用于治疗SARSCoV-2感染的方法与流程

本发明整体涉及用于治疗或预防2019年新型冠状病毒(2019-ncov；sars-cov-2)感染(covid-19)的方法和化合物，特别是用于治疗或预防2019-ncov感染(covid-19)的方法、核苷及其前药。

背景技术：

1、冠状病毒因其表面上的冠状尖刺而得名，主要感染蝙蝠、猪和小型哺乳动物。冠状病毒易于突变，并且它们可以从动物转移到人类，并且从一个人转移到另一个人。近年来，它们已经成为全球范围内的传染病暴发中的重要参与者。最近，发现了新型冠状病毒(新冠病毒；2019-ncov；sars-cov-2；也可称为传染性急性呼吸综合征(tars-cov)、聚集性急性呼吸综合征冠状病毒(cars-cov)或快速传播呼吸综合征冠状病毒(rars-cov))。仍然迫切需要开发安全有效的产品来保护和/或治疗2019-ncov感染。

技术实现思路

1、本发明提供了用于治疗或预防由2019-ncov(covid-19)引起的感染的方法和化合物。

2、本发明提供了用于治疗或预防对其有需要的人的2019-ncov感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式i化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐或酯；

5、其中：

6、每个r1为h或卤素；

7、每个r2、r3、r4或r5独立地为h、ora、n(ra)2、n3、cn、no2、s(o)nra、卤素、(c1-c8)烷基、(c4-c8)碳环基烷基、(c1-c8)取代的烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)取代的烯基、(c2-c8)炔基或(c2-c8)取代的炔基；

8、或者相邻碳原子上的任意两个r2、r3、r4或r5合在一起时为–o(co)o–，或者与它们连接的环碳原子合在一起时形成双键；

9、r6为ora、n(ra)2、n3、cn、no2、s(o)nra、-c(＝o)r11、-c(＝o)or11、-c(＝o)nr11r12、-c(＝o)sr11、-s(o)r11、-s(o)2r11、-s(o)(or11)、-s(o)2(or11)、-so2nr11r12、卤素、(c1-c8)烷基、(c4-c8)碳环基烷基、(c1-c8)取代的烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)取代的烯基、(c2-c8)炔基、(c2-c8)取代的炔基或(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基；

10、r7选自由以下项组成的组：

11、a)h、-c(＝o)r11、-c(＝o)or11、-c(＝o)nr11r12、-c(＝o)sr11、-s(o)r11、-s(o)2r11、-s(o)(or11)、-s(o)2(or11)或-so2nr11r12，

12、其中每个r11或r12的每个(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基或(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基独立地、任选地被一个或多个卤素、羟基、cn、n3、n(ra)2或ora取代；并且其中每个所述(c1-c8)烷基的一个或多个非末端碳原子能够任选地被-o-、-s-或-nra-取代，

13、b)

14、

15、c)

16、

17、其中：

18、rc选自苯基、1-萘基、2-萘基、

19、

20、rd为h或ch3；

21、re1和re2各自独立地为h、(c1-c6)烷基或苄基；

22、rf选自h、(c1-c8)烷基、苄基、(c3-c6)环烷基和-ch2-(c3-c6)环烷基；

23、rg选自(c1-c8)烷基、-o-(c1-c8)烷基、苄基、-o-苄基、-ch2-(c3-c6)环烷

24、基、-o-ch2-(c3-c6)环烷基和cf3；并且

25、n'选自1、2、3和4；和

26、d)下式的基团：

27、

28、其中：

29、q为o、s、nr、+n(o)(r)、n(or)、+n(o)(or)或n-nr2；

30、z1和z2合在一起时为-q1(c(ry)2)3q1-；

31、其中

32、每个q1独立地为o、s或nr；并且

33、每个ry独立地为h、f、cl、br、i、oh、r、-c(＝q2)r、-c(＝q2)or、-c(＝q2)n(r)2、-n(r)2、-+n(r)3、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)(or)、-s(o)2(or)、-oc(＝q1)r、-oc(＝q2)or、-oc(＝q2)(n(r)2)、-sc(＝q2)r、-sc(＝q2)or、-sc(＝q2)(n(r)2)、-n(r)c(＝q2)r、-n(r)c(＝q2)or、-n(r)c(＝q2)n(r)2、-so2nr2、-cn、-n3、-no2、-or或z3；或者同一碳原子上的两个ry合在一起时形成具有3至7个碳原子的碳环；

34、每个q2独立地为o、s、nr、+n(o)(r)、n(or)、+n(o)(or)或n-nr2；或者

35、z1和z2各自独立地为式ia的基团：

36、

37、其中：

38、每个q3独立地为键、o、cr2、nr、+n(o)(r)、n(or)、+n(o)(or)、n-nr2、s、s-s、s(o)或s(o)2；

39、m2为0、1或2；

40、每个rx独立地为ry或下式：

41、

42、其中：

43、每个m1a、m1c和m1d独立地为0或1；

44、m12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；

45、z3为z4或z5；

46、z4为r、-c(q2)ry、-c(q2)z5、-so2ry或-so2z5；并且

47、z5为碳环或杂环，其中z5独立地被0至3个ry基团取代；

48、r8为卤素、nr11r12、n(r11)or11、nr11nr11r12、n3、no、no2、cho、cn、-ch(＝nr11)、-ch＝nnhr11、-ch＝n(or11)、-ch(or11)2、-c(＝o)nr11r12、-c(＝s)nr11r12、-c(＝o)or11、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c4-c8)碳环基烷基、(c6-c20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基、or11或sr11；

49、每个r9或r10独立地为h、卤素、nr11r12、n(r11)or11、nr11nr11r12、n3、no、no2、cho、cn、-ch(＝nr11)、-ch＝nhnr11、-ch＝n(or11)、-ch(or11)2、-c(＝o)nr11r12、-c(＝s)nr11r12、-c(＝o)or11、r11、or11或sr11；

50、每个r11或r12独立地为h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c4-c8)碳环基烷基、(c6-c20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基或(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基；或者r11和r12与它们都连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环中的任一个碳原子能够任选地被-o-、-s-或–nra-取代；

51、每个ra独立地为h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基、(c4-c8)碳环基烷基、-c(＝o)r、-c(＝o)or、-c(＝o)nr2、-c(＝o)sr、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)(or)、-s(o)2(or)或-so2nr2；其中

52、每个r独立地为h、(c1-c8)烷基、(c1-c8)取代的烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)取代的烯基、(c2-c8)炔基、(c2-c8)取代的炔基、(c6-c20)芳基、(c6-c20)取代的芳基、(c2-c20)杂环基、(c2-c20)取代的杂环基、(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基或取代的(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基；

53、每个n独立地为0、1或2；并且

54、其中每个r2、r3、r5、r6、r11或r12的每个(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基或(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基独立地、任选地被一个或多个卤素、羟基、cn、n3、n(ra)2或ora取代；并且其中每个所述(c1-c8)烷基的一个或多个非末端碳原子能够任选地被-o-、-s-或–nra-取代。

55、在另一个实施方案中，该方法包括向对其有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐或酯的外消旋物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定形形式、水合物或溶剂化物。

56、在一些实施方案中，提供了用于治疗或预防对其有需要的人的2019-ncov感染(covid-19)的方法，该方法包括施用治疗有效量的式i化合物：

57、

58、或其药学上可接受的盐；

59、其中：

60、每个r1为h或卤素；

61、每个r2、r3、r4或r5独立地为h、ora、n(ra)2、n3、cn、no2、s(o)nra、卤素、(c1-c8)烷基、(c4-c8)碳环基烷基、(c1-c8)取代的烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)取代的烯基、(c2-c8)炔基或(c2-c8)取代的炔基；

62、或者相邻碳原子上的任意两个r2、r3、r4或r5合在一起时为–o(co)o–，或者与它们连接的环碳原子合在一起时形成双键；

63、r6为ora、n(ra)2、n3、cn、no2、s(o)nra、-c(＝o)r11、-c(＝o)or11、-c(＝o)nr11r12、-c(＝o)sr11、-s(o)r11、-s(o)2r11、-s(o)(or11)、-s(o)2(or11)、-so2nr11r12、卤素、(c1-c8)烷基、(c4-c8)碳环基烷基、(c1-c8)取代的烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)取代的烯基、(c2-c8)炔基、(c2-c8)取代的炔基或(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基；

