一组用于预测新型冠状病毒感染危重症患者的生物标志物
本发明属于生物，具体涉及一组用于预测新型冠状病毒感染危重症患者的生物标志物。
背景技术：
1、新型冠状病毒感染(covid-19)是由新型冠状病毒(sars-cov-2)引起的急性呼吸道传染病，主要通过呼吸道飞沫和密切接触传播。自2019年12月首次发现至今，新型冠状病毒感染已有7亿确诊病例，死亡人数达700万，是全球单一传染性疾病死因之首，给人类健康、医疗卫生系统、社会稳定和全球经济带来巨大压力。新型冠状病毒感染是一种典型的异质性疾病，临床表现包括从无症状感染、轻度流感样症状、肺炎到严重急性呼吸窘迫综合征甚至死亡。在我国，新型冠状病毒感染的危重型和死亡患者达5％。因此，筛选危重型患者的生物标志物，对于临床救治和挽救患者生命具有重要意义。
2、早期发现和有效治疗新型冠状病毒感染危重患者仍然是临床救治的重大挑战。然而，出现临床危象的患者已经发展到临床危重症阶段，需要立即进入专科重症监护病房(icu)，否则，危重患者可能会很快死亡。因此，早期发现临床危象患者对新型冠状病毒感染危重患者的有效治疗和减少死亡具有重要意义。
3、内源性代谢物能够更直接、更准确地反映生物体的生理状态和病理状态。机体代谢成分的变化与失调，是最接近表型的表现形式。人体对新型冠状病毒感染的免疫和炎症反应影响了宿主的代谢，导致人体器官和生理状态严重受损(lis,maf,yokotat,etal.metabolic reprogrammingandepigeneticchangesofvitalorgansinsars-cov-2-inducedsystemictoxicity.jciinsight.2021；6(2)；ghiniv,vieriw,cellit,etal.covid-19:acomplexdiseasewitha uniquemetabolicsignature.plospathogens.2023；19(11):e1011787；naikn,patelm,senr.developmentalimpactsofepigeneticsandmetabolismincovid-19.journalofdevelopmental biology.2024；12(1))。新型冠状病毒感染患者的血清具有强烈的代谢特征，代谢组学分析显示了其与新型冠状病毒感染相关的差异表达代谢物，并可能作为危重患者的预后标志物(ghiniv,meonig,pelagattil,etal.profilingmetabolitesandlipoproteinsincometa,an italiancohortofcovid-19patients.plospathogens.2022；18(4):e1010443；meonig,ghiniv,maggil,etal.metabolomic/lipidomicprofilingofcovid-19andindividualresponsetotocilizumab.plospathogens.2021；17(2):e1009243；kimhofert,lodges,whileyl,etal.integrativemodelingofquantitativeplasmalipoprotein,metabolic,andaminoaciddatarevealsamultiorganpathologicalsignatureofsars-cov-2infection.journalofproteome research.2020；19(11):4442-4454；bruzzonec,bizkarguenagam,gil-redondor,etal.sars-cov-2infectiondysregulatesthemetabolomicandlipidomicprofilesofserum.iscience.2020；23(10):101645.)。shen等人研究发现新型冠状病毒感染患者血清中氨基酸代谢受到大量抑制，重症患者血清中血小板脱颗粒现象受到抑制。此外，新型冠状病毒感染患者血清中差异代谢物还包括21-羟基孕烯醇酮升高、犬尿氨酸途径激活、脂质下调、胆碱及其衍生物下调(shenb,yix,suny,etal.proteomicandmetabolomiccharacterizationofcovid-19patientsera.cell.2020；182(1):59-72.e15)。最近，zhang等人研究发现新型冠状病毒感染患者血浆脂质组与疾病严重程度相关(zhangz,karun,kindta,etal.associationofaltered plasmalipidomewithdiseaseseverityincovid-19patients.biomolecules.2024；14(3))。然而，在新型冠状病毒感染危重患者血清中显著差异代谢物及其与疾病预后的相关性目前尚缺乏相关临床研究。因此，新型冠状病毒感染的诊断中，血清差异代谢物的发现是当前鉴别诊断新型冠状病毒感染患者危重型病人的重要的途径，该方法检测效果高、检测成本低，正适合当前的临床检测需要。
技术实现思路
1、第一方面，本发明提供一组预测新型冠状病毒感染危重症患者的生物标志物，所述生物标志物选自组氨酸、l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸、4-咪唑乙酸、d-赤型-咪唑甘油磷酸酯和3-甲基-l-组氨酸中的一种或多种。
2、进一步的，所述标志物选自组氨酸和l-组氨酸或1-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯或3-甲基-l-组氨酸的两两组合时，当组氨酸含量显著下降，l-组氨酸或1-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯或3-甲基-l-组氨酸含量升高时，预测该患者为新型冠状病毒感染危重症患者。
3、进一步的，所述生物标志物选自l-组氨酸和1-甲基-l-组氨酸或3-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯时，当l-组氨酸含量显著升高，1-甲基-l-组氨酸或3-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯含量也显著升高时，预测患者为新型冠状病毒感染危重症患者。
4、进一步的，所述生物标志物选自1-甲基-l-组氨酸和3-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，当1-甲基-l-组氨酸含量显著升高，3-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯含量也升高时，预测患者为新型冠状病毒感染危重症患者。
