新型查尔酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用与流程

本发明属于医药，更具体地，涉及一种新型查尔酮类化合物及其制备方法、药物组合物和在治疗炎症相关疾病药物中的应用，所述炎症包括但不限于肺炎、肝炎、肾炎、关节炎、结膜炎、肠胃炎、代谢综合征、糖尿病、癌症等。

背景技术：

1、啤酒花（ humulus lupulusl.），别名忽布、酒花、蛇麻花、香蛇麻、唐草花、陀得花等，为大麻科葎草属多年生攀援草本植物。现代药理学研究表明啤酒花在抗炎、抗菌、抗肿瘤、神经保护、降糖等方面有较好的活性。为寻找治疗炎症相关疾病的药物，发明人从啤酒花中分离得到一种新型查尔酮类化合物(±)-lupulusone a，并发现其具有显著的抗炎活性，明显优于阳性药地塞米松（dexamethasone），可用于开发治疗各种炎症相关疾病的药物。

技术实现思路

1、针对现有技术所存在的不足，本发明提供了新型查尔酮类化合物及其制备方法、药物组合物和在治疗各种炎症相关疾病药物中的应用。

2、为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

3、一种新型查尔酮类化合物（简称化合物(±)-lupulusone a），具有如式（1）所示的结构：

4、

5、（1）。

6、其中，包括所述查尔酮类化合物的立体异构体、互变异构体或者在药学上可接受的盐也属于本发明的保护范围。

7、本发明另一方面还提供了上述新型查尔酮类化合物的制备方法，所述新型查尔酮类化合物是从山茱萸中提取分离获得。

8、进一步地，所述新型查尔酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：

9、s1、将啤酒花用溶剂回流提取，合并提取液后浓缩，得浸膏；

10、s2、将浸膏加入水中混悬（即在水中分散）后，依次用石油醚和二氯甲烷萃取，得到二氯甲烷萃取物；

11、s3、所述萃取物依次进行柱层析分离和高效液相色谱分离，得到所述新型查尔酮类化合物；

12、其中，所述柱层析分离包括依次进行的硅胶柱层析、凝胶柱层析和ods柱层析。

13、进一步地，步骤s1中，所述溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、氯仿和石油醚中的一种或几种。

14、进一步地，步骤s1中，所述溶剂为88-98v%的乙醇水溶液；

15、所述溶剂加入质量为啤酒花的6-8倍；

16、回流提取的次数为2-4次，每次提取1-3h。

17、进一步地，步骤s2中，将浸膏加入到0.5-1.5倍（优选1倍）质量的水中混悬。

18、进一步地，步骤s2中，石油醚和二氯甲烷的用量分别为浸膏质量的1-3倍；优选地为2倍。

19、进一步地，步骤s3包括：

20、s31、使用石油醚-乙酸乙酯经硅胶柱色谱对所述二氯甲烷萃取物进行梯度洗脱，得到馏分c；利用硅胶薄层层析检识时，馏分c对应的rf值为0.54-0.64；

21、s32、使用流动相石油醚-乙酸乙酯经硅胶柱色谱对馏分c进行洗脱，得到馏分c13；利用硅胶薄层层析检识时，馏分c13对应的rf值为0.58-0.59；

22、s33、使用流动相石油醚-乙酸乙酯经硅胶柱色谱对馏分c13进行洗脱，得到馏分c13.7；利用硅胶薄层层析检识时，馏分c13.7对应的rf值为0:64-0.66；

23、s34、使用流动相石油醚-二氯甲烷-甲醇经凝胶柱色谱对馏分c13.7进行洗脱，得到馏分c13.7.4；馏分c13.7.4的rf值为0.60-0.63；

24、其中，凝胶柱色谱优选采用sephadex lh-20凝胶柱色谱。

25、s35、使用流动相甲醇-水经ods柱色谱对馏分c13.7.4进行洗脱，得到馏分c13.7.4.4；馏分c13.7.4.4的rf值为0:48-0.54；

26、s36、将馏分c13.7.4.4经反向高效液相色谱，流动相为乙腈-水，得到结构式如式（1）所示的查尔酮类化合物；查尔酮类化合物的保留时间为63-68 min。

