一种激素类药物组合物在制备治疗骨关节炎药物中的用途

本发明涉及激素类药物与p-糖蛋白抑制剂联合使用在制备治疗骨关节炎的药物中的用途。

背景技术：

1、骨关节炎(osteoarthritis，oa)是一种由多因素引起的关节软骨纤维化、皲裂、溃疡和脱失而导致的以关节疼痛为主要症状的退行性疾病，常累及膝关节、髋关节、脊柱和手等部位，其病理特点主要为关节软骨变性破坏、软骨下骨硬化或囊性变、关节边缘骨质增生以及滑膜炎等。oa严重影响患者关节功能和生活质量，且研究发现，oa尤其是症状性膝oa可显著升高患者全因死亡率。但遗憾的是，目前国内外尚无安全、有效可延缓oa病情进展的治疗方法。

2、关节疼痛是oa最为常见的临床表现，镇痛是oa患者就诊的最主要诉求。且随着病情进展，oa患者常常出现持续性疼痛，因此，实现长效安全镇痛对oa患者具有重要意义。目前，针对oa患者的治疗方法以关节镇痛为主，虽种类繁多，但却存在诸多问题。例如，对乙酰氨基酚过去一直是治疗oa疼痛的一线药物，但近年的高质量研究证据显示，其相比安慰剂不但对缓解oa疼痛无效反而显著升高胃肠道副作用风险；口服非甾体抗炎药缓解oa疼痛疗效明确，但长期服用所引起的心血管和胃肠道等副作用令人担忧；口服曲马多被2013版美国骨科医师协会和2012版美国风湿病学会oa指南均推荐为“一线药物”，但近年研究发现口服曲马多相比非甾体抗炎药可显著升高全因死亡率、心肌梗死发生率和髋部骨折发生率(已写入2019版美国风湿病学会oa指南并不再推荐曲马多为“一线药物”)；关节腔注射激素使用广泛且短期止痛效果显著，但关节腔注射激素存在镇痛效果维持时间较短、效果不够显著以及存在安全性隐患等亟待解决的重要问题。因此，亟待进一步探索疗效显著且安全性高的可用于oa长效镇痛的治疗药物。

技术实现思路

1、发明人在研究中发现，骨关节炎的关节滑膜高表达p-糖蛋白，进一步地，在进行骨关节炎药物治疗研究中，将oa镇痛的激素药物与p-糖蛋白抑制剂形成组合物，关节腔注射后，这些药物在关节腔中的滞留时间将显著延长，其镇痛作用时间也相应延长，且镇痛效果也显著增加，从而实现长效镇痛。目前，通过p-糖蛋白抑制剂延长oa镇痛药物在关节腔中的滞留和镇痛时间还未见报道。

2、本发明提供了激素类药物与p-糖蛋白抑制剂联合使用在制备治疗骨关节炎的药物中的用途。

3、其中，所述的药物是用于关节腔注射给药治疗关节疼痛或用于长效镇痛的药物。进一步地，所述长效镇痛的药物是指单次关节腔内给药后可对oa的镇痛效果能维持至少4周。

4、其中，所述的激素类药物是糖皮质激素、肾上腺皮质激素、性激素、甲状腺激素、胰岛素类、垂体前叶激素中的一种或两种以上的混合；

5、所述的p-糖蛋白抑制剂包括小分子p-糖蛋白抑制剂、高分子p-糖蛋白抑制剂中的一种或两种混合。

6、所述的激素类药物是糖皮质激素，包括丙酸氯倍他索、醋酸双氟拉松、丙酸地塞米松、二氟泼尼酯、糠酸莫米松、戊酸双氟可龙、倍他米松丁酸丙酸酯、醋酸氟轻松、丙酸丁酸氢可的松、丙酸倍氯米松、丙酸地泼罗酮、戊酸倍他米松、戊酸地塞米松、泼尼松龙醋酸戊酸酯、氟轻松、丁酸氢化可的松、丁酸氯倍他松、丙酸阿氯米松、曲安奈德、醋酸曲安奈德、氟米松新戊酸酯、泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸地塞米松、地塞米松棕榈酸酯、曲安奈德棕榈酸酯中的一种或两种以上的混合；

7、所述小分子p-糖蛋白抑制剂包括维拉帕米、依克立达、他立喹达、格列本脲、唑喹达三盐酸盐、伐司扑达、依克立达盐酸盐、他立喹达二甲磺酸盐六水合物、阿扎那韦硫酸盐的一种或两种以上的混合；

8、所述高分子p-糖蛋白抑制剂包括聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(hs15)、聚氧乙烯蓖麻油、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯、吐温-80(tween-80)的一种或两种以上的混合。