64、r7选自由以下项组成的组：

65、a)h、-c(＝o)r11、-c(＝o)or11、-c(＝o)nr11r12、-c(＝o)sr11、-s(o)r11、-s(o)2r11、-s(o)(or11)、-s(o)2(or11)或-so2nr11r12，

66、其中每个r11或r12的每个(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基或(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基独立地、任选地被一个或多个卤素、羟基、cn、n3、n(ra)2或ora取代；并且其中每个所述(c1-c8)烷基的一个或多个非末端碳原子能够任选地被-o-、-s-或-nra-取代，

67、b)

68、

69、c)

70、

71、其中：

72、rc选自苯基、1-萘基、2-萘基、

73、

74、rd为h或ch3；

75、re1和re2各自独立地为h、(c1-c6)烷基或苄基；

76、rf选自h、(c1-c8)烷基、苄基、(c3-c6)环烷基和-ch2-(c3-c6)环烷基；

77、rg选自(c1-c8)烷基、-o-(c1-c8)烷基、苄基、-o-苄基、-ch2-(c3-c6)环烷基、-o-ch2-(c3-c6)环烷基和cf3；并且

78、n'选自1、2、3和4；和

79、d)下式的基团：

80、

81、其中：

82、q为o、s、nr、+n(o)(r)、n(or)、+n(o)(or)或n-nr2；

83、z1和z2合在一起时为-q1(c(ry)2)3q1-；

84、其中

85、每个q1独立地为o、s或nr；并且

86、每个ry独立地为h、f、cl、br、i、oh、r、-c(＝q2)r、-c(＝q2)or、-c(＝q2)n(r)2、-n(r)2、-+n(r)3、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)(or)、-s(o)2(or)、-oc(＝q1)r、-oc(＝q2)or、-oc(＝q2)(n(r)2)、-sc(＝q2)r、-sc(＝q2)or、-sc(＝q2)(n(r)2)、-n(r)c(＝q2)r、-n(r)c(＝q2)or、-n(r)c(＝q2)n(r)2、-so2nr2、-cn、-n3、-no2、-or或z3；或者同一碳原子上的两个ry合在一起时形成具有3至7个碳原子的碳环；

87、每个q2独立地为o、s、nr、+n(o)(r)、n(or)、+n(o)(or)或n-nr2；或者

88、z1和z2各自独立地为式ia的基团：

89、

90、其中：

91、每个q3独立地为键、o、cr2、nr、+n(o)(r)、n(or)、+n(o)(or)、n-nr2、s、s-s、s(o)或s(o)2；

92、m2为0、1或2；

93、每个rx独立地为ry或下式：

94、

95、其中：

96、每个m1a、m1c和m1d独立地为0或1；

97、m12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；

98、z3为z4或z5；

99、z4为r、-c(q2)ry、-c(q2)z5、-so2ry或-so2z5；并且

100、z5为碳环或杂环，其中z5独立地被0至3个ry基团取代；

101、r8为卤素、nr11r12、n(r11)or11、nr11nr11r12、n3、no、no2、cho、cn、-ch(＝nr11)、-ch＝nnhr11、-ch＝n(or11)、-ch(or11)2、-c(＝o)nr11r12、-c(＝s)nr11r12、-c(＝o)or11、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c4-c8)碳环基烷基、(c6-c20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基、or11或sr11；

102、每个r9或r10独立地为h、卤素、nr11r12、n(r11)or11、nr11nr11r12、n3、no、no2、cho、cn、-ch(＝nr11)、-ch＝nhnr11、-ch＝n(or11)、-ch(or11)2、-c(＝o)nr11r12、-c(＝s)nr11r12、-c(＝o)or11、r11、or11或sr11；

103、每个r11或r12独立地为h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c4-c8)碳环基烷基、(c6-c20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基或(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基；或者r11和r12与它们都连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环中的任一个碳原子能够任选地被-o-、-s-或–nra-取代；

104、每个ra独立地为h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基、(c4-c8)碳环基烷基、-c(＝o)r、-c(＝o)or、-c(＝o)nr2、-c(＝o)sr、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)(or)、-s(o)2(or)或-so2nr2；其中

105、每个r独立地为h、(c1-c8)烷基、(c1-c8)取代的烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)取代的烯基、(c2-c8)炔基、(c2-c8)取代的炔基、(c6-c20)芳基、(c6-c20)取代的芳基、(c2-c20)杂环基、(c2-c20)取代的杂环基、(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基或取代的(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基；

106、每个n独立地为0、1或2；并且

107、其中每个r2、r3、r5、r6、r11或r12的每个(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基或(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基独立地、任选地被一个或多个卤素、羟基、cn、n3、n(ra)2或ora取代；并且其中每个所述(c1-c8)烷基的一个或多个非末端碳原子能够任选地被-o-、-s-或–nra-取代。

108、在另一个实施方案中，该方法包括向对其有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐的外消旋物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定形形式、水合物或溶剂化物。在另一个实施方案中，该方法包括向对其有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，该方法包括向对其有需要的哺乳动物施用瑞德西韦或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，该方法包括向对其有需要的哺乳动物施用瑞德西韦。在一些实施方案中，哺乳动物是人。

109、在另一个实施方案中，治疗或预防对其有需要的人的2019-ncov的方法包括与药学上可接受的稀释剂或载体组合施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐或酯。

110、在另一个实施方案中，治疗或预防对其有需要的人的2019-ncov感染的方法包括与至少一种附加治疗剂组合施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐或酯。

111、在另一个实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的组合药剂，该组合药剂包括：

112、a)第一药物组合物，该第一药物组合物包含式i化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；和

113、b)第二药物组合物，该第二药物组合物包含至少一种对2019-ncov有活性的附加治疗剂。

114、在另一个实施方案中，本技术提供抑制2019-ncov rna依赖性rna聚合酶的方法，该方法包括使感染2019-ncov的细胞与有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯接触。

115、在另一个实施方案中，提供了式i化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯治疗由2019-ncov引起的病毒感染的用途。

116、在另一个实施方案中，方法包括向受试者事件驱动施用式i化合物或其药学上可接受的盐。

117、本技术还涉及以下项目：

118、1.一种用于治疗或预防对其有需要的人的2019-ncov感染的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式i化合物：

119、

120、或其药学上可接受的盐或酯；

121、其中：

122、每个r1为h或卤素；

123、每个r2、r3、r4或r5独立地为h、ora、n(ra)2、n3、cn、no2、s(o)nra、卤素、(c1-c8)烷基、(c4-c8)碳环基烷基、(c1-c8)取代的烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)取代的烯基、(c2-c8)炔基或(c2-c8)取代的炔基；

124、或者相邻碳原子上的任意两个r2、r3、r4或r5合在一起时为–o(co)o–，或者与它们连接的环碳原子合在一起时形成双键；

125、r6为ora、n(ra)2、n3、cn、no2、s(o)nra、-c(＝o)r11、-c(＝o)or11、-c(＝o)nr11r12、-c(＝o)sr11、-s(o)r11、-s(o)2r11、-s(o)(or11)、-s(o)2(or11)、-so2nr11r12、卤素、(c1-c8)烷基、(c4-c8)碳环基烷基、(c1-c8)取代的烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)取代的烯基、(c2-c8)炔基、(c2-c8)取代的炔基或(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基；

126、r7选自由以下项组成的组：

127、a)h、-c(＝o)r11、-c(＝o)or11、-c(＝o)nr11r12、-c(＝o)sr11、-s(o)r11、-s(o)2r11、-s(o)(or11)、-s(o)2(or11)或-so2nr11r12，

128、其中每个r11或r12的每个(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基或(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基独立地、任选地被一个或多个卤素、羟基、cn、n3、n(ra)2或ora取代；并且其中每个所述(c1-c8)烷基的一个或多个非末端碳原子能够任选地被-o-、-s-或-nra-取代，

