一种头孢丙烯母核APCA的制备方法与流程
本发明属于医药化工技术合成领域，具体涉及一种头孢丙烯母核(apca)的制备方法。
背景技术：
1、头孢丙烯属于第三代广谱口服头孢类抗生素。它具备抗菌范围广，使用剂量小的特点，于1992年开发上市。头孢丙烯作为第三代口服头孢类抗生素，其早期的合成路线大部分是全化学合成路线，由头孢丙烯母核apca在深冷条件下，经与混酐反应后，水解、分层后加入dmf后得到头孢丙烯dmf复合物，再转晶等步骤得到头孢丙烯。随着酶合成技术的成熟和工业化进展，apca在水中与对羟基苯甘氨酸甲酯经合成酶的催化可以直接一步催化合成头孢丙烯。现在无论是化学法还是酶催化合成头孢丙烯均需要其关键母核apca。
2、制备apca的方法目前主要由两种起始原料开始，一种从gcle开始，另一种从7-aca开始。7-aca为起始原料需要使用昂贵的碘代试剂和比较苛刻的无水无氧条件。现在工业化的主流还是以gcle为起始原料制备apca，首先由青霉素工业盐合成出gcle(7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯)，gcle经wittig反应形成3-位丙烯基团，然后再化学法脱羧基保护和脱7-位反应得到头孢丙烯母核apca。随着7-位裂解酶的成熟工业化，由gcle合成apca显得更有经济价值。但是由于wittig反应中加入三苯基膦试剂反应生成的三苯基氧膦量多且与产物溶解性相似，在常规分离过程中，产物收率损失大，三苯基氧膦残留大，影响后续的脱羧基保护以及脱7-位反应。
技术实现思路
1、本发明提供的一种更适合连续工业化生产头孢丙烯母核(apca)的合成方法。
2、为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
3、本发明提供一种头孢丙烯母核的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
4、(1)将gcle与碘化钠、三苯基膦在二氯甲烷-水体系中避光混合反应后分出水相，向二氯甲烷相中加入氢氧化钠形成wittig试剂，然后在氮气的保护下，加入乙醛反应得到含有gpre的反应液；
5、(2)将步骤(1)的含有gpre的反应液的溶剂更换为乙酸乙酯，然后加入氯化锌反应，反应结束后过滤，滤液用盐酸溶液萃取得到乙酸乙酯相，乙酸乙酯相蒸除溶剂后得到gpre；
6、(3)将步骤(2)的gpre与脱羧基保护催化剂、苯酚混合反应后，与醋酸丁酯、nahco3溶液混匀，静置分层得到水相，向水相中加入青霉素酰化酶-750进行酶解反应得到含有头孢丙烯母核的反应液，
7、
8、其中，所述gcle的结构式为：
9、所述gpre的结构式为：
10、所述头孢丙烯母核的结构式为：
11、优选地，所述步骤(2)中的盐酸溶液的浓度为1％～3％。
12、优选地，所述步骤(3)中的脱羧基保护催化剂为磷酸和/或甲磺酸。
13、进一步优选地，所述步骤(3)中的脱羧基保护催化剂为甲磺酸。
14、优选地，所述步骤(3)中的酶解反应的温度为25℃～35℃，酶解ph值为7.0～8.5。
15、进一步优选地，所述步骤(3)中的酶解反应的温度为27℃～30℃，酶解ph值为7.6～8.0。
16、优选地，所述步骤(1)中，所述gcle和乙醛的摩尔比为1：(8～15)。
17、进一步优选地，所述步骤(1)中，所述gcle和乙醛的摩尔比为1：(10～12)。
18、优选地，所述gcle与碘化钠、三苯基膦的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)。
19、进一步优选地，所述gcle与碘化钠、三苯基膦的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)。
20、优选地，所述步骤(2)中，所述氯化锌和步骤(1)中的三苯基膦的摩尔比为(1～2.5)：1。
21、进一步优选地，所述步骤(2)中，所述氯化锌和步骤(1)中的三苯基膦的摩尔比为(1～1.5)：1。
22、优选地，所述步骤(3)中，所述脱羧基保护催化剂的质量为所述gpre质量的2％～4％，所述青霉素酰化酶-750的质量为所述gpre质量的15％～25％。
