一种铜催化的不对称[3+3]环加成反应合成手性氮杂双环[3.1.1]庚烷的方法

本发明涉及一种铜催化的不对称[3+3]环加成反应合成手性氮杂双环[3.1.1]庚烷(bchep)的方法，属于有机合成。

背景技术：

1、合成方法学的创新推动了更复杂的药物分子的发现，同时合成方法学的研究也受到药物化学和药物设计的不断反馈。近几十年来，用三维饱和双环类似物(3d)取代平面芳烃结构的研究已经引起了相当大的学术兴趣。这种药物设计的理念是建立在“逃离平地”原则的基础上，其中增加的sp3部分和分子复杂性可以增加药物的临床成功率。这些官能团丰富的3d支架，特别是双环[1.1.1]戊烷(bcp)、双环[2.1.1]-正己烷(bchs)和双环[3.1.1]庚烷(bchep)，作为取代芳环的立体生物电子等排体，可以明显改善药物相关化合物理化学性质，例如代谢稳定性、溶解性和膜通透性。

2、近几年关于构建该类3d支架的方法被相继报道，主要是通过双环[1.1.0]丁烷(bcbs)这类化合物通过[2+n]的环加成反应获得。bcbs具有三元环并三元环的特殊结构，有极高的环张力，中间的键极其容易断裂。其既具有σ键的特性也含π键的特性，使其具备高反应活性。研究发现，双环[1.1.0]丁烷(bcbs)与各类卡宾前体化合物[2n+2σ]的环加成反应可以获得双环[1.1.1]戊烷(bcp)骨架化合物，且双环[1.1.0]丁烷(bcbs)与各类烯烃化合物通过光催化或者路易斯酸催化的[2π+2σ]的环加成可以制备双环[2.1.1]-正己烷(bchs)。尽管bcbs参与的反应已有较多报道，但通过bcbs的环加成反应获得双环[3.1.1]庚烷(bchep)的研究仍然很少。2022年，molander首次成功地利用bcbs和环丙胺通过光诱导环加成反应合成了功能化的bchep(j.am.chem.soc.2022,144,23685-23690.)。2023年，李鹏飞课题组报道了吡啶-硼自由基催化的bcbs和环丙基酮的[2σ+2σ]环加成反应，生成了高度取代的bchep(j.am.chem.soc.2023,145,4304-4310.)。随后，waser课题组实现了光催化的bcbs和环丙基酮[2σ+2σ]环加成反应，构建了一系列bchep(j.am.chem.soc.2023,145,25411-25421.)。通过自由基化学构建bchep有以上三例报道。今年，邓卫平课题组报道了路易斯酸eu(otf)3催化的硝酮与1,3-二取代的bcbs之间的[4π+2σ]环加成反应，构建了2-氧杂-3-氮杂苯类化合物(angew.chem.,int.ed.2024,e202318476.)。随后，glorius课题组又报道了银参与的bcbs与异氰酸酯的[3+3]环加成反应构建了多取代3-氮杂bchep的方法(angew.chem.,int.ed.2024,e202402730.)。通过路易斯酸催化构建bchep的方法有以上两例报道。需要指出的是，bchep类化合物一般含有一个或多个立体中心，并且其对映体取代苯系物会导致药物的不同生物活性。因此，探索高效的催化不对称合成氮杂双环[3.1.1]庚烷(bchep)将大大加快获得性能优异的药物的速度，具有深远意义。当然，不对称构建此类化合物也面临着诸多挑战。首先，由于bcbs结构的特性，该类化合物具有高的环张力，反应活性高且难以控制，如何选取活性匹配的1,3偶极离子是至关重要的。其次，该类化合物通常具有桥环结构，如何克服不利的焓效应和熵效应以及跨环相互作用，使得合成手性氮杂双环[3.1.1]庚烷(bchep)具有很大的难度。另外，bchep含有一个或多个立体中心，并且通常含有季碳中心，在不对称构建bchep的过程中，同时实现该类化合物的高对映选择性和非对映选择性合成又是一大挑战。为此提出本发明。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供一种铜催化的不对称[3+3]环加成反应合成手性氮杂双环[3.1.1]庚烷(bchep)的方法。本发明以铜催化剂和手性配体二茂铁噁唑啉-膦配体作为催化体系，实现亚胺酯和双环[1.1.0]丁烷(bcbs)类化合物的高效不对称[3+3]环加成反应得到手性氮杂双环[3.1.1]庚烷。本发明反应原料价廉易得、原子经济性好、底物适用范围广泛；催化剂用量少、反应条件温和、操作方便简洁；反应高效、产率高、非对映选择性好、对映选择性高。本发明方法所得手性氮杂双环[3.1.1]庚烷可用于构建含氮杂双环[3.1.1]庚烷骨架的药物类似物piperine，所得piperine类似物具有抗肿瘤活性，可以作为广谱抗肿瘤先导化合物。