129、b)

130、

131、c)

132、

133、其中：

134、rc选自苯基、1-萘基、2-萘基、

135、

136、rd为h或ch3；

137、re1和re2各自独立地为h、(c1-c6)烷基或苄基；

138、rf选自h、(c1-c8)烷基、苄基、(c3-c6)环烷基和-ch2-(c3-c6)环烷基；

139、rg选自(c1-c8)烷基、-o-(c1-c8)烷基、苄基、-o-苄基、-ch2-(c3-c6)环烷基、-o-ch2-(c3-c6)环烷基和cf3；并且

140、n'选自1、2、3和4；和

141、d)下式的基团：

142、

143、其中：

144、q为o、s、nr、+n(o)(r)、n(or)、+n(o)(or)或n-nr2；

145、z1和z2合在一起时为-q1(c(ry)2)3q1-；

146、其中

147、每个q1独立地为o、s或nr；并且

148、每个ry独立地为h、f、cl、br、i、oh、r、-c(＝q2)r、-c(＝q2)or、-c(＝q2)n(r)2、-n(r)2、-+n(r)3、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)(or)、-s(o)2(or)、-oc(＝q1)r、-oc(＝q2)or、-oc(＝q2)(n(r)2)、-sc(＝q2)r、-sc(＝q2)or、-sc(＝q2)(n(r)2)、-n(r)c(＝q2)r、-n(r)c(＝q2)or、-n(r)c(＝q2)n(r)2、-so2nr2、-cn、-n3、-no2、-or或z3；或者同一碳原子上的两个ry合在一起时形成具有3至7个碳原子的碳环；

149、每个q2独立地为o、s、nr、+n(o)(r)、n(or)、+n(o)(or)或n-nr2；或者

150、z1和z2各自独立地为式ia的基团：

151、

152、其中：

153、每个q3独立地为键、o、cr2、nr、+n(o)(r)、n(or)、+n(o)(or)、n-nr2、s、s-s、s(o)或s(o)2；

154、m2为0、1或2；

155、每个rx独立地为ry或下式：

156、

157、其中：

158、每个m1a、m1c和m1d独立地为0或1；

159、m12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；

160、z3为z4或z5；

161、z4为r、-c(q2)ry、-c(q2)z5、-so2ry或-so2z5；并且

162、z5为碳环或杂环，其中z5独立地被0至3个ry基团取代；

163、r8为卤素、nr11r12、n(r11)or11、nr11nr11r12、n3、no、no2、cho、cn、-ch(＝nr11)、-ch＝nnhr11、-ch＝n(or11)、-ch(or11)2、-c(＝o)nr11r12、-c(＝s)nr11r12、-c(＝o)or11、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c4-c8)碳环基烷基、(c6-c20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基、or11或sr11；

164、每个r9或r10独立地为h、卤素、nr11r12、n(r11)or11、nr11nr11r12、n3、no、no2、cho、cn、-ch(＝nr11)、-ch＝nhnr11、-ch＝n(or11)、-ch(or11)2、-c(＝o)nr11r12、-c(＝s)nr11r12、-c(＝o)or11、r11、or11或sr11；

165、每个r11或r12独立地为h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c4-c8)碳环基烷基、(c6-c20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基或(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基；或者r11和r12与它们都连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环中的任一个碳原子能够任选地被-o-、-s-或–nra-取代；

166、每个ra独立地为h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基、(c4-c8)碳环基烷基、-c(＝o)r、-c(＝o)or、-c(＝o)nr2、-c(＝o)sr、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)(or)、-s(o)2(or)或-so2nr2；其中

167、每个r独立地为h、(c1-c8)烷基、(c1-c8)取代的烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)取代的烯基、(c2-c8)炔基、(c2-c8)取代的炔基、(c6-c20)芳基、(c6-c20)取代的芳基、(c2-c20)杂环基、(c2-c20)取代的杂环基、(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基或取代的(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基；

168、每个n独立地为0、1或2；并且

169、其中每个r2、r3、r5、r6、r11或r12的每个(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基或(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基独立地、任选地被一个或多个卤素、羟基、cn、n3、n(ra)2或ora取代；并且其中每个所述(c1-c8)烷基的一个或多个非末端碳原子能够任选地被-o-、-s-或–nra-取代。

170、2.根据项目1所述的方法，所述方法包括向所述人施用(i)负荷剂量的所述式i化合物和(ii)一种或多种维持剂量的所述式i化合物。

171、3.根据项目2所述的方法，其中所述负荷剂量为约150mg至250mg的所述式i化合物。

172、4.根据项目2或3所述的方法，其中所述负荷剂量为约200mg的所述式i化合物。

173、5.根据项目2至4中任一项所述的方法，其中所述维持剂量为约50mg至150mg的所述式i化合物。

174、6.根据项目2至5中任一项所述的方法，其中所述维持剂量为约100mg的所述式i化合物。

175、7.根据项目2至6中任一项所述的方法，所述方法包括施用约150mg至250mg的一种负荷剂量和约50mg至150mg的至少一种维持剂量。

176、8.根据项目2至7中任一项所述的方法，所述方法包括在治疗的第1天施用150mg至250mg的一种负荷剂量，并且在接下来的每一天施用约50mg至150mg的所述维持剂量。

177、9.根据项目2至8中任一项所述的方法，所述方法包括在治疗的第1天施用150mg至250mg的一种负荷剂量，并且在所述治疗的第2天至第10天施用约50mg至150mg的所述维持剂量。

178、10.根据项目2至9中任一项所述的方法，所述方法包括在治疗的第1天施用150mg至250mg的一种负荷剂量，并且在所述治疗的第2天至第5天施用约50mg至150mg的所述维持剂量。

179、11.根据项目1至10中任一项所述的方法，其中所述式i化合物通过肌内给药来施用。

180、12.根据项目1至10中任一项所述的方法，其中所述式i化合物通过吸入、iv输注、口服或皮下方式来施用。

181、13.根据项目1至10和12中任一项所述的方法，其中所述式i化合物通过吸入或iv输注来施用。

182、14.根据项目1至10、12和13中任一项所述的方法，其中所述式i化合物通过吸入来施用。

183、15.根据项目1至10、12和13中任一项所述的方法，其中所述式i化合物通过iv输注来施用。

184、16.根据项目1至13中任一项所述的方法，其中通过吸入施用至少一种剂量的所述式i化合物，并且通过iv输注施用至少一种剂量的所述式i化合物。

185、17.根据项目1至16中任一项所述的方法，其中所述2019-ncov感染由l型sars-cov-2引起。

186、18.根据项目1至16中任一项所述的方法，其中所述2019-ncov感染由s型sars-cov-2引起。

187、19.根据项目1至18中任一项所述的方法，其中所述2019-ncov感染由英国sars-cov-2变体b.1.1.7引起。

188、20.根据项目1至18中任一项所述的方法，其中所述2019-ncov感染由南非sars-cov-2 501.v2引起。

189、21.根据项目1至20中任一项所述的方法，其中所述2019-ncov感染由与sars-cov-2的全基因组具有至少85％序列同源性的病毒引起。

190、22.根据项目1至20中任一项所述的方法，其中所述2019-ncov感染由与sars-cov-2的全基因组具有至少90％序列同源性的病毒引起。

191、23.根据项目1至20中任一项所述的方法，其中所述2019-ncov感染由与sars-cov-2的全基因组具有至少95％序列同源性的病毒引起。

192、24.根据项目1或23中任一项所述的方法，其中所述2019-ncov感染由与sars-cov-2的全基因组具有至少97％序列同源性的病毒引起。

193、25.根据项目1至24中任一项所述的方法，其中所述2019-ncov感染由与sars-cov-2的全基因组具有至少99％序列同源性的病毒引起。

194、26.根据项目1至25中任一项所述的方法，其中所述2019-ncov感染由与所述sars聚合酶具有至少85％序列同源性的病毒引起。

195、27.根据项目1至26中任一项所述的方法，其中所述2019-ncov感染由与所述sars聚合酶具有至少90％序列同源性的病毒引起。

196、28.根据项目1至27中任一项所述的方法，其中所述2019-ncov感染由与所述sars聚合酶具有至少95％序列同源性的病毒引起。

197、29.根据项目1至28中任一项所述的方法，其中所述2019-ncov感染由与所述sars聚合酶具有至少97％序列同源性的病毒引起。

198、30.根据项目1至29中任一项所述的方法，其中所述2019-ncov感染由与所述sars聚合酶具有至少99％序列同源性的病毒引起。

199、31.根据项目1至30中任一项所述的方法，其中

200、所述化合物是式iv化合物：

201、

202、或其药学上可接受的盐或酯；

203、其中：

204、r7选自由以下项组成的组

205、a)h、-c(＝o)r11、-c(＝o)or11、-c(＝o)nr11r12、-c(＝o)sr11、-s(o)r11、-s(o)2r11、-s(o)(or11)、-s(o)2(or11)或-so2nr11r12，