23、优选地，所述步骤(1)中，gcle与碘化钠、三苯基膦的反应在惰性气体保护下进行，反应温度为25℃～35℃，所述反应温度进一步优选为28℃～30℃。
24、优选地，所述步骤(1)中，所述氢氧化钠以浓度为1％～8％的naoh溶液以及滴加的方式进行投料，加入氢氧化钠形成wittig试剂的反应温度为-5℃～0℃。
25、优选地，所述步骤(1)中，所述乙醛以滴加的方式进行投料，加入乙醛反应的反应温度为-15℃～-5℃，所述反应温度进一步优选地为-12℃～-10℃。
26、优选地，所述步骤(2)中，加入氯化锌反应的反应温度为15℃～30℃，所述反应温度进一步优选为20℃～25℃。
27、优选地，所述步骤(2)中，更换溶剂的方法为：在0℃～10℃条件下，采用浓度为2％～10％的硫代硫酸钠溶液萃取步骤(1)的含有gpre的反应液，获得的有机相经水萃取去水相后蒸干溶剂，然后加入乙酸乙酯溶解。
28、优选地，所述步骤(3)中，所述gpre与脱羧基保护催化剂、苯酚混合反应的反应温度为40℃～55℃，所述反应温度进一步优选为45℃～50℃。
29、优选地，所述步骤(3)中，含有头孢丙烯母核的反应液经后处理得到所述头孢丙烯母核，所述后处理为：将所述含有头孢丙烯母核的反应液过滤、活性炭吸附收集滤液，在0℃～10℃条件下，向滤液中滴加浓度为5％～15％的h2so4溶液，出现浑浊时开始养晶，养晶0.8～1.5小时后继续滴加浓度为5％～15％的h2so4溶液直到ph值为4～4.5，再次养晶0.8～1.5小时，过滤，滤饼在40℃～45℃下干燥，得到所述头孢丙烯母核。
30、根据一些具体实施方式，所述的制备方法的具体步骤如下：
31、将gcle、二氯甲烷和水混合形成乳状悬浮液，在避光和惰性气体保护的条件下，加入无水碘化钠和三苯基膦，升温到25℃～35℃并保温反应，冷却反应体系到10～20℃后分层得到第一有机相，在-5℃～0℃条件下，向第一有机相中滴加浓度为1％～8％的naoh溶液并在滴加完后搅拌混匀，静置分层，水相用二氯甲烷萃取得到第二有机相，第二有机相用浓度为4％～8％氯化钠溶液萃取得到第三有机相，在-12℃～-10℃和惰性气体保护的条件下，向第三有机相中滴加乙醛并保温反应得到含有gpre的反应液；
32、在0℃～10℃条件下，向含有gpre的反应液中滴加浓度为2％～10％的硫代硫酸钠溶液并混合均匀，静置分层得到第四有机相，第四有机相用水萃取得到第五有机相，第五有机相减压蒸馏到蒸干二氯甲烷，加入乙酸乙酯溶解，在15℃～30℃条件下，加入氯化锌混合反应，过滤，收集的固体用乙酸乙酯泡洗得到三苯氧膦氯化锌复合物，过滤和泡洗所得的乙酸乙酯相用浓度为1％～3％的盐酸溶液萃取得到第六有机相，第六有机相经无水硫酸镁脱水和蒸干乙酸乙酯得到中间体gpre；
33、将gpre、苯酚和脱羧基保护催化剂混合，在40℃～55℃条件下反应10小时，加入醋酸丁酯，在10℃～20℃条件下，加入浓度为2％～8％的nahco3溶液，混匀后静置分层得到第一水相，第一水相用乙酸乙酯萃取得到第二水相，第二水相与青霉素酰化酶-750混合并在25℃～35℃条件下反应，反应期间用浓度为1％～10％的氨水控制反应体系的ph值在7.6～8.0，将反应得到的含有头孢丙烯母核的反应液过滤、活性炭吸附，收集滤液，在0℃～10℃条件下，向滤液中滴加浓度为5％～15％的h2so4溶液，出现浑浊时开始养晶，养晶0.8～1.5小时后继续滴加浓度为5％～15％的h2so4溶液直到ph值为4～4.5，再次养晶0.8～1.5小时，过滤，滤饼在40℃～45℃下干燥，得到所述头孢丙烯母核。
34、根据一些实施方式，收集步骤(2)的过滤所得的滤饼，与二氯甲烷和浓度为1％～3％的盐酸溶液混匀，静置分层得到第七有机相，第七有机相用水萃取得到第八有机相，第八有机相蒸干溶剂后加入浓度为70％～80％的乙醇溶液重结晶，过滤所得晶体为三苯基氧膦，三苯基氧膦经还原反应得到的三苯基膦可套用至下一批头孢丙烯母核的制备中。