27、进一步地，步骤31中，硅胶柱色谱流动相石油醚-乙酸乙酯的体积比为（80：20）-（60：40）。

28、优选地，步骤31中，流动相石油醚-乙酸乙酯的体积比为70：30。

29、进一步地，步骤32中，硅胶柱色谱流动相石油醚-乙酸乙酯的体积比为（62：38）-（57：43）。

30、优选地，步骤32中，流动相石油醚-乙酸乙酯的体积比为60：40。

31、进一步地，步骤33中，硅胶柱色谱流动相石油醚-乙酸乙酯的体积比为（72：28）-（67：33）。

32、优选地，步骤33中，流动相石油醚-乙酸乙酯的体积比为70：30。

33、进一步地，步骤34中，凝胶柱色谱流动相石油醚-二氯甲烷-甲醇的体积比为（3：7：1）-（7：3：1）。

34、优选地，步骤34中，流动相石油醚-二氯甲烷-甲醇的体积比为的体积比为5：5：1。

35、进一步地，步骤35中，ods柱色谱流动相甲醇-水的体积比为（55：45）-（65：35）。

36、优选地，步骤35中，流动相甲醇-水的体积比为60：40。

37、进一步地，步骤36中，反向高效液相色谱流动相乙腈-水的体积比为（45：55）-（55：45）。

38、优选地，步骤36中，流动相乙腈-水的体积比为50：50。

39、优选地，步骤36中，所述查尔酮类化合物的保留时间为65 min。

40、其中，反向高效液相色谱采用c18色谱柱。

41、本发明另一方面还提供了含有所述新型查尔酮类化合物的药物组合物。

42、进一步地，所述药物组合物包括增效剂和药效学上可接受的载体或赋形剂。

43、也就是说，含有作为活性成份的本发明的查尔酮类化合物和常规药物赋形剂或辅剂或载体的药物组合物亦包含在本发明内。

44、进一步地，所述增效剂为以下物质中的一种或若干种：

45、阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、萘丁美酮、吡罗昔康、保泰松、双氯灭痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁、芬布芬、舒林酸、塞来西布、地塞米松、可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙等。

46、进一步地，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、冲剂、滴丸或微丸。

47、本发明再一方面还提供了上述新型查尔酮类化合物或药物组合物在治疗炎症疾病药物中的应用，所述炎症疾病包括但不限于肺炎、肝炎、肾炎、关节炎、结膜炎、肠胃炎、代谢综合征、糖尿病、癌症等。

48、本发明与现有技术相比，具有以下优点：

49、（1）本发明提供的新型查尔酮类化合物(±)-lupulusone a目前尚未见有报道。实验结果表明，本发明所提供的查尔酮类化合物可抑制脂多糖诱导的raw 264.7细胞中no释放，表现出显著的抗炎活性，明显优于一线抗炎药物地塞米松，可用于开发治疗各种炎症相关疾病的药物。

50、（2）新型查尔酮类化合物(±)-lupulusone a的制备方法操作简单、重现性好、提取纯度高。

技术特征：

1.一种新型查尔酮类化合物，其特征在于，具有式（1）所示的结构：

2.一种如权利要求1所述新型查尔酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述新型查尔酮类化合物从啤酒花中提取分离获得。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、氯仿和石油醚中的一种或几种。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述溶剂为88-98v%的乙醇水溶液；

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤s2中，将浸膏加入到0.5-1.5倍质量的水中混悬。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤s2中，石油醚和二氯甲烷的用量分别为浸膏的1-3倍。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤s3包括：

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤31中，硅胶柱层析流动相石油醚-乙酸乙酯的体积比为（80：20）-（60：40）。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤31中，流动相石油醚-乙酸乙酯的体积比为70：30。

技术总结
本发明公开了一种新型查尔酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用，属于医药技术领域，本发明所提供的查尔酮类化合物(±)‑Lupulusone A目前尚未见报道。实验结果表明，本发明所提供的查尔酮类化合物对脂多糖诱导的RAW 264.7细胞具有显著的抗炎活性，明显优于阳性药地塞米松，可用于开发治疗各种炎症相关疾病的药物，包括但不限于肺炎、肝炎、肾炎、关节炎、结膜炎、肠胃炎、代谢综合征、糖尿病、癌症等。

技术研发人员：张维库,续洁琨,赫军,丁康,王利杰,石妍婧
受保护的技术使用者：中日友好医院（中日友好临床医学研究所）
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23