206、其中

207、每个r11或r12独立地为h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c4-c8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c-1-c8)烷基或芳基(c1-c8)烷基；或者r11和r12与它们都连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环中的任一个碳原子能够任选地被-o-、-s-或–nra取代；

208、每个ra独立地为h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、(c4-c8)碳环基烷基、-c(＝o)r、-c(＝o)or、-c(＝o)nr2、-c(＝o)sr、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)(or)、-s(o)2(or)或-so2nr2；

209、其中每个r独立地为h、(c1-c8)烷基、(c1-c8)取代的烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)取代的烯基、(c2-c8)炔基、(c2-c8)取代的炔基、c6-c20芳基、c6-c20取代的芳基、c2-c20杂环基、c2-c20取代的杂环基、芳基烷基或取代的芳基烷基；并且

210、其中每个r11或r12的每个(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基或芳基(c1-c8)烷基独立地、任选地被一个或多个卤素、羟基、cn、n3、n(ra)2或ora取代；并且其中每个所述(c1-c8)烷基的一个或多个非末端碳原子能够任选地被-o-、-s-或–nra-取代，

211、b)

212、

213、c)

214、

215、其中：

216、rc选自苯基、1-萘基、2-萘基、

217、

218、rd为h或ch3；

219、re1和re2各自独立地为h、c1-c6烷基或苄基；

220、rf选自h、c1-c8烷基、苄基、c3-c6环烷基和-ch2-c3-c6环烷基；

221、rg选自c1-c8烷基、-o-c1-c8烷基、苄基、-o-苄基、-ch2-c3-c6环烷基、-o-ch2-c3-c6环烷基和cf3；并且

222、n'选自1、2、3和4；和

223、d)下式的基团：

224、

225、其中

226、q为o、s、nr、+n(o)(r)、n(or)、+n(o)(or)或n-nr2；

227、z1和z2合在一起时为-q1(c(ry)2)3q1-；

228、其中

229、每个q1独立地为o、s或nr；并且

230、每个ry独立地为h、f、cl、br、i、oh、r、-c(＝q2)r、-c(＝q2)or、-c(＝q2)n(r)2、-n(r)2、-+n(r)3、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)(or)、-s(o)2(or)、-oc(＝q2)r、-oc(＝q2)or、-oc(＝q2)(n(r)2)、-sc(＝q2)r、-sc(＝q2)or、-sc(＝q2)(n(r)2)、-n(r)c(＝q2)r、-n(r)c(＝q2)or、-n(r)c(＝q2)n(r)2、-so2nr2、-cn、-n3、-no2、-or或z3；或者同一碳原子上的两个ry合在一起时形成具有3至7个碳原子的碳环；

231、每个q2独立地为o、s、nr、+n(o)(r)、n(or)、+n(o)(or)或n-nr2；或者

232、z1和z2各自独立地为式ia的基团：

233、

234、其中：

235、每个q3独立地为键、o、cr2、nr、+n(o)(r)、n(or)、+n(o)(or)、n-nr2、s、s-s、s(o)或s(o)2；

236、m2为0、1或2；

237、每个rx独立地为ry或下式：

238、

239、其中：

240、每个m1a、m1c和m1d独立地为0或1；

241、m12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；

242、z3为z4或z5；

243、z4为r、-c(q2)ry、-c(q2)z5、-so2ry或-so2z5；并且

244、z5为碳环或杂环，其中z5独立地被0至3个ry基团取代。

245、32.根据项目1至31中任一项所述的方法，其中z4为r、-c(q2)z5或-so2z5；

246、z5为碳环或杂环；

247、每个r11或r12独立地为h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c4-c8)碳环基烷基、(c6-c20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基或(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基；或者r11和r12与它们都连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环中的任一个碳原子能够任选地被-o-、-s-或-nh-取代；并且其中

248、每个r2、r3、r5、r6、r11或r12的每个(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基或(c6-c20)芳基(c1-c8)烷基独立地、任选地被一个或多个卤素、羟基、cn、n3、nh2或oh取代；并且其中每个所述(c1-c8)烷基的一个或多个非末端碳原子能够任选地被-o-、-s-或–nh-取代。

249、33.根据项目1至32中任一项所述的方法，其中r7为h。

250、34.根据项目1至32中任一项所述的方法，其中r7选自由以下项组成的组

251、a)h、-c(＝o)r11、-c(＝o)or11、-c(＝o)nr11r12、-c(＝o)sr11、-s(o)r11、-s(o)2r11、-s(o)(or11)、-s(o)2(or11)、-so2nr11r12，

252、b)

253、

254、和

255、c)

