高稳定性、低刺激性的视黄醇脂质纳米粒及其制备与应用的制作方法

本发明属于化妆/护肤品，具体涉及一种高稳定性、低刺激性的视黄醇脂质纳米粒及其制备与应用。

背景技术：

1、视黄醇，简称a醇，是维生素a的一种形式。视黄醇被广泛应用于化妆品行业，在化妆品中添加视黄醇类成分可以发挥抗衰老、淡化细纹、促进肌肤代谢、美白、祛痘等功效。现有研究表明，视黄醇具有调节表皮及角质层新陈代谢的功能，不仅可以抗衰老，还能有效减少皮脂溢出，淡化表皮色素，保护表皮黏膜不受细菌侵害。然而作为化妆品原料，视黄醇也存在许多缺点和局限性。视黄醇是维a酸的前体化合物，会通过皮肤上的内源性酶促反应转化为a酸，进而促进细胞繁殖和生长。但是大剂量的a酸具有强烈的刺激性，初次使用含视黄醇成分的化妆品容易产生烧灼感、结痂、脱屑等刺激反应。现有研究表明，0.05％浓度即会对敏感型肌肤的人群造成刺痛、脱皮等副作用，然而视黄醇在护肤品中发挥功效主要是取决于视黄醇自身的浓度，往往化妆品中视黄醇含量需达到0.1％浓度以上才具有抗皱方面的功效。因此，采用视黄醇开发抗皱功效化妆品仍具有不少的挑战。并且由于视黄醇溶解性差，化学性质不稳定，对光、氧和高温敏感，导致在生产、储存以及使用过程中视黄醇都会有不同程度的降解，从而影响产品的功效。

2、为了克服视黄醇所存在的刺激性强，溶解性差，化学性质不稳定，对光、氧和高温敏感等缺陷，部分技术人员对此展开了研究。例如，公开号为cn108451787b的发明专利公开了一种包埋维生素a醇的纳米脂质载体及其制备方法。该专利采用纳米脂质载体包裹维生素a醇并应用于护肤品领域中，通过由夏威夷豆油、棕榈蜡、维生素a醇形成的油相与水、醇溶剂、表面活性剂以及磷脂组成的水相在85～90℃中进行乳化，再通过高压均质机制备得到包埋维生素a醇的纳米脂质载体。该方法虽然能够成功包裹视黄醇，改善视黄醇的刺激性和物理稳定性，但是其处方中采用了磷脂、醇溶剂等材料，该材料对温度要求较苛刻，而高温容易导致视黄醇在生产过程发生降解。同时，该方法虽在一定程度上解决了视黄醇在物理稳定性方面的问题，但是视黄醇系列护肤品最关键的还是在于视黄醇自身的浓度，其化学稳定性的问题仍然亟待解决。

3、公开号为cn114053252a的发明专利公开了一种视黄醇或其衍生物的纳米脂质运输载体及其制备方法，该专利将视黄醇或其衍生物加入熔化好的固态脂质、液态脂质、乳化剂混合物中，再加入相同温度的水乳化后冷却，制备得到纳米脂质运输载体。该方法虽然对视黄醇进行了包裹，也显著提高了视黄醇的化学稳定性，但视黄醇的包载量仅为0.3％，载药量太低，对后续功效护肤品的配方开发带来较大困难。

4、公开号为cn112656695a的发明专利公开了一种低刺激且稳定性高的视黄醇纳米乳液的制备方法，包括将视黄醇、辛酸/癸酸甘油三酯、抗氧化剂组合物、甘油，搅拌至完全溶解；再将对盐敏感表面活性剂组合物和去离子水混合，搅拌到完全溶解；接着将两种混合物混合得视黄醇乳化混合液；最后将高纯氮气通入视黄醇乳化混合液中，同时使用hds-1000超声波乳化仪进行乳化，得到视黄醇纳米乳液。该方法虽然显著提高了视黄醇的化学稳定性，但其制备过程中需通入氮气，工艺条件苛刻，同时采用的超声波乳化仪也难以在工业化生产使用。

5、因此，开发一款具有高载药量、物理化学稳定性良好且生产工艺操作简便的视黄醇脂质纳米粒，对于抗皱功效化妆品开发是十分必要且有意义的。

技术实现思路

1、为了克服现有技术所存在的包载率低、物理/化学稳定性差、溶解性差、刺激性强等缺陷，本发明对视黄醇的包载工艺进行了研究，并发现视黄醇在己二酸二丁酯中具有显著优异的溶解度和稳定性。基于此，本发明提出了一种高稳定性的视黄醇/油溶液组合物，一种高稳定性、低刺激性的包载视黄醇的脂质纳米粒，对后续视黄醇类化妆品/护肤品的研发具有重要意义。

