用于造血干细胞移植的组合物和方法与流程

背景技术：

1、同种异体造血干细胞移植(hsct)通常涉及在预处理方案后将造血细胞从免疫相容的健康人(供体)转移到患者。健康的造血干细胞(hsc)可以替代患者受损的造血组织，而来源于特定供体的免疫细胞可以对癌症、感染和免疫疾病具有治疗作用。然而，目前的同种异体hsct方法要么包括细胞的异质混合物，其包括污染的非治疗性细胞，要么包括纯化但有限的细胞混合物，其缺乏完整移植物的潜在治疗益处。在前一种情况下，尽管许多污染治疗相关细胞的非治疗性细胞是无害的，但即使是一小部分特定的异常细胞类型也可能对接受者造成严重的不良后果。例如，污染移植细胞群的残留肿瘤细胞或畸胎瘤起始细胞可以在患者体内播种肿瘤。在另一个示例中，循环t细胞的亚群可以引发移植物抗宿主病(gvhd)，这是同种异体hsct的严重且通常致命的并发症。在这些情况下，由污染细胞引起的病理学取代了在移植过程中引入的其他t细胞的治疗益处。在许多情况下，同种异体hsct是一种针对根本病症的治愈疗法，然而，当污染的移植细胞对其新宿主环境产生反应时，确实是对患者有害的医学治疗。因此，迫切需要具有较少有害细胞和最佳治疗性细胞混合物的hsc移植物组合物。

技术实现思路

1、在本文公开的一些实施方案中是药物组合物，其包含一个或多个单位剂量的细胞移植物，其中每一单位剂量的细胞移植物包括接受该细胞移植物的受试者的每千克(kg)体重的治疗性细胞群。在一些实施方案中，每个单位剂量的治疗性细胞群包含超过3x105个造血干/祖细胞(hspc)、超过3x105个记忆t细胞(tmem)、超过5x105个调节性t细胞(treg)和少于3x105个幼稚常规αβ-t细胞。在一些实施方案中，单位剂量还包含0.5x103至2000x103个恒定自然杀伤t细胞(inkt)。在一些实施方案中，hspc是cd34+，tmem是cd3+cd45ra-cd45ro+，treg是cd4+cd25+cd127-/lo、cd45ra+或其组合，并且幼稚常规αβ-t细胞是cd3+cd45ra+cd25-va24ja18-。在一些实施方案中，inkt是cd3+vα24jα18+。

2、在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含富集了hspc、记忆t细胞(tmem)和treg的治疗性细胞群，并且其中该细胞群耗尽幼稚常规αβ-t细胞，其中治疗性细胞群包含幼稚常规αβ-t细胞与treg之比小于1:5。在一些实施方案中，药物组合物还包含恒定inkt，并且治疗性细胞群包含幼稚常规αβ-t细胞与inkt之比小于100:1。在一些实施方案中，治疗性细胞群包含幼稚常规αβ-t细胞与hspc之比小于1:400；以及幼稚常规αβ-t细胞与tmem之比小于1:800。在一些实施方案中，治疗性细胞群包含inkt，并且治疗性细胞群包含幼稚常规αβ-t细胞与hspc之比小于1:400；幼稚常规αβ-t细胞与tmem之比小于1:800；以及幼稚常规αβ-t细胞与inkt之比小于100:1。在一些实施方案中，治疗性细胞群包含幼稚常规αβ-t细胞与hspc之比小于1:400。在一些实施方案中，治疗性细胞群包含幼稚常规αβ-t细胞与tmem之比小于1:3。

3、在一些实施方案中，本文公开的是治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗性细胞群，其中该治疗性细胞群包含浓度为1.0x106至50x106个细胞/kg受试者体重的hspc，浓度为0.1x106至1000x106个细胞/kg受试者体重的tmem，浓度为0.1x106至1000x106个细胞/kg受试者体重的treg以及浓度低于3x105个细胞/kg受试者体重的幼稚常规αβ-t细胞。在一些实施方案中，治疗性细胞群还包含浓度为0.5x103至2000x103个细胞/kg受试者体重的inkt细胞。

4、在一些实施方案中，本文公开了产生药物组合物的方法，该方法包括通过以下步骤处理至少一个样品以提供治疗性细胞群：

5、a.在一定条件下使样品与特异性结合cd34的结合分子接触以提供富集cd34+细胞的群和cd34耗尽的细胞群，回收富集cd34+细胞的群，并回收cd34耗尽的细胞群；和

6、b.在一定条件下使cd34耗尽的细胞群与特异性结合cd25的结合分子接触以提供富集cd25+细胞的群和cd25耗尽的细胞群，回收富集cd25+细胞的群，并回收cd25耗尽的细胞群；和

7、c.在一定条件下使cd25耗尽的细胞群与特异性结合cd45ra的结合分子接触以提供富集cd45ra+细胞的群和cd45ra耗尽的细胞群，并回收cd45ra耗尽的细胞群；以及

8、d.将富集cd34+细胞的群、富集cd25+细胞的群和cd45耗尽的细胞群配制为适合施用于受试者的药物组合物。

技术特征：

1.一种药物组合物，其包含富集造血干/祖细胞(hspc)、记忆t细胞(tmem)和调节性t细胞(treg)的治疗性细胞群，并且其中所述细胞群耗尽幼稚常规αβ-t细胞，其中所述药物组合物包含的幼稚常规αβ-t细胞与treg之比小于1:5。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其还包含富集的恒定自然杀伤t细胞(inkt)群。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其包含一个或多个单位剂量的细胞移植物，其中所述细胞移植物的每个单位剂量包含接受所述细胞移植物的受试者的每千克(kg)体重的治疗性细胞群，并且其中每个单位剂量的所述治疗性细胞群包括：

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述单位剂量还包含超过0.5x 103个inkt细胞。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中每个单位剂量的所述治疗性细胞群包括：

6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述单位剂量还包含浓度为0.5x 103至2000x 103个细胞/kg的恒定自然杀伤t细胞(inkt)。

7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述treg包括幼稚treg群、记忆treg群或两者。

8.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述tmem包括t中枢记忆细胞(tcm)群、t效应记忆细胞(tem)群或其任何组合。

9.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其包含t中枢记忆干细胞(tscm)群。

10.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述hspc是cd34+。

技术总结
本申请涉及用于造血干细胞移植的组合物和方法。本公开内容提供了形成在造血干/祖细胞移植中有用的药物组合物的独特的治疗性细胞群。例如，本公开内容提供了治疗性细胞群，其包括造血干/祖细胞、记忆T细胞、调节性T细胞的富集群，并且其中所述细胞群耗尽幼稚常规αβ‑T细胞。本公开内容还提供了使用治疗性细胞群的治疗方法。在其他实施方案中，本公开内容提供了产生治疗性细胞群的方法。

技术研发人员：伊凡·K·迪莫夫,纳撒尼尔·弗恩霍夫,凯文·希恩
受保护的技术使用者：浩康生物系统公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23