256、

257、其中：

258、rc选自苯基、1-萘基、2-萘基、

259、

260、rd为h或ch3；

261、re1和re2各自独立地为h或c1-c6烷基；

262、rf选自h、c1-c8烷基、苄基、c3-c6环烷基和-ch2-c3-c6环烷基；

263、rg选自c1-c8烷基、-o-c1-c8烷基、苄基、-o-苄基、-ch2-c3-c6环烷基、-o-ch2-c3-c6环烷基和cf3；并且

264、n’选自1、2、3和4。

265、35.根据项目1至32中任一项所述的方法，其中r7为

266、

267、其中z1和z2各自独立地为具有以下结构的基团：

268、

269、并且z3为z5。

270、36.根据项目1至32、34或35中任一项所述的方法，其中r7为

271、其中z1和z2各自独立地为具有以下结构的基团：

272、

273、并且z3为z5。

274、37.根据项目1至32中任一项所述的方法，其中r7为

275、

276、其中每个q3b独立地为o或n(r)。

277、38.根据项目37所述的方法，其中每个q3b为o，并且每个rx独立地为：

278、

279、其中m12c为1、2或3，并且每个q3独立地为键、o、cr2或s。

280、39.根据项目1至32或34至37中任一项所述的方法，其中r7为

281、

282、40.根据项目1至32、34或36中任一项所述的方法，其中r7为

283、

284、41.根据项目1至32或34中任一项所述的方法，其中r7为

285、

286、其中

287、rf选自h、c1-c8烷基、苄基、c3-c6环烷基和–ch2-c3-c6环烷基。

288、42.根据项目41所述的方法，其中rf为c1-c8烷基。

289、43.根据项目1至32或34中任一项所述的方法，其中r7为

290、

291、其中

292、rf选自h、c1-c8烷基、苄基、c3-c6环烷基和-ch2-c3-c6环烷基；并且

293、rg选自c1-c8烷基、-o-c1-c8烷基、苄基、-o-苄基、-ch2-c3-c6环烷基、-o-ch2-c3-c6环烷基和cf3。

294、44.根据项目1至32、34或43中任一项所述的方法，其中r7为

295、

296、其中

297、rf选自h、c1-c8烷基、苄基、c3-c6环烷基和-ch2-c3-c6环烷基。

298、45.根据项目44所述的方法，其中rf为c1-c8烷基。

299、46.根据项目44所述的方法，其中rf为c1-c6烷基。

300、47.根据项目1至32、34或43中任一项所述的方法，其中r7为：

301、

302、其中

303、rg选自c1-c8烷基、-o-c1-c8烷基、苄基、-o-苄基、-ch2-c3-c6环烷基、-o-ch2-c3-c6环烷基和cf3。

304、48.根据项目47所述的方法，其中rg为c1-c8烷基。

305、49.根据项目1至32、34、36、40或43中任一项所述的方法，其中r7选自由以下项组成的组：

306、

307、50.根据项目1、34、36、40或43中任一项所述的方法，其中r7为

308、

309、51.根据项目1至32中任一项所述的方法，其中所述式iv化合物为：

310、

311、或其药学上可接受的盐或酯。

312、52.根据项目1至32中任一项所述的方法，其中所述式iv化合物为：

313、

314、

315、或其药学上可接受的盐或酯。

316、53.根据项目1至32中任一项所述的方法，其中所述式iv化合物为：

317、

318、

319、或其药学上可接受的盐或酯。

320、54.根据项目1至32、51和53所述的方法，其中所述式iv化合物为：或其药学上可接受的盐或酯。

321、55.根据项目1至32和53所述的方法，其中所述式iv化合物为：

322、

323、或其药学上可接受的盐或酯。

324、56.根据项目1至55中任一项所述的方法，其中所述式iv化合物为：

325、

326、或其药学上可接受的盐或酯。

327、57.根据项目1至56中任一项所述的方法，其中所述人患有由所述2019-ncov(sars-cov-2)引起的所述covid-19疾病。

328、58.根据项目1至57中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者事件驱动施用所述式i、ii、iii或iv的化合物或其药学上可接受的盐。

329、59.根据项目58所述的方法，其中所述事件驱动施用包括暴露前预防(prep)。

330、60.根据项目58所述的方法，其中所述事件驱动施用包括暴露后预防(pep)。

331、61.根据项目58所述的方法，其中所述事件驱动施用包括暴露前预防(prep)和暴露后预防(pep)。

332、62.根据项目1至61中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用所述式i化合物或其药学上可接受的盐。

333、63.根据项目1至62中任一项所述的方法，所述方法还包括施用药学上可接受的载体或赋形剂。

334、64.根据项目1至63中任一项所述的方法，所述方法还包括施用治疗有效量的附加治疗剂。

335、65.根据项目64所述的方法，其中所述附加治疗剂是抗炎剂。

336、66.根据项目64或65所述的方法，其中所述附加治疗剂选自由以下项组成的组：巴瑞替尼、托珠单抗、赛尼克韦罗、艾替班特、阿普斯特、雷罗他非、仑兹鲁单抗、瑞莎珠单抗、英夫利昔单抗和阿巴西普。

337、67.根据项目64至65所述的方法，其中所述附加治疗剂是巴瑞替尼。

338、68.根据项目64所述的方法，其中所述附加治疗剂是jak抑制剂。

339、69.根据项目64或68所述的方法，其中所述附加治疗剂是巴西替尼(barcitinib)、鲁索替尼、托法替尼、乌帕替尼或菲卓替尼。

340、70.根据项目64、68或69所述的方法，其中所述附加治疗剂是巴西替尼。

341、71.根据项目64所述的方法，其中所述附加治疗剂是抗体。

342、72.根据项目64或71所述的方法，其中所述附加治疗剂是抗s中和抗体。

343、73.根据项目64所述的方法，其中所述附加治疗剂是皮质类固醇。

344、74.根据项目64所述的方法，其中所述附加治疗剂是地塞米松。

345、75.根据项目64所述的方法，其中所述附加治疗剂是抗病毒剂。

346、76.根据项目64或75所述的方法，其中所述附加治疗剂是选自由以下项组成的组的抗病毒剂：5-取代的2'-脱氧尿苷类似物、核苷类似物、焦磷酸盐类似物、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、进入抑制剂、无环鸟苷类似物、无环核苷膦酸盐类似物、hcv ns5a或ns5b抑制剂、流感病毒抑制剂、干扰素、免疫刺激剂、寡核苷酸、抗有丝分裂抑制剂以及它们的组合。

347、77.根据项目64、75或76所述的方法，其中所述附加治疗剂是5-取代的2'-脱氧尿苷类似物。

348、78.根据项目64和75至77中任一项所述的方法，其中所述附加治疗剂是碘尿苷、三氟尿苷或溴夫定[bvdu]。

349、79.根据项目64、75或76所述的方法，其中所述附加治疗剂是核苷类似物。

350、80.根据项目64、75、76或79所述的方法，其中所述附加治疗剂选自由以下项组成的组：法匹拉韦、利巴韦林、加利地韦以及它们的组合。

351、81.根据项目64、75或76所述的方法，其中所述附加治疗剂是焦磷酸盐类似物。

352、82.根据项目64、75或76所述的方法，其中所述附加治疗剂是核苷逆转录酶抑制剂。

353、83.根据项目64、75或76所述的方法，其中所述附加治疗剂是非核苷逆转录酶抑制剂。

354、84.根据项目64或76所述的方法，其中所述附加治疗剂是蛋白酶抑制剂。

355、85.根据项目64、75或76所述的方法，其中所述附加治疗剂是整合酶抑制剂。

356、86.根据项目64、75或76所述的方法，其中所述附加治疗剂是进入抑制剂。

357、87.根据项目64、75或76所述的方法，其中所述附加治疗剂是无环鸟苷类似物。

358、88.根据项目64、75或76所述的方法，其中所述附加治疗剂是无环核苷膦酸盐类似物。

359、89.根据项目64、75或76所述的方法，其中所述附加治疗剂是hcv ns5a或ns5b抑制剂。

360、90.根据项目64、75或76所述的方法，其中所述附加治疗剂是流感病毒抑制剂。

361、91.根据项目64、75或76所述的方法，其中所述附加治疗剂是干扰素。

362、92.根据项目91所述的方法，其中所述附加治疗剂是干扰素β-1a。

363、93.根据项目91所述的方法，其中所述附加治疗剂是干扰素alfacon 1、干扰素α1b、干扰素α2a、干扰素α2b或它们的组合。

364、94.根据项目91所述的方法，其中所述附加治疗剂是聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b或它们的组合。

365、95.根据项目64、75或76所述的方法，其中所述附加治疗剂是免疫刺激剂。

366、96.根据项目64、75或76所述的方法，其中所述附加治疗剂是寡核苷酸。

367、97.根据项目64、75或76所述的方法，其中所述附加治疗剂是抗有丝分裂抑制剂。

368、98.根据项目75至97中任一项所述的方法，其中所述抗病毒剂是用于治疗rsv的药剂。

369、99.根据项目75至97和98中任一项所述的方法，其中所述抗病毒剂是als-8112或普瑞托韦。

370、100.根据项目75至97中任一项所述的方法，其中所述抗病毒剂是用于治疗小核糖核酸病毒的药剂。

371、101.根据项目75至97和100中任一项所述的方法，其中所述抗病毒剂是小核糖核酸病毒聚合酶抑制剂。

372、102.根据项目75至97、100和101中任一项所述的方法，其中所述抗病毒剂是芦平曲韦。

373、103.根据项目75至97中任一项所述的方法，其中所述抗病毒剂是用于治疗流感的药剂。

374、104.根据项目75至97和103中任一项所述的方法，其中所述抗病毒剂选自由以下项组成的组：阿比多尔(乌米诺韦)、巴洛沙韦玛波西酯、奥司他韦、帕拉米韦、英加韦林、拉尼米韦辛酸酯、扎那米韦、法匹拉韦、金刚烷乙胺、法匹拉韦以及它们的组合。

375、105.根据项目75至97中任一项所述的方法，其中所述抗病毒剂是用于治疗疟疾的药剂。

376、106.根据项目75至97和105中任一项所述的方法，其中所述抗病毒剂选自由以下项组成的组：羟氯喹、氯喹、蒿甲醚、苯芴醇、阿托伐醌、氯胍、他非诺喹、咯萘啶、青蒿酯、双氢青蒿素、哌喹、青蒿酯、阿莫地喹、咯萘啶、青蒿酯、卤泛曲林、硫酸奎宁、甲氟喹、索利霉素、乙嘧啶、mmv-390048、二茂铁氯喹、甲磺酸青蒿素、ganaplacide、dsm-265、西帕加明、青蒿酮以及它们的组合。