2、本发明的目的之一在于提供一种高稳定性的视黄醇/油溶液组合物。

3、为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

4、高稳定性的视黄醇/油溶液组合物，所述组合物包括如下重量百分比的组分：1％-8％视黄醇或其衍生物、1％-7％液体油脂；所述液体油脂包括己二酸二丁酯、辛酸/癸酸甘油三酯和碳酸二辛酯中的任一种或多种。

5、进一步，所述液体油脂为己二酸二丁酯，或己二酸二丁酯与辛酸/癸酸甘油三酯的组合，或己二酸二丁酯与碳酸二辛酯的组合，或己二酸二丁酯与辛酸/癸酸甘油三酯和碳酸二辛酯的组合。

6、作为优选，所述液体油脂由己二酸二丁酯、辛酸/癸酸甘油三酯和碳酸二辛酯组成，其中，己二酸二丁酯、辛酸/癸酸甘油三酯和碳酸二辛酯的重量比为1：1：1。

7、作为最优选，所述液体油脂为己二酸二丁酯。

8、作为优选，所述组合物包括如下重量百分比的组分：3％-8％视黄醇或其衍生物、2％-5％液体油脂。

9、本发明经过大量研究后发现，与其他液体油脂相比，己二酸二丁酯对视黄醇具有更好的溶解性以及稳定性。己二酸二丁酯在化妆品、护肤品里主要作用是柔润剂，其具有很好的化学稳定性和安全性，风险系数为1，因此被广泛应用于化妆品中。

10、本发明的目的之二在于提供一种含有前述组合物的包载视黄醇的脂质纳米粒。

11、为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

12、含有前述组合物的包载视黄醇的脂质纳米粒，所述包载视黄醇的脂质纳米粒由如下重量份的组分组成：视黄醇或其衍生物1％-8％、固体油脂4％-10％、液体油脂1％-7％、非离子表面活性剂3％-7％、离子型表面活性剂0.1％-1％、稳定剂0.1％-2％，余量为水。

13、作为优选，所述包载视黄醇的脂质纳米粒由如下重量份的组分组成：视黄醇或其衍生物3％-8％、固体油脂5％-8％、液体油脂2％-5％、非离子表面活性剂4％、离子型表面活性剂0.5％、稳定剂1.2％，余量为水。

14、进一步，所述固体油脂包括甘油山嵛酸酯、季戊四醇二硬脂酸酯的任一种或多种。

15、作为优选，所述固体油脂由甘油山嵛酸酯和季戊四醇二硬脂酸酯组成，其中，甘油山嵛酸酯和季戊四醇二硬脂酸酯的重量比为1:1。

16、甘油山嵛酸酯主要由山嵛酸(c22)的甘油单酯、二酯和三酯组成，是一种高熔点的甘油酯，在片剂用作释放调节剂或润滑剂，而作为脂质纳米粒的载体在药剂中也有较多的应用。在化妆品中，其主要作为肤感调节剂，同时可以作为乳化体系和无水凝胶的主要成分，长期的应用表明其具有很好的生物相容性。季戊四醇二硬脂酸酯作为一种油脂同时也可以作为体系的助乳化剂，其能够有效改善乳化膏体变粗的现象，使得凝胶状膏霜拥有光滑和柔软的肤感，因此在化妆品中有较多的应用。本发明经过大量实验探索后发现，固体油脂采用甘油山嵛酸酯和/或季戊四醇二硬脂酸酯对视黄醇具有优异的溶解性能，且低温下不析出，这更有利于视黄醇的包载。

17、进一步，所述非离子表面活性剂包括聚山梨酯20。

18、进一步，所述离子型表面活性剂包括硬脂酰谷氨酸钠(阴离子表面活性剂)、山嵛酰胺丙基二甲胺(阳离子表面活性剂)中的任一种或多种。

19、作为优选，所述离子型表面活性剂为硬脂酰谷氨酸钠。

20、进一步，所述稳定剂包括二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、edta二钠中的任一种或多种。

21、作为优选，所述稳定剂由二丁基羟基甲苯(bht)、丁基羟基苯甲醚(bha)和edta二钠组成，其中，二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚和edta二钠的重量比为0.1:1:0.1。

