和并发症结局变量，网络节点状态的赋值直接设置为各感兴趣时间断面上的取值，当断面上的取值无法确定时，设置状态取值为未知；

6、步骤s3，构建初始静态网络：在风险因素节点之间、风险因素与并发症节点之间、以及并发症节点之间，以概率图模型表示其之间可能存在的依赖关系及关系密切程度；对所述依赖关系组成的拓扑网络进行结构学习，进一步，在给定网络结构下，进行节点之间关联条件概率学习；

7、步骤s4，扩展为动态网络：将各节点沿时间断面组织为时间序列，构建状态转移模型以进一步刻画各节点之间在每个时间断面上的关系，在不同时间断面上，以节点之间的连接反映节点间的依赖关系，以条件概率反映依赖关系的强度，从而利用节点变量在时间上的演变规律，所述演变规律依赖于前一时间断面上相同节点的状态，同时可决定于前一时间断面和本断面上的其它节点状态；

8、步骤s5，多结局风险动态评估：应用所构建的动态网络，由医生输入或从信息系统调取已知的风险因素数据，作为查询变量输入动态网络模型，进而计算每个未知类别并发症的后验概率，后验概率可由联合分布表直接导出，或基于采样方法在网络中进行随机抽样，从而获得并发症节点的后验概率分布，进而同步完成多个结局在后续感兴趣时间断面上的预测，当风险因素发生变化时或出现新发并发症时，由动态网络更新并发症节点的后验概率分布，从而同步完成对多个结局在后续感兴趣时间断面上的动态预测。

9、进一步地，步骤s1中，所述并发症包括腹腔积液、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝肾综合征、脾功能亢进、脓毒症、感染、肝癌、肝移植以及肝病相关死亡。

10、进一步地，步骤s1中，所述与肝硬化并发症相关的风险因素包括患者基本特征、肝病病因、实验室检查指标以及影像学发现。

11、进一步地，步骤s3中，在进行所述结构学习和关联条件概率学习时，还在网络中融入已知的医学先验知识。

12、进一步地，在步骤s3中，当至少一部分节点状态分类下数据小于预设的数据量阈值时，判断为数据相对稀疏时，并采用贝叶斯方法进行估计，否则采用最大似然方法进行估计。

13、根据本发明的另一个方面，还提供了一种肝硬化随访间隔规划方法，基于上述的肝硬化多结局联合风险动态评估方法，所述肝硬化随访间隔规划方法还包括：

14、定义并发症权重函数：若考虑m种并发症，根据临床重要性，对第k种并发症进行权重赋值为w(k)，其中，1≤k≤m，m为大于等于2的整数；

15、定义并发症风险函数：经所述步骤s1-所述步骤s5，在特定时点t0上，量化患者i在间隔时间t内发生第k种并发症的风险，即估计概率pi(k)t0+t；

16、定义高关注度并发症：定义argmax(pi(k)t0+tw(k))的并发症i为该患者未来t时间间隔内高关注度并发症；

17、定义延迟检查率：定义为1-sent0+t；其中sent0+t为时间依赖的灵敏度，计算方式为p(t≤t0+t|p(k)t0+t>c)p(p(k)t0+t>c)/(1-p(t≤t0+t))。其中，t为发生并发症所经历的时间，此时c为用于控制延迟诊断率的阈值；

18、定义过度诊断率：定义为1-spet0+t；其中spet0+t为时间依赖的灵敏度，计算方式为p(t>t0+t|p(k)t0+t≤c)p(p(k)t0+t≤c)/p(t>t0+t)，其中，t为发生并发症所经历的时间，此时c为用于控制过度检查率的阈值；

19、在上述定义基础上，选取临床关注的第一随访间隔，在全部患者p(k)t0+t集中选取阈值c，使得延迟诊断率为预设的概率阈值，可用于推荐在该第一随访间隔内针对高关注度并发症开展随访，即推荐风险评估结果pi(k)t0+t>c的患者即刻或至少在第一随访间隔内进行有针对性的必要检查；

20、选取临床上较为合理的第二随访间隔，所述第二随访间隔长于所述第一随访间隔，在全部患者p(k)t0+t集中选取阈值c，使得过度检查率为预设的概率阈值，可用于推荐在在该第二随访间隔后开展随访，即推荐风险评估结果pi(k)t0+t≤c的患者进行第二随访间隔的风险再评估和复查；

21、进一步地，还包括：当患者评估结果在第一随诊间隔不满足pi(k)t0+t>c且在第二随诊间隔不满足pi(k)t0+t≤c时，推荐在第一随访间隔和第二随访间隔之间选择随访间隔。