377、107.根据项目75至97中任一项所述的方法，其中所述抗病毒剂是用于治疗冠状病毒的药剂。

378、108.根据项目75至97和107中任一项所述的方法，其中所述抗病毒剂选自由以下项组成的组：ifx-1、fm-201、cynk-001、dpp4-fc、豹蛙酶、萘莫司他、lb-2、am-1、抗病毒孔蛋白以及它们的组合。

379、109.根据项目75至97中任一项所述的方法，其中所述抗病毒剂是用于治疗埃博拉病毒的药剂。

380、110.根据项目75至97和109中任一项所述的方法，其中所述抗病毒剂选自由以下项组成的组：利巴韦林、帕利珠单抗、莫他珠单抗、rsv-igivmedi-557、a-60444、mdt-637、bms-433771、胺碘酮、决奈达隆、维拉帕米、埃博拉恢复期血浆(ecp)、tkm-100201、bcx4430((2s,3s,4r,5r)-2-(4-氨基-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3,4-二醇)、法匹拉韦(也称为t-705或avigan)、t-705单磷酸酯、t-705二磷酸酯、t-705三磷酸酯、fgi-106(1-n,7-n-双[3-(二甲氨基)丙基]-3,9-二甲基喹啉[8,7-h]喹诺酮-1,7-二胺)、jk-05、tkm-ebola、zmapp、rnapc2、vrc-eboadc076-00-vp、os-2966、mva-bnfilo、溴西多福韦、基于vaxart腺病毒载体5的埃博拉疫苗、ad26-zebov、filovax疫苗、govx-e301、govx-e302、埃博拉病毒进入抑制剂(npc1抑制剂)、或rvsv-ebov或它们的混合物。

381、111.根据项目109或110所述的方法，其中所述抗病毒剂是zmapp、mab114、regen-eb3以及它们的组合。

382、112.根据项目75至97中任一项所述的方法，其中所述抗病毒剂是用于治疗hcv的药剂。

383、113.根据项目75至97和112中任一项所述的方法，其中所述抗病毒剂是hcv聚合酶抑制剂。

384、114.根据项目113所述的方法，其中所述hcv聚合酶抑制剂选自由以下项组成的组：索非布韦、gs-6620、psi-938、利巴韦林、tegobuvir、拉达布韦、mk-0608以及它们的组合。

385、115.根据项目75至97和112中任一项所述的方法，其中所述抗病毒剂是hcv蛋白酶抑制剂。

386、116.根据项目115所述的方法，其中所述hcv蛋白酶抑制剂选自由以下项组成的组：gs-9256、vedroprevir、伏西瑞韦以及它们的组合。

387、117.根据项目75至97中任一项所述的方法，其中所述抗病毒剂是ns5a抑制剂。

388、118.根据项目117所述的方法，其中所述ns5a抑制剂选自由以下项组成的组：雷迪帕韦、维帕他韦以及它们的组合。

389、119.根据项目75至97和112中任一项所述的方法，其中所述附加治疗剂选自由以下项组成的组：达卡他韦、雷迪帕韦、奥比他韦、艾尔巴韦、索非布韦、达萨布韦、利巴韦林、阿那匹韦、西咪匹韦、帕利瑞韦、利托那韦、艾尔巴韦、格佐匹韦以及它们的组合。

390、120.根据项目75至97中任一项所述的方法，其中所述抗病毒剂是抗hbv剂。

391、121.根据项目120所述的方法，其中所述抗病毒剂是hbv聚合酶抑制剂。

392、122.根据项目120所述的方法，其中所述抗病毒剂是hbv衣壳抑制剂。

393、123.根据项目75至97中任一项所述的方法，其中所述抗病毒剂是用于治疗hiv的药剂。

394、124.根据项目123所述的方法，其中所述抗病毒剂选自由以下项组成的组：hiv蛋白酶抑制剂、hiv整合酶抑制剂、进入抑制剂、hiv核苷逆转录酶抑制剂、hiv非核苷逆转录酶抑制剂、无环核苷膦酸盐类似物以及它们的组合。

395、125.根据项目123或124所述的方法，其中所述抗病毒剂是hiv蛋白酶抑制剂。

396、126.根据项目125所述的方法，其中所述hiv蛋白酶抑制剂选自由以下项组成的组：地瑞拉韦、可比司他、asc-09、阿扎那韦、洛匹那韦、利托那韦、替拉那韦、奈非那韦、膦沙那韦、安普那韦、沙奎那韦、茚地那韦、aebl-2、mk-8718、gs-9500、阿扎那韦、替拉那韦、gs-1156以及它们的组合。

397、127.根据项目125所述的方法，其中所述hiv蛋白酶抑制剂选自由以下项组成的组：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、膦沙那韦、地瑞拉韦、替拉那韦以及它们的组合。

398、128.根据项目123或124所述的方法，其中所述抗病毒剂是hiv整合酶抑制剂。

399、129.根据项目128所述的方法，其中所述hiv整合酶抑制剂选自由以下项组成的组：雷特格韦、埃替拉韦、度鲁特韦、卡博特韦、比卡格韦、mk-8591以及它们的组合。

400、130.根据项目123或124所述的方法，其中所述抗病毒剂是hiv进入抑制剂。

401、131.根据项目130所述的方法，其中所述抗病毒剂是leronlimab。

402、132.根据项目123或124所述的方法，其中所述抗病毒剂是hiv核苷逆转录酶抑制剂。

403、133.根据项目132所述的方法，其中所述hiv核苷逆转录酶抑制剂选自由以下项组成的组：替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨以及它们的组合。

404、134.根据项目123或124所述的方法，其中所述抗病毒剂是hiv非核苷逆转录酶抑制剂。

405、135.根据项目134所述的方法，其中所述hiv非核苷逆转录酶抑制剂选自由以下项组成的组：奈韦拉平、地拉夫定、依法韦仑、依曲韦林、利匹韦林以及它们的组合。

406、136.根据项目123或124所述的方法，其中所述抗病毒剂是无环核苷膦酸盐类似物。

407、137.根据项目123所述的方法，其中所述抗病毒剂是hiv衣壳抑制剂。

408、138.根据项目64所述的方法，其中所述附加治疗剂选自由以下项组成的组：粘菌素、戊柔比星、艾替班特、贝他斯汀、表柔比星、epoprosetnol、伐普肽、阿瑞匹坦、卡泊芬净、奋乃静、阿扎那韦、依法韦仑、利托那韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦、普卢利沙星、比卡格韦、奈非那韦、tegobuvi、奈非那韦、吡喹酮、匹伐他汀、吡仑帕奈、右佐匹克隆和佐匹克隆。