2、术语说明：

3、室温：具有本领域公知含义，指25±5℃。

4、本发明采用的技术方案如下：

5、一种手性氮杂双环[3.1.1]庚烷(bchep)，具有如下式iii所示结构：

6、

7、其中，ar为苯基、取代苯基、噻吩基、萘基或吡啶基；r1为氢、甲基、乙基或酯基；r2为甲基、乙基或叔丁基；r3为苯基或氢；r4为取代苯基或萘基。

8、根据本发明优选的，所述手性氮杂双环[3.1.1]庚烷(bchep)选自以下化合物之一：

9、

10、上述铜催化的不对称[3+3]环加成反应合成手性氮杂双环[3.1.1]庚烷(bchep)的方法，包括步骤：

11、于溶剂中，在铜催化剂和手性配体ⅳ共同催化以及碱的作用下，亚胺酯ⅰ和双环[1.1.0]丁烷(bcbs)类化合物ⅱ经不对称[3+3]环加成反应，得到手性氮杂双环[3.1.1]庚烷ⅲ；

12、

13、其中，式ⅰ化合物结构式中，ar为苯基、取代苯基、噻吩基、萘基或吡啶基；r1为氢、甲基、乙基或酯基；r2为甲基、乙基或叔丁基；

14、式ⅱ化合物结构式中，r3为苯基或氢；r4为取代苯基或萘基；

15、式ⅲ化合物结构式中，取代基ar、r1、r2与式ⅰ化合物结构式中相同；取代基r3、r4与式ⅱ化合物结构式中相同。式iv化合物结构式中，tbu为正丁基，ph为苯基。

16、根据本发明优选的，式ⅰ化合物结构式中，所述的ar为苯基、对甲酸甲酯基苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、2-氟苯基、萘基或噻吩基，r1为甲基或氢，r2为甲基或乙基。

17、根据本发明，所述亚胺酯ⅰ由芳基醛为起始原料通过已知方法得到(参见文献：j.am.chem.soc.2008,130,17250-17251.)，反应路线如下所示：

18、

19、上式中，取代基ar、r1和r2如上所述。

20、根据本发明优选的，式ⅱ化合物结构式中，r3为氢或苯基，r4为苯基、萘基、3,5-二甲基苯基或对氯苯基。

21、根据本发明，所述的双环[1.1.0]丁烷(bcbs)类化合物ⅱ均由芳基溴通过已知方法合成得到(参见文献：j.am.chem.soc.2022,144,7988-7994.angew.chem.,int.ed.2023,62,e202308606.)，反应路线如下式所示：