5、进一步的，所述生物标志物选自3-甲基-l-组氨酸和4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，当3-甲基-l-组氨酸含量显著升高，4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的含量也升高时，预测患者为新型冠状病毒感染危重症患者。
6、进一步的，所述生物标志物选自4-咪唑乙酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，当4-咪唑乙酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的含量均显著升高时，预测患者为新型冠状病毒感染危重症患者。
7、进一步的，所述标志物选自组氨酸、l-组氨酸和3-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，当组氨酸的含量显著降低、l-组氨酸含量显著升高，同时3-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的含量升高时，预测患者为新型冠状病毒感染危重症患者。
8、进一步的，所述生物标志物选自l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸和3-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，当l-组氨酸和1-甲基-l-组氨酸的含量显著升高，且3-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的含量升高时，预测患者为新型冠状病毒感染危重症患者。
9、进一步的，所述生物标志物选自1-甲基-l-组氨酸、3-甲基-l-组氨酸和4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，当1-甲基-l-组氨酸和3-甲基-l-组氨酸的含量升高，且4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的含量升高时，预测患者为新型冠状病毒感染危重症患者。
10、进一步的，所述生物标志物选自3-甲基-l-组氨酸、4-咪唑乙酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，当3-甲基-l-组氨酸、4-咪唑乙酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的含量均升高时，预测患者为新型冠状病毒感染危重症患者。
11、进一步的，所述生物标志物选自组氨酸、l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸和3-甲基-l-组氨酸的组合时，当组氨酸含量降低，且l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸和3-甲基-l-组氨酸的含量均升高时，预测患者为新型冠状病毒感染危重症患者。
12、进一步的，所述生物标志物选自组氨酸、l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸和4-咪唑乙酸的组合时，当组氨酸含量降低，且l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸和4-咪唑乙酸的含量均升高时，预测患者为新型冠状病毒感染危重症患者。
13、进一步的，所述生物标志物选自组氨酸、l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的的组合时，当组氨酸含量降低，且l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的含量均升高时，预测患者为新型冠状病毒感染危重症患者。
14、进一步的，所述生物标志物选自l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸、3-甲基-l-组氨酸和4-咪唑乙酸的组合时，所述标志物的含量均升高时，预测患者为新型冠状病毒感染危重症患者。
15、进一步的，所述生物标志物选自l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸、3-甲基-l-组氨酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，所述标志物的含量均升高时，预测患者为新型冠状病毒感染危重症患者。
16、进一步的，所述生物标志物选自1-甲基-l-组氨酸、3-甲基-l-组氨酸、4-咪唑乙酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，所述标志物的含量均升高时，预测患者为新型冠状病毒感染危重症患者。
17、进一步的，所述生物标志物选自组氨酸、l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸、3-甲基-l-组氨酸和4-咪唑乙酸的组合时，当组氨酸含量降低，且l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸、3-甲基-l-组氨酸和4-咪唑乙酸的含量均升高时，预测患者为新型冠状病毒感染危重症患者
18、进一步的，所述生物标志物选自组氨酸、l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸、3-甲基-l-组氨酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，当组氨酸含量降低，且l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸、3-甲基-l-组氨酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的含量均升高时，预测患者为新型冠状病毒感染危重症患者。
19、进一步的，所述生物标志物选自组氨酸、l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸、3-甲基-l-组氨酸、4-咪唑乙酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，当组氨酸含量降低，l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸、3-甲基-l-组氨酸、4-咪唑乙酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的含量均升高时，预测患者为新型冠状病毒感染危重症患者。
20、第二方面，本发明提供一种预测新型冠状病毒感染危重症患者的试剂，所述试剂含有可以检测如本发明第一方面所述的生物标志物的试剂。
21、第三方面，本发明提供如本发明第一方面所述的生物标志物在制备预测新型冠状病毒感染危重症患者试剂盒中的用途。