409、139.根据项目64或75所述的方法，其中所述附加治疗剂是蛋白酶体抑制剂。

410、140.根据项目139所述的方法，其中所述附加治疗剂选自由以下项组成的组：伊沙佐米、卡非佐米、马里佐米、硼替佐米以及它们的组合。

411、141.根据项目64所述的方法，其中所述附加治疗剂是btk抑制剂。

412、142.根据项目64或141所述的方法，其中所述附加治疗剂选自由以下项组成的组：替拉鲁替尼、依鲁替尼、阿卡替尼以及它们的组合。

413、143.根据项目64或141所述的方法，其中所述附加治疗剂选自由以下项组成的组：替拉鲁替尼、依鲁替尼以及它们的组合。

414、144.根据项目64所述的方法，其中所述附加治疗剂是kras抑制剂。

415、145.根据项目64所述的方法，其中所述附加治疗剂是疫苗。

416、146.根据项目64或145所述的方法，其中所述附加治疗剂是dna疫苗、rna疫苗、减毒活疫苗、基于蛋白质的疫苗或它们的组合。

417、147.根据项目64或145所述的方法，其中所述附加治疗剂是2019-ncov。

418、148.根据项目64或145所述的方法，其中所述附加治疗剂是ino-4800或ino-4700。

419、149.根据项目64所述的方法，其中所述附加治疗剂是抗体。

420、150.根据项目64或149所述的方法，其中所述附加治疗剂是2019-ncov抗体。

421、151.根据项目64所述的方法，其中所述附加治疗剂是重组细胞因子基因衍生的蛋白质注射剂。

422、152.根据项目64所述的方法，其中所述附加治疗剂是聚合酶抑制剂。

423、153.根据项目152所述的方法，其中所述附加治疗剂是dna聚合酶抑制剂。

424、154.根据项目153所述的方法，其中所述dna聚合酶抑制剂是西多福韦。

425、155.根据项目152所述的方法，其中所述附加治疗剂是rna聚合酶抑制剂。

426、156.根据项目155所述的方法，其中所述rna聚合酶抑制剂选自由以下项组成的组：利巴韦林、法匹拉韦、拉米夫定、匹莫迪韦以及它们的组合。

427、157.根据项目155或156所述的方法，其中所述rna聚合酶抑制剂选自由以下项组成的组：利巴韦林、法匹拉韦、匹莫迪韦以及它们的组合。

428、158.根据项目64或75所述的方法，其中所述附加治疗剂选自由以下项组成的组：洛匹那韦、利托那韦、干扰素α-2b、利托那韦、阿比多尔、羟氯喹、地瑞拉韦和可比司他、盐酸阿比多尔、奥司他韦、litonavir、恩曲他滨、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、巴洛沙韦玛波西酯、鲁索替尼以及它们的组合。

429、159.根据项目64所述的方法，其中所述附加治疗剂是甲泼尼龙。

430、160.根据项目64所述的方法，其中所述附加治疗剂是免疫调节剂。

431、161.根据项目1至63中任一项所述的方法，所述方法还包括施用治疗有效量的选自由以下项组成的组的至少一种其他治疗剂或其组合物：皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水和用于治疗2019-ncov感染的其他药物；或者它们的混合物。

432、162.根据项目1至63中任一项所述的方法，其中2019-ncov聚合酶被抑制。

433、163.根据项目1至63中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，其用于治疗人的2019-ncov病毒感染。

434、164.根据项目1至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯用于制备药物的用途，所述药物可用于治疗人的2019-ncov病毒感染。

435、165.一种试剂盒，所述试剂盒包括选自项目1至63中所述那些化合物的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、水合物、溶剂化物、立体异构体的混合物或互变异构体的一个或多个单独剂量单位，以及它们在治疗人的2019-ncov病毒感染中的使用说明。

436、166.根据项目165所述的试剂盒，所述试剂盒还包括根据项目64至165中任一项所述的附加治疗剂。

技术特征：

1.式iii化合物：

2.权利要求1所述的用途，其中所述化合物的一个或多个氢被氘取代。

3.权利要求1所述的用途，其中r7为

4.权利要求3所述的用途，其中rf选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

5.权利要求1所述的用途，其中r2和r3各自为oh。

6.权利要求5所述的用途，其中r7为–(c＝o)r11且r11选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基和2-甲基-1-丁基，其各自任选地被nh2取代。

7.权利要求6所述的用途，其中r11为–ch(ch3)2。

8.权利要求6所述的用途，其中r11为-ch(nh2)ch(ch3)2。

9.权利要求6所述的用途，其中所述化合物的一个或多个氢被氘取代。

10.权利要求7所述的用途，其中所述化合物的一个或多个氢被氘取代。

11.权利要求8所述的用途，其中所述化合物的一个或多个氢被氘取代。

12.权利要求1所述的用途，其中r2和r3各自为–o(c＝o)(c1-c8)烷基，其中r2和r3的所述(c1-c8)烷基各自任选地被nh2取代。

13.权利要求12所述的用途，其中r2和r3的所述(c1-c8)烷基各自选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基和2-甲基-1-丁基，其各自任选地被nh2取代。

14.权利要求13所述的用途，其中r2和r3各自选自-o(c＝o)–ch(ch3)2和-o(c＝o)-ch(nh2)ch(ch3)2。

15.权利要求14所述的用途，其中r2和r3分别为-o(c＝o)-ch(nh2)ch(ch3)2和-o(c＝o)–ch(ch3)2；分别为-o(c＝o)–ch(ch3)2和-o(c＝o)-ch(nh2)ch(ch3)2；或者分别为-o(c＝o)-ch(nh2)ch(ch3)2和-o(c＝o)-ch(nh2)ch(ch3)2。

16.权利要求14所述的用途，其中r2和r3各自为-o(c＝o)–ch(ch3)2。

17.权利要求12所述的用途，其中r7为–(c＝o)r11且r11为任选地被nh2取代的–(c1-c8)烷基。

18.权利要求17所述的用途，其中r11选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基和2-甲基-1-丁基，其各自任选地被nh2取代。

19.权利要求18所述的用途，其中r11为–ch(ch3)2。

20.权利要求18所述的用途，其中r11为–ch(nh2)ch(ch3)2。

21.权利要求12所述的用途，其中r2为–o(c＝o)–ch(ch3)2、r3为–o(c＝o)–ch(ch3)2、r7为–(c＝o)r11且r11为–ch(ch3)2。

22.权利要求19所述的用途，其中所述化合物的一个或多个氢被氘取代。

23.权利要求20所述的用途，其中所述化合物的一个或多个氢被氘取代。

24.权利要求21所述的用途，其中所述化合物的一个或多个氢被氘取代。

25.权利要求1所述的用途，其中r2为oh且r3为–o(c＝o)(c1-c8)烷基，其中r3的所述(c1-c8)烷基任选地被nh2取代。

26.权利要求25所述的用途，其中r3的所述(c1-c8)烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基和2-甲基-1-丁基，其各自任选地被nh2取代。

27.权利要求26所述的用途，其中r3为–o(c＝o)–ch(ch3)2。

28.权利要求26所述的用途，其中r3为–o(c＝o)–ch(nh2)ch(ch3)2。

29.权利要求25所述的用途，其中r7为–(c＝o)r11且r11选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基和2-甲基-1-丁基，其各自任选地被nh2取代。

30.权利要求29所述的用途，其中r11为–ch(ch3)2。

31.权利要求29所述的用途，其中r11为–ch(nh2)ch(ch3)2。

32.权利要求30所述的用途，其中所述化合物的一个或多个氢被氘取代。

33.权利要求31所述的用途，其中所述化合物的一个或多个氢被氘取代。

34.权利要求1所述的用途，其中r3为oh且r2为–o(c＝o)(c1-c8)烷基，其中r2的所述(c1-c8)烷基任选地被nh2取代。

35.权利要求34所述的用途，其中r2的所述(c1-c8)烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基和2-甲基-1-丁基，其各自任选地被nh2取代。

36.权利要求35所述的用途，其中r2为–o(c＝o)–ch(ch3)2。

37.权利要求35所述的用途，其中r2为–o(c＝o)–ch(nh2)ch(ch3)2。

38.权利要求34所述的用途，其中r7为–(c＝o)r11且r11选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基和2-甲基-1-丁基，其各自任选地被nh2取代。

39.权利要求38所述的用途，其中r11为–ch(ch3)2。

40.权利要求38所述的用途，其中r11为–ch(nh2)ch(ch3)2。

41.权利要求39所述的用途，其中所述化合物的一个或多个氢被氘取代。

42.权利要求40所述的用途，其中所述化合物的一个或多个氢被氘取代。

43.权利要求1所述的用途，其中所述人患有由2019-ncov(sars-cov-2)引起的covid-19疾病。

44.权利要求1所述用途，其中所述药物还包括治疗有效量的附加治疗剂，或与其共同施用。

45.权利要求44所述的用途，其中所述附加治疗剂选自托珠单抗、沙利鲁单抗、巴瑞替尼、非戈替尼、巴瑞克替尼、阿比多尔(乌米诺韦)、巴洛沙韦玛波西酯、奥司他韦、帕拉米韦、英加韦林、拉尼米韦辛酸酯、扎那米韦、法匹拉韦、金刚烷乙胺、地瑞拉韦、可比司他、asc-09、阿扎那韦、洛匹那韦、利托那韦、替拉那韦、奈非那韦、膦沙那韦、安普那韦、沙奎那韦、茚地那韦、aebl-2、mk-8718、gs-9500、阿扎那韦、替拉那韦、gs-1156以及它们的组合。