22、进一步地，所述临床重要性基于基于健康相关生活质量、后续治疗费用、或医生主观判断。

23、根据本发明的另一个方面，还提供了一种电子设备，包括：处理器和存储器；

24、所述存储器上存储有可被所述处理器执行的计算机可读程序；

25、所述处理器执行所述计算机可读程序时实现上述的肝硬化多结局联合风险动态评估方法中的步骤，以及，上述的肝硬化随访间隔规划方法中的步骤。

26、根据本发明的另一个方面，还提供了一种计算机可读存储介质，所述计算机可读存储介质存储有一个或者多个程序，所述一个或者多个程序可被一个或者多个处理器执行，以实现上述的肝硬化多结局联合风险动态评估方法中的步骤，以及，上述的肝硬化随访间隔规划方法中的步骤。

27、本发明提供的一种肝硬化多结局联合风险动态评估方法，基于肝硬化多种并发症的风险因素、并发症本身、以及这些并发症及其风险因素的动态变化，构成动态关联网络，实现：(1)给定部分观测信息(包括风险因素和/或已知并发症)，对未来特定感兴趣时间间隔内发生不同并发症进行联合预测；(2)前瞻性收集并给定新的观测信息(包括此前给定的变量信息的更新，和/或此前未给定变量的信息)，更新上述联合风险预测结果。该方法将解决传统技术在肝硬化多并发症联合风险动态评估问题上的不足。在此基础上，本发明提供了一种随访间隔规划技术，根据临床赋予不同并发症重要性的权重、以及不同并发症在特定感兴趣时间间隔内发生的概率，确定高关注度并发症，进而生成关于即刻检查、短期内随访(如3-6个月内)或年度复查等随访间隔建议。该技术的另一重要特征在于，可根据反映患者特征和病情的变量及其纵向变化、医患对并发症重要性的权重赋值、以及用于调整延迟诊断和过度检查风险的阈值设置，实现随访间隔规划的个性化目标。该方法将解决多结局风险下难以规划患者随诊间隔、以及随诊间隔的设置缺乏个性化的问题。

技术特征：

1.一种肝硬化多结局联合风险动态评估方法，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述的肝硬化多结局联合风险动态评估方法，其特征在于，步骤s1中，所述并发症包括腹腔积液、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝肾综合征、脾功能亢进、脓毒症、感染、肝癌、肝移植以及肝病相关死亡。

3.根据权利要求1所述的肝硬化多结局联合风险动态评估方法，其特征在于，步骤s1中，所述与肝硬化并发症相关的风险因素包括患者基本特征、肝病病因、实验室检查指标以及影像学发现。

4.根据权利要求1所述的肝硬化多结局联合风险动态评估方法，其特征在于，步骤s3中，在进行所述结构学习和关联条件概率学习时，还在网络中融入已知的医学先验知识。

5.根据权利要求1所述的肝硬化多结局联合风险动态评估方法，其特征在于，在步骤s3中，当至少一部分节点状态分类下数据小于预设的数据量阈值时，判断为数据相对稀疏，并采用贝叶斯方法进行估计，否则采用最大似然方法进行估计。

6.一种肝硬化随访间隔规划方法，其特征在于，基于权利要求1-5任一所述的肝硬化多结局联合风险动态评估方法，所述肝硬化随访间隔规划方法还包括：

7.根据权利要求6所述的肝硬化随访间隔规划方法，其特征在于，还包括：当患者评估结果在第一随诊间隔不满足pi(k)t0+t>c且在第二随诊间隔不满足pi(k)t0+t≤c时，推荐在第一随访间隔和第二随访间隔之间选择随访间隔。

8.根据权利要求6所述的肝硬化随访间隔规划方法，其特征在于，所述临床重要性基于健康相关生活质量、后续治疗资源费用、或医生主观判断。

9.一种电子设备，其特征在于，包括：处理器和存储器；

10.一种计算机可读存储介质，其特征在于，所述计算机可读存储介质存储有一个或者多个程序，所述一个或者多个程序可被一个或者多个处理器执行，以实现如权利要求1-5任意一项所述的肝硬化多结局联合风险动态评估方法中的步骤，以及，如权利要求6-8任一项所述的肝硬化随访间隔规划方法中的步骤。

技术总结
本发明公开了一种肝硬化多结局联合风险动态评估方法、肝硬化随访间隔规划方法、电子设备和存储介质，包括步骤S1，变量信息提取与筛选；步骤S2，对数据的插补和转化；步骤S3，构建初始静态网络；步骤S4，扩展为动态网络；步骤S5，多结局风险动态评估：应用所构建的动态网络，由医生输入或从信息系统调取已知的风险因素数据，作为查询变量输入动态网络模型，进而计算每个未知类别并发症的后验概率，从而获得并发症节点的后验概率分布，进而同步完成多个结局在后续感兴趣时间断面上的预测，当风险因素发生变化时或出新发并发症时，由动态网络更新并发症节点的后验概率分布，从而同步完成多个结局在后续感兴趣时间断面上的动态预测。

技术研发人员：王子兴,黄睿,刘峰,宋广军,陈红松,饶慧瑛,封波
受保护的技术使用者：北京大学人民医院
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23