35、本发明以gcle为起始原料，在二氯甲烷-水体系中，加入相应的碘化钠与三苯基膦，形成相应的磷叶立德试剂，经分相后，再加入氢氧化钠和乙醛进行wittig反应，得到3-位丙烯基产物gpre。为了有效的提高收率，减少生产，反应结束后分相处理，蒸干二氯甲烷后，加入乙酸乙酯和氯化锌，经过滤和盐酸水洗分离出98％以上的三苯氧膦，而后直接蒸干乙酸乙酯即可投入含有甲磺酸或磷酸催化剂的苯酚体系中完成脱羧基保护，并可继续进行后续的酶催化脱7-位苯乙酸得到头孢丙烯母核(apca)的反应。通过本发明的制备方法，不需要复杂的分离和结晶得到gpre的步骤，且产物纯度和收率高。由于本发明方法更加简单高效，更适合apca的连续工业化生产。
36、进一步地，通过本发明的制备方法能够通过简单的分离、结晶得到三苯氧膦，三苯氧膦不仅是有用的化工产品，还可通过本领域常规的化学还原或光还原方法得到三苯基膦，所得的三苯基膦可套用至下一轮apca的生产中，提高了综合经济效益。
技术特征：
1.一种头孢丙烯母核的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的头孢丙烯母核的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的盐酸溶液的浓度为1％～3％。
3.根据权利要求1所述的头孢丙烯母核的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的脱羧基保护催化剂为磷酸和/或甲磺酸。
4.根据权利要求1所述的头孢丙烯母核的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的酶解反应的温度为25℃～35℃，酶解ph值为7.0～8.5。
5.根据权利要求1所述的头孢丙烯母核的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述gcle和乙醛的摩尔比为1：(8～15)，所述gcle与碘化钠、三苯基膦的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)；
6.根据权利要求1所述的头孢丙烯母核的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，gcle与碘化钠、三苯基膦的反应在惰性气体保护下进行，反应温度为25℃～35℃；
7.根据权利要求1所述的头孢丙烯母核的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，加入氯化锌反应的反应温度为15℃～30℃；
8.根据权利要求1所述的头孢丙烯母核的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，所述gpre与脱羧基保护催化剂、苯酚混合反应的反应温度为40℃～55℃；
9.根据权利要求1所述的头孢丙烯母核的制备方法，其特征在于：其具体步骤如下：
10.根据权利要求1所述的头孢丙烯母核的制备方法，其特征在于：收集步骤(2)的过滤所得的滤饼，与二氯甲烷和浓度为1％～3％的盐酸溶液混匀，静置分层得到第七有机相，第七有机相用水萃取得到第八有机相，第八有机相蒸干溶剂后加入浓度为70％～80％的乙醇溶液重结晶，所得晶体为三苯基氧膦，三苯基氧膦经还原反应得到的三苯基膦可套用至下一批头孢丙烯母核的制备中。
技术总结
本发明涉及一种头孢丙烯母核APCA的制备方法，其包括以下步骤：(1)将GCLE与碘化钠、三苯基膦在二氯甲烷‑水体系中避光混合反应后分出水相，向二氯甲烷相中加入氢氧化钠形成wittig试剂，然后在氮气的保护下，加入乙醛反应得到含有GPRE的反应液；(2)将含有GPRE的反应液的溶剂更换为乙酸乙酯，然后加入氯化锌反应，反应结束后过滤，滤液用盐酸溶液萃取得到乙酸乙酯相，乙酸乙酯相蒸除溶剂后得到GPRE；(3)将GPRE与脱羧基保护催化剂、苯酚混合反应后，与醋酸丁酯、NaHCO<subgt;3</subgt;溶液混匀，静置分层得到水相，向水相中加入青霉素酰化酶‑750进行酶解反应得到含有头孢丙烯母核的反应液。
技术研发人员：周自金,黄军豪,叶玉荣,陶庭骅
受保护的技术使用者：苏州盛达药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23