22、进一步，所述固体油脂与液体油脂的质量比为1:1-6:1。

23、作为优选，所述固体油脂与液体油脂的质量比为1:1-4:1。

24、进一步，所述包载视黄醇的脂质纳米粒的粒径为100-700nm。

25、进一步，所述包载视黄醇的脂质纳米粒的zeta电位绝对值＞|30|mv。

26、纳米粒的zeta电位是一个重要的物理属性，它是反映表面电荷密度的指标。zeta电位越大，颗粒间的排斥力也就越大。一般来说，zeta电位＞|30|mv粒子间才不易聚集，可以获得一个相对稳定的物理性质。通过本发明所提出的上述技术方案可使脂质纳米粒体系zeta电位的绝对值达到约|50|mv，避免粒子之间聚集，进一步发生胶凝现象。

27、本发明的目的之三在于提供一种前述包载视黄醇的脂质纳米粒的制备方法。

28、为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

29、前述包载视黄醇的脂质纳米粒的制备方法，包括如下步骤：

30、(1)制备油相：将所述固体油脂、所述液体油脂和所述稳定剂混合，加热熔化，获得油相；

31、(2)制备水相：将所述非离子表面活性剂、所述离子型表面活性剂和所述稳定剂混合，加热保温，获得水相；

32、(3)乳化：将所述视黄醇加入步骤(1)所得油相中，搅拌至完全熔化后加入步骤(2)所得水相，剪切乳化，得到初乳混合液；

33、(4)将步骤(3)所得初乳混合液进行纳米化处理，得到视黄醇脂质纳米粒。

34、进一步，步骤(1)和步骤(2)中，反应温度为60℃-80℃，优选为65℃-75℃，更优选为65℃。

35、进一步，步骤(3)中，所述剪切乳化的转速为2000rpm-5000rpm。

36、进一步，步骤(4)中，利用高压均质机进行纳米化处理；所述高压均质机设置压力为600-800bar，循环次数为2-5次。

37、作为优选的技术方案，所述包载视黄醇的脂质纳米粒的制备方法包括如下步骤：

38、s1、将固体油脂、液体油脂、bht、bha加入油锅中，60℃-80℃加热熔化，作为油相。

39、s2、将非离子型表面活性剂、离子型表面活性剂、edta二钠、水加入水锅中，在60℃-80℃加热保温，作为水相；

40、s3、乳化前加入视黄醇至s1所得油相搅拌至完全熔化，再加入s2所得水相进行混合，剪切乳化得到初乳混合液；

41、s4、将s3所得初乳混合液在800bar高压下均质循环3次，得到包载视黄醇的脂质纳米粒。

42、本发明的目的之四在于提供一种含有前述包载视黄醇的脂质纳米粒的抗皱护肤产品。

43、为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

44、含有前述包载视黄醇的脂质纳米粒的抗皱护肤产品。

45、进一步，所述抗皱护肤产品中包载视黄醇的脂质纳米粒的添加量为1％-8％，优选1％-6％。

46、进一步，所述抗皱护肤产品包括如下重量百分比的组分：丁二醇2％-5％，甘油聚醚-261.5％-3％，1.3丙二醇3％，edta二钠0.01％-0.03％，山梨坦橄榄油酸酯和鲸蜡硬脂醇橄榄油酸酯0.40％-0.60％，聚丙烯酸酯-13、聚异丁烯和/或聚山梨醇酯-20 0.40％-0.60％，丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物0.40％-0.60％，聚二甲基硅氧烷1.00％-3.00％，包载1％-8％视黄醇的脂质纳米粒1.00％-8.00％，余量为纯化水。

47、作为优选，所述抗皱护肤产品包括如下重量百分比的组分：丁二醇3％，甘油聚醚-26 2％，1.3丙二醇3％，edta二钠0.02％，山梨坦橄榄油酸酯和鲸蜡硬脂醇橄榄油酸酯0.50％，聚丙烯酸酯-13、聚异丁烯和/或聚山梨醇酯-20 0.50％，丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物0.50％，聚二甲基硅氧烷2.00％，包载1％-8％视黄醇的脂质纳米粒6.00％，余量为纯化水。

48、本发明的目的之五在于提供一种前述己二酸二丁酯在提高包载视黄醇的脂质纳米粒的物理稳定性和化学稳定性中的应用。

49、本发明的有益效果在于：

50、1.本发明研究发现，视黄醇在己二酸二丁酯的溶解度和稳定性显著优于视黄醇在其他液体油脂中的稳定性：视黄醇在己二酸二丁酯中的溶解度高达700～750mg/g，25℃、日光灯下10天的保存率高达95.6％-99.3％。本发明利用己二酸二丁酯作为视黄醇脂质纳米粒的液体油脂，大大的提高了视黄醇脂质纳米粒的稳定性，为后续化妆/护肤产品的研发提供了支持。