9、其中，所述糖皮质激素药物包括曲安奈德及其衍生物、地塞米松及其衍生物中的一种或几种；

10、优选曲安奈德、醋酸曲安奈德、曲安奈德棕榈酸酯、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松棕榈酸酯或地塞米松磷酸钠；

11、更优选曲安奈德、醋酸曲安奈德、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠；

12、所述聚氧乙烯蓖麻油包括聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油中的一种或几种。

13、进一步优选地，所述聚氧乙烯蓖麻油包括聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油中的一种或两种。

14、所述激素药物与p-糖蛋白抑制剂的质量比为1:2-1:100；优选为1:5-1:100；更优选为1:5-1:20。

15、所述激素药物与p-糖蛋白抑制剂的组合方式是直接混合使用或以组合物为基础制备成纳米粒，制备成关节腔给药制剂。

16、本发明还提供了一种治疗骨关节炎的关节腔给药的药物组合物，它是由激素类药物与p-糖蛋白抑制剂制备而成，其质量比为：

17、所述激素药物与p-糖蛋白抑制剂的质量比为1:2-1:100；优选为1:5-1:100；更优选为1:5-1:20；

18、所述的激素类药物是糖皮质激素，包括丙酸氯倍他索、醋酸双氟拉松、丙酸地塞米松、二氟泼尼酯、糠酸莫米松、戊酸双氟可龙、倍他米松丁酸丙酸酯、醋酸氟轻松、丙酸丁酸氢可的松、丙酸倍氯米松、丙酸地泼罗酮、戊酸倍他米松、戊酸地塞米松、泼尼松龙醋酸戊酸酯、氟轻松、丁酸氢化可的松、丁酸氯倍他松、丙酸阿氯米松、曲安奈德、醋酸曲安奈德、氟米松新戊酸酯、泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸地塞米松、地塞米松棕榈酸酯、曲安奈德棕榈酸酯中的一种或多种；

19、所述p-糖蛋白抑制剂包括小分子p-糖蛋白抑制剂、高分子p-糖蛋白抑制剂中的一种或两种混合小分子；

20、所述小分子p-糖蛋白抑制剂包括维拉帕米、依克立达、他立喹达、格列本脲、唑喹达三盐酸盐、伐司扑达、依克立达盐酸盐、他立喹达二甲磺酸盐六水合物、阿扎那韦硫酸盐的一种或多种；

21、所述高分子p-糖蛋白抑制剂包括聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(hs15)、聚氧乙烯蓖麻油、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯、吐温-80(tween-80)的一种或多种。

22、本发明组合物是由激素类药物与p-糖蛋白抑制剂为活性成分，制备的混悬液或纳米液。

23、本发明的有益效果：

24、本发明将p-糖蛋白抑制剂与oa镇痛药物形成的药物组合物可实现长效安全镇痛，且原料均是来源于临床应用的药物或临床可用于注射的辅料，临床使用安全、制备方法简单。

技术特征：

1.激素类药物与p-糖蛋白抑制剂联合使用在制备治疗骨关节炎的药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的药物是用于关节腔注射给药治疗关节疼痛或用于长效镇痛的药物。

3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述糖皮质激素药物包括曲安奈德及其衍生物、地塞米松及其衍生物中的一种或几种；

6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述聚氧乙烯蓖麻油包括聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油中的一种或两种。

7.根据权利要求1-6任意一项所述的用途，其特征在于：所述激素药物与p-糖蛋白抑制剂的质量比为1:2-1:100；优选为1:5-1:100；更优选为1:5-1:20。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述激素药物与p-糖蛋白抑制剂的组合方式是直接混合使用或以组合物为基础制备成微粒，用于关节腔给药。

9.一种治疗骨关节炎的关节腔给药的药物组合物，其特征在于：它包含激素类药物与p-糖蛋白抑制剂，其质量比为：

10.根据权利要求9所述的治疗骨关节炎的关节腔给药的药物组合物，其特征在于：它是由激素类药物与p-糖蛋白抑制剂为活性成分，制备的混悬液或纳米液，或其冻干制剂。

技术总结
本发明提供了激素类药物与p‑糖蛋白抑制剂联合使用在制备治疗骨关节炎的药物中的用途。本发明还提供了一种治疗骨关节炎的关节腔给药的药物组合物，它是由激素类药物与p‑糖蛋白抑制剂制备而成，其质量比为：1:2‑1:100。本发明将p‑糖蛋白抑制剂与OA镇痛药物形成的药物组合物可实现长效安全镇痛，且原料均是来源于临床应用的药物或临床可用于注射的辅料，临床使用安全、制备方法简单。

技术研发人员：雷光华,邓彩凤,曾超
受保护的技术使用者：中南大学湘雅医院
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23