46.权利要求44所述的用途，其中所述附加治疗剂选自洛匹那韦、利托那韦、干扰素α-2b、阿比多尔、羟氯喹、地瑞拉韦和可比司他、盐酸阿比多尔、奥司他韦、利托那韦、恩曲他滨、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、巴洛沙韦玛波西酯、鲁索替尼以及它们的组合。

47.权利要求44所述的用途，其中所述附加治疗剂选自利巴韦林、帕利珠单抗、莫他珠单抗(motavizumab)、rsv-igivmedi-557、a-60444、mdt-637、bms-433771、胺碘酮、决奈达隆、维拉帕米、埃博拉恢复期血浆(ecp)、tkm-100201、bcx4430((2s,3s,4r,5r)-2-(4-氨基-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3,4-二醇)、法匹拉韦(也称为t-705或avigan)、t-705单磷酸酯、t-705二磷酸酯、t-705三磷酸酯、fgi-106(1-n,7-n-双[3-(二甲氨基)丙基]-3,9-二甲基喹啉[8,7-h]喹诺酮-1,7-二胺)、jk-05、tkm-ebola、zmapp、rnapc2、vrc-eboadc076-00-vp、os-2966、mva-bn filo、溴西多福韦、基于vaxart腺病毒载体5的埃博拉疫苗、ad26-zebov、filovax疫苗、govx-e301、govx-e302、埃博拉病毒进入抑制剂(npc1抑制剂)和rvsv-ebov；或者它们的混合物。

48.权利要求44所述的用途，其中所述附加治疗剂选自替拉鲁替尼、依鲁替尼、阿卡替尼、阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、赛尼克韦罗(cenicriviroc)、ccr5抑制剂、gp41抑制剂、cd4连接抑制剂、ds-003(bms-599793)、gp120抑制剂、cxcr4抑制剂、皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水和用于治疗2019-ncov感染的其他药物；或者它们的混合物。

49.权利要求44所述的用途，其中所述附加治疗剂为单克隆抗体。

50.权利要求44所述的用途，其中所述附加治疗剂选自6'-氟化的芒雷素类似物、阿昔洛韦fleximer类似物、双硫仑、硫嘌呤类似物、asc09f、gc376、gc813、苯基异丝氨酸衍生物、神经氨酸酶抑制剂类似物、嘧硫草醚衍生物、巴拿宁和5-羟基色酮衍生物、ssya10-001、griffithsin、hr2p-m1、hr2p-m2、p21s10、二氢丹参酮e-64-c和e-64-d、oc43-hr2p、mers-5hb、229e-hr1p、229e-hr2p、白藜芦醇、1-噻吩-4-氮杂螺[4.5]癸-3-酮衍生物、盐酸吉西他滨、洛哌丁胺、重组干扰素、环孢素a、阿拉泊韦、甲磺酸伊马替尼、达沙替尼、司美替尼、曲美替尼、雷帕霉素、塞卡替尼、氯丙嗪、三氟丙嗪、氟奋乃静、硫乙拉嗪、异丙嗪、亲环素抑制剂、k11777、卡莫司他、k22、替考拉宁衍生物、苯并杂环胺衍生物n30、霉酚酸、silvestrol以及它们的组合。

51.权利要求44所述的用途，其中所述附加治疗剂为干扰素alfacon 1、干扰素α1b、干扰素α2a、干扰素α2b、可利霉素、苏拉明、三氮唑林、双嘧达莫、贝伐单抗、美珀珠单抗、gd31(根瘤菌属)、nlrp炎症小体抑制剂或α-酮胺。

52.治疗剂，其选自由以下项组成的组：巴瑞替尼、托珠单抗、赛尼克韦罗、艾替班特、阿普斯特、雷罗他非、仑兹鲁单抗、瑞莎珠单抗、英夫利昔单抗和阿巴西普。

53.治疗剂，其选自由以下项组成的组：巴瑞替尼、托珠单抗、赛尼克韦罗、艾替班特、阿普斯特、雷罗他非、仑兹鲁单抗、瑞莎珠单抗、英夫利昔单抗和阿巴西普。

54.治疗剂，其为hcv ns5a或ns5b抑制剂。

55.治疗剂，其选自由以下项组成的组：阿比多尔(乌米诺韦)、巴洛沙韦玛波西酯、奥司他韦、帕拉米韦、英加韦林、拉尼米韦辛酸酯、扎那米韦、法匹拉韦、金刚烷乙胺、法匹拉韦以及它们的组合。

56.治疗剂，其选自由以下项组成的组：羟氯喹、氯喹、蒿甲醚、苯芴醇、阿托伐醌、氯胍、他非诺喹、咯萘啶、青蒿酯、双氢青蒿素、哌喹、青蒿酯、阿莫地喹、咯萘啶、青蒿酯、卤泛曲林、硫酸奎宁、甲氟喹、索利霉素、乙嘧啶、mmv-390048、二茂铁氯喹、甲磺酸青蒿素、ganaplacide、dsm-265、西帕加明、青蒿酮以及它们的组合。

57.治疗剂，其选自由以下项组成的组：利巴韦林、帕利珠单抗、莫他珠单抗、rsv-igivmedi-557、a-60444、mdt-637、bms-433771、胺碘酮、决奈达隆、维拉帕米、埃博拉恢复期血浆(ecp)、tkm-100201、bcx4430((2s,3s,4r,5r)-2-(4-氨基-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3,4-二醇)、法匹拉韦(也称为t-705或avigan)、t-705单磷酸酯、t-705二磷酸酯、t-705三磷酸酯、fgi-106(1-n,7-n-双[3-(二甲氨基)丙基]-3,9-二甲基喹啉[8,7-h]喹诺酮-1,7-二胺)、jk-05、tkm-ebola、zmapp、rnapc2、vrc-eboadc076-00-vp、os-2966、mva-bn filo、溴西多福韦、基于vaxart腺病毒载体5的埃博拉疫苗、ad26-zebov、filovax疫苗、govx-e301、govx-e302、埃博拉病毒进入抑制剂(npc1抑制剂)、或rvsv-ebov或它们的混合物。

58.治疗剂，其选自由以下项组成的组：达卡他韦、雷迪帕韦、奥比他韦、艾尔巴韦、索非布韦、达萨布韦、利巴韦林、阿那匹韦、西咪匹韦、帕利瑞韦、利托那韦、艾尔巴韦、格佐匹韦以及它们的组合。

59.治疗剂，其选自由以下项组成的组：hiv蛋白酶抑制剂、hiv整合酶抑制剂、进入抑制剂、hiv核苷逆转录酶抑制剂、hiv非核苷逆转录酶抑制剂、无环核苷膦酸盐类似物以及它们的组合。

60.治疗剂，其选自由以下项组成的组：dna疫苗、rna疫苗、减毒活疫苗、基于蛋白质的疫苗或它们的组合。

61.治疗剂，其选自由以下项组成的组：洛匹那韦、利托那韦、干扰素α-2b、利托那韦、阿比多尔、羟氯喹、地瑞拉韦和可比司他、盐酸阿比多尔、奥司他韦、litonavir、恩曲他滨、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、巴洛沙韦玛波西酯、鲁索替尼以及它们的组合。

62.治疗剂，其选自由以下项组成的组：皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水和用于治疗2019-ncov感染的其他药物；或者它们的混合物。

技术总结
本发明提供了用于通过施用式I的核苷及其前药来治疗2019‑nCoV病毒(SARS‑CoV‑2)感染的方法，其中核苷糖的1'位被取代。

技术研发人员：T·西拉,A·奥西纽西,D·L·波特
受保护的技术使用者：吉利德科学公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23