51、2.本发明采用甘油山嵛酸酯、季戊四醇二硬脂酸酯、己二酸二丁酯以及表面活性剂等原料相互配合包载视黄醇，有效提高了视黄醇的物理、化学稳定性。本发明制备得到的视黄醇脂质纳米粒粒径在100-700nm，zeta电位的绝对值大于|30|mv，其可在25℃稳定3月，外观、粒径没有显著变化，且含量不低于初始量的98％。

52、3.本发明提供的视黄醇脂质纳米粒可以让视黄醇缓慢释放，并降低其对皮肤的刺激性。皮肤刺激性实验的结果表明，本发明所提供的视黄醇脂质纳米粒中视黄醇浓度在0.1％-0.5％范围均无刺激性。

53、4.本发明提供的视黄醇脂质纳米粒可与水任意比例混溶，可以在室温中直接加入护肤品中，较视黄醇粉末状原料投料更方便，产品更均匀。同时视黄醇脂质纳米粒载药量可达到8％，应用于护肤品中只需添加2％的脂质纳米粒即可满足抗皱功效性需求，对护肤品基质影响较小，有利于后续功效护肤品的配方开发。

技术特征：

1.高稳定性的视黄醇/油溶液组合物，其特征在于，所述组合物包括如下重量百分比的组分：1％-8％视黄醇或其衍生物、1％-7％液体油脂；所述液体油脂包括己二酸二丁酯、辛酸/癸酸甘油三酯和碳酸二辛酯中的任一种或多种。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述液体油脂为己二酸二丁酯，或己二酸二丁酯与辛酸/癸酸甘油三酯的组合，或己二酸二丁酯与碳酸二辛酯的组合，或己二酸二丁酯与辛酸/癸酸甘油三酯和碳酸二辛酯的组合。

3.含有权利要求1-2任一项所述的组合物的包载视黄醇的脂质纳米粒，其特征在于，所述包载视黄醇的脂质纳米粒由如下重量份的组分组成：视黄醇或其衍生物1％-8％、固体油脂4％-10％、液体油脂1％-7％、非离子表面活性剂3％-7％、离子型表面活性剂0.1％-1％、稳定剂0.1％-2％，余量为水。

4.根据权利要求3所述的脂质纳米粒，其特征在于，所述固体油脂包括甘油山嵛酸酯、季戊四醇二硬脂酸酯的任一种或多种。

5.根据权利要求3所述的脂质纳米粒，其特征在于，所述非离子表面活性剂包括聚山梨酯20；所述离子型表面活性剂包括硬脂酰谷氨酸钠、山嵛酰胺丙基二甲胺中的任一种或多种；所述稳定剂包括二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、edta二钠中的任一种或多种。

6.根据权利要求3所述的脂质纳米粒，其特征在于，所述固体油脂与液体油脂的质量比为1:1-6:1。

7.权利要求3-6任一项所述的包载视黄醇的脂质纳米粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中，反应温度为60℃-80℃。

9.含有权利要求3-6任一项所述的包载视黄醇的脂质纳米粒的抗皱护肤产品。

10.权利要求1中所述的己二酸二丁酯在提高包载视黄醇的脂质纳米粒的物理稳定性和化学稳定性中的应用。

技术总结
本发明属于化妆/护肤品技术领域，具体涉及一种高稳定性、低刺激性的视黄醇脂质纳米粒及其制备与应用。包载视黄醇的脂质纳米粒由如下重量份的组分组成：视黄醇或其衍生物1％‑8％、固体油脂4％‑10％、液体油脂1％‑7％、非离子表面活性剂3％‑7％、离子型表面活性剂0.1％‑1％、稳定剂0.1％‑2％，余量为水。其中，液体油脂为己二酸二丁酯、辛酸/癸酸甘油三酯和碳酸二辛酯中的任一种或多种。本发明所提出的包载视黄醇的脂质纳米粒具有优异的物理和化学稳定性，溶解度高，刺激性低且载药量高，对抗皱功效性护肤品的研发具有重要意义。

技术研发人员：陈梁,兰洁,龙际淮,李倩
受保护的技术使用者：重庆华邦制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23