22、第四方面，本发明提供一种新型冠状病毒感染危重患者治疗预后的生物标志物，所述生物标志物选自所述生物标志物选自组氨酸、l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸、4-咪唑乙酸、d-赤型-咪唑甘油磷酸酯和3-甲基-l-组氨酸中的一种或多种。
23、进一步的，所述标志物选自组氨酸和l-组氨酸或1-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯或3-甲基-l-组氨酸的两两组合时，当组氨酸含量上升，l-组氨酸或1-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯或3-甲基-l-组氨酸含量下降时，所述新型冠状病毒感染危重症患者预后良好。
24、进一步的，所述生物标志物选自l-组氨酸和1-甲基-l-组氨酸或3-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯时，当l-组氨酸含量下降，且1-甲基-l-组氨酸或3-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯含量也下降时，所述新型冠状病毒感染危重症患者预后良好。
25、进一步的，所述生物标志物选自1-甲基-l-组氨酸和3-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，当1-甲基-l-组氨酸含量下降，且3-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯含量也下降时，所新型冠状病毒感染危重症患者预后良好。
26、进一步的，所述生物标志物选自3-甲基-l-组氨酸和4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，当3-甲基-l-组氨酸含量下降，且4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的含量也下降时，所述新型冠状病毒感染危重症患者预后良好。
27、进一步的，所述生物标志物选自4-咪唑乙酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，当4-咪唑乙酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的含量均下降时，所述新型冠状病毒感染危重症患者预后良好。
28、进一步的，所述标志物选自组氨酸、l-组氨酸和3-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，当组氨酸的含量上升、l-组氨酸含量下降，且3-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的含量也下降时，所述新型冠状病毒感染危重症患者预后良好。
29、进一步的，所述生物标志物选自l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸和3-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，当l-组氨酸和1-甲基-l-组氨酸的含量下降，且3-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的含量下降时，所述新型冠状病毒感染危重症患者预后良好。
30、进一步的，所述生物标志物选自1-甲基-l-组氨酸、3-甲基-l-组氨酸和4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，当1-甲基-l-组氨酸和3-甲基-l-组氨酸的含量下降，且4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的含量下降时，所述新型冠状病毒感染危重症患者预后良好。
31、进一步的，所述生物标志物选自3-甲基-l-组氨酸、4-咪唑乙酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，当3-甲基-l-组氨酸、4-咪唑乙酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的含量均下降时，所述新型冠状病毒感染危重症患者预后良好。
32、进一步的，所述生物标志物选自组氨酸、l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸和3-甲基-l-组氨酸的组合时，当组氨酸含量升高，且l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸和3-甲基-l-组氨酸的含量均下降时，所述新型冠状病毒感染危重症患者预后良好。
33、进一步的，所述生物标志物选自组氨酸、l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸和4-咪唑乙酸的组合时，当组氨酸含量升高，且l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸和4-咪唑乙酸的含量均下降时，所述新型冠状病毒感染危重症患者预后良好。
34、进一步的，所述生物标志物选自组氨酸、l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的的组合时，当组氨酸含量升高，且l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的含量均下降时，所述新型冠状病毒感染危重症患者预后良好。
35、进一步的，所述生物标志物选自l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸、3-甲基-l-组氨酸和4-咪唑乙酸的组合时，所述标志物的含量均下降时，所述新型冠状病毒感染危重症患者预后良好。
36、进一步的，所述生物标志物选自l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸、3-甲基-l-组氨酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，所述标志物的含量均下降时，所述新型冠状病毒感染危重症患者预后良好。
37、进一步的，所述生物标志物选自1-甲基-l-组氨酸、3-甲基-l-组氨酸、4-咪唑乙酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，所述标志物的含量均下降时，所述新型冠状病毒感染危重症患者预后良好。
38、进一步的，所述生物标志物选自组氨酸、l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸、3-甲基-l-组氨酸和4-咪唑乙酸的组合时，当组氨酸含量升高，且l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸、3-甲基-l-组氨酸和4-咪唑乙酸的含量均下降时，所述新型冠状病毒感染危重症患者预后良好。