22、

23、上式中，取代基r3和r4如上所述。

24、根据本发明优选的，所述的溶剂为二氯甲烷；所述的溶剂的体积与亚胺酯ⅰ的摩尔数之比为10～20ml:1mmol。

25、根据本发明优选的，所述的铜催化剂为cu(mecn)4pf6；所述铜催化剂与亚胺酯ⅰ的摩尔比为0.01～0.06:1。

26、根据本发明优选的，所述的铜催化剂与手性配体ⅳ的摩尔比为1:1.0-1.2。

27、根据本发明优选的，所述的碱为叔丁醇钾、三乙胺或二异丙基乙基胺中的一种或两种以上的组合；所述碱与亚胺酯ⅰ的摩尔比为0.5-1.0:1。

28、根据本发明优选的，所述的亚胺酯ⅰ和双环[1.1.0]丁烷(bcbs)类化合物ⅱ的摩尔比为1.0:1.1-1.3。

29、根据本发明优选的，所述的亚胺酯ⅰ和双环[1.1.0]丁烷(bcbs)类化合物ⅱ的不对称[3+3]环加成反应过程中还加入分子筛；所述分子筛的质量与亚胺酯ⅰ的摩尔数之比为1～3g:1.0mmol，其作用是进一步除去反应体系中微量的水。

30、根据本发明优选的，所述的环加成反应在惰性气体保护、搅拌条件下进行，所述的惰性气体为氮气或氩气。

31、根据本发明优选的，所述的环加成反应的温度为20-40℃，进一步优选为30℃。

32、根据本发明优选的，所述的环加成反应时间为6～24h，进一步优选为10～16h；反应过程中通过tlc监控反应进程，亚胺酯ⅰ反应完全，则反应结束。

33、根据本发明，亚胺酯ⅰ和双环[1.1.0]丁烷(bcbs)类化合物ⅱ经不对称[3+3]环加成反应后，可按常规分离纯化方法进行产物分离和表征。具体反应后处理步骤如下：将反应液除去溶剂，所得粗品经硅胶柱层析分离得到手性氮杂双环[3.1.1]庚烷ⅲ；洗脱剂为乙酸乙酯(ea)和石油醚(pe)的混合溶剂，混合溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为0.1～1:1。

34、根据本发明，一种优选的实施方式，包括步骤如下：

35、在惰性气体保护下，在干燥的反应瓶中加入cu(mecn)4pf6、手性配体ⅳ和溶剂a，搅拌30～60分钟后得到混合液；将混合液加入装有亚胺酯ⅰ、双环[1.1.0]丁烷(bcbs)类化合物ⅱ、分子筛和溶剂b的反应瓶中，然后加入叔丁醇钾进行不对称[3+3]环加成反应；反应完成后，除去溶剂，所得粗品经硅胶柱层析分离得到手性氮杂双环[3.1.1]庚烷ⅲ。

36、优选的，溶剂a和溶剂b均为二氯甲烷；溶剂a和溶剂b的体积比为1:1。

37、一种piperine类似物，具有如下式v所示结构，由手性氮杂双环[3.1.1]庚烷(bchep)作为原料制备得到；

38、

39、其中，取代基ar、r1、r2、r3、r4与式iii化合物结构式中相同。

40、上述piperine类似物的制备方法，包括步骤：

41、(1)于溶剂1中，在催化剂1的作用下，二烯酸和草酰氯经反应得到中间体；

42、

43、(2)于溶剂2中，催化剂2的作用下，手性氮杂双环[3.1.1]庚烷和中间体经反应得到piperine类似物。

44、根据本发明优选的，步骤(1)中，溶剂1为二氯甲烷；二烯酸的摩尔量和溶剂1的体积比为0.05-1mol/l；催化剂1为dmf；催化剂1和二烯酸的摩尔比为0.05-0.1:1；二烯酸和草酰氯的摩尔比为0.2-0.4:1；反应温度为室温，反应时间为1-3小时，反应是在搅拌条件下进行的；反应结束所得反应液经除去溶剂，得到的产物直接用于下一步。

45、根据本发明优选的，步骤(2)中，溶剂2为甲苯；手性氮杂双环[3.1.1]庚烷的摩尔量和溶剂2的体积比为0.05-1mol/l；催化剂2为氧化银；催化剂2和手性氮杂双环[3.1.1]庚烷的摩尔比为1-3:1；手性氮杂双环[3.1.1]庚烷和步骤(1)中的二烯酸的摩尔比为1:1-1.3；反应温度为40-50℃，反应时间为0.5-2小时，反应是在搅拌条件下进行；反应结束所得反应液冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，水相用乙酸乙酯萃取；合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩；然后通过硅胶柱层析分离纯化得到piperine类似物。