39、进一步的，所述生物标志物选自组氨酸、l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸、3-甲基-l-组氨酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，当组氨酸含量升高，且l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸、3-甲基-l-组氨酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的含量均下降时，所述新型冠状病毒感染危重症患者预后良好。
40、进一步的，所述生物标志物选自组氨酸、l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸、3-甲基-l-组氨酸、4-咪唑乙酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，当组氨酸含量升高，l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸、3-甲基-l-组氨酸、4-咪唑乙酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的含量均下降时，所述新型冠状病毒感染危重症患者预后良好。
41、有益效果
42、本发明采用超高效液相色谱-串联飞行时间质谱联用仪对covid-19患者临床危象出现时的血清代谢物进行鉴定和筛选，筛选获得的差异性代谢物可预测新型冠状病毒感染患者是否有转为危重症患者的作用，并预后新型冠状病毒感染危重患者的疗效，所述标志物预测新型冠状病毒感染患者是否有转为危重症患者时，其roc曲线下auc值在0.89-1.0，说明本发明筛选获得的生物标志物具有较好的诊断效能。
技术特征：
1.一组预测新型冠状病毒感染危重症患者的生物标志物，所述生物标志物选自组氨酸、l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸、4-咪唑乙酸、d-赤型-咪唑甘油磷酸酯和3-甲基-l-组氨酸中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的预测新型冠状病毒感染危重患者的生物标志物，其特征在于，所述标志物选自组氨酸和l-组氨酸或1-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯或3-甲基-l-组氨酸的两两组合时，当组氨酸含量显著下降，l-组氨酸或1-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯或3-甲基-l-组氨酸含量升高时，预测该患者为新型冠状病毒感染危重患者。
3.如权利要求1所述的一组预测新型冠状病毒感染危重患者的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物选自l-组氨酸和1-甲基-l-组氨酸或3-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯时，当l-组氨酸含量显著升高，1-甲基-l-组氨酸或3-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯含量也显著升高时，预测患者为新型冠状病毒感染危重患者。
4.如权利要求1所述的一组预测新型冠状病毒感染危重患者的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物选自1-甲基-l-组氨酸和3-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，当1-甲基-l-组氨酸含量显著升高，3-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯含量也升高时，预测患者为新型冠状病毒感染危重患者。
5.如权利要求1所述的一组预测新型冠状病毒感染危重患者的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物选自3-甲基-l-组氨酸和4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，当3-甲基-l-组氨酸含量显著升高，4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的含量也升高时，预测患者为新型冠状病毒感染危重患者。
6.如权利要求1所述的一组预测新型冠状病毒感染危重患者的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物选自4-咪唑乙酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的组合时，当4-咪唑乙酸和d-赤型-咪唑甘油磷酸酯的含量均显著升高时，预测患者为新型冠状病毒感染危重患者。
7.一种预测新型冠状病毒感染危重患者的试剂，所述试剂含有可以检测如权利要求1所述的生物标志物的试剂。
8.如权利要求1所述的生物标志物在制备预测新型冠状病毒感染危重患者试剂盒中的用途。
9.一种新型冠状病毒感染危重患者治疗预后的生物标志物，所述生物标志物选自所述生物标志物选自组氨酸、l-组氨酸、1-甲基-l-组氨酸、4-咪唑乙酸、d-赤型-咪唑甘油磷酸酯和3-甲基-l-组氨酸中的一种或多种。
10.如权利要求9所述的新型冠状病毒感染危重患者治疗预后的生物标志物，所述标志物选自组氨酸和l-组氨酸或1-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯或3-甲基-l-组氨酸的两两组合时，当组氨酸含量上升，l-组氨酸或1-甲基-l-组氨酸或4-咪唑乙酸或d-赤型-咪唑甘油磷酸酯或3-甲基-l-组氨酸含量下降时，所述新型冠状病毒感染危重患者预后良好。
技术总结
本发明属于生物技术领域，具体涉及一组用于预测危重症新型冠状病毒感染患者的生物标志物。具体公开了一组预测新型冠状病毒感染危重症患者的生物标志物，所述生物标志物选自组氨酸、L‑组氨酸、1‑甲基‑L‑组氨酸、4‑咪唑乙酸、D‑赤型‑咪唑甘油磷酸酯和3‑甲基‑L‑组氨酸中的一种或多种。本发明筛选获得的差异性代谢物可预测新型冠状病毒感染危重患者，并预后新型冠状病毒感染危重患者的疗效，所述标志物预测或预后的ROC曲线下AUC值在0.89‑1.0，说明本发明筛选获得的生物标志物具有较好的诊断效能。
技术研发人员：刘颖,程梦丽,刘秋月,李卫民
受保护的技术使用者：首都医科大学附属北京胸科医院
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23