46、上述piperine类似物在制备广谱抗肿瘤药物中的应用。

47、本发明的技术特点及有益效果如下：

48、1、本发明通过亚胺酯在铜催化剂、手性配体ⅳ和碱的作用下生成稳定的铜-1,3偶极离子，其具有良好的反应活性，与bcbs完成形式化的不对称[3+3]环加成反应合成手性氮杂双环[3.1.1]庚烷(bchep)。

49、2、本发明以商业可得的手性铜催化剂作为催化体系，具有催化剂成本低，效率高、催化剂的用量少的优点；反应原料价廉易得、原子经济性好、底物适用范围广泛；反应条件温和、操作方便简洁；反应高效、产率高、非对映选择性好(dr>20:1)、对映选择性高(高达99％ee)，且产物结构多样。

50、3、本发明铜催化剂、碱的种类需要适宜，如不适宜，目标产物的收率将会降低；手性配体的种类需要适宜，如不适宜，对映选择性会降低。

51、4、本发明方法所得手性氮杂双环[3.1.1]庚烷可用于构建含氮杂双环[3.1.1]庚烷骨架的药物类似物piperine；进一步研究发现该类似物对于不同肿瘤系的细胞具有良好的抑制作用，为研制广谱抗肿瘤候选药物提供了科学依据，对肿瘤患者的治疗具有重要意义。

技术特征：

1.一种手性氮杂双环[3.1.1]庚烷(bchep)，其特征在于，具有如下式iii所示结构：

2.根据权利要求1所述手性氮杂双环[3.1.1]庚烷(bchep)，其特征在于，所述手性氮杂双环[3.1.1]庚烷(bchep)选自以下化合物之一：

3.如权利要求1或2所述铜催化的不对称[3+3]环加成反应合成手性氮杂双环[3.1.1]庚烷(bchep)的方法，包括步骤：

4.根据权利要求3所述铜催化的不对称[3+3]环加成反应合成手性氮杂双环[3.1.1]庚烷(bchep)的方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：

5.根据权利要求3所述铜催化的不对称[3+3]环加成反应合成手性氮杂双环[3.1.1]庚烷(bchep)的方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：

6.根据权利要求3所述铜催化的不对称[3+3]环加成反应合成手性氮杂双环[3.1.1]庚烷(bchep)的方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：

7.一种piperine类似物，其特征在于，具有如下式v所示结构，由手性氮杂双环[3.1.1]庚烷(bchep)作为原料制备得到；

8.如权利要求7所述piperine类似物的制备方法，包括步骤：

9.根据权利要求8所述piperine类似物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，溶剂1为二氯甲烷；二烯酸的摩尔量和溶剂1的体积比为0.05-1mol/l；催化剂1为dmf；催化剂1和二烯酸的摩尔比为0.05-0.1:1；二烯酸和草酰氯的摩尔比为0.2-0.4:1；反应温度为室温，反应时间为1-3小时，反应是在搅拌条件下进行的；反应结束所得反应液经除去溶剂，得到的产物直接用于下一步；

10.如权利要求7所述piperine类似物在制备广谱抗肿瘤药物中的应用。

技术总结
本发明提供一种铜催化的不对称[3+3]环加成反应合成手性氮杂双环[3.1.1]庚烷的方法。本发明以铜催化剂和手性配体二茂铁噁唑啉‑膦配体作为催化体系，实现亚胺酯和双环[1.1.0]丁烷类化合物的高效不对称[3+3]环加成反应得到手性氮杂双环[3.1.1]庚烷。本发明反应原料价廉易得、原子经济性好、底物适用范围广泛；催化剂用量少、反应条件温和、操作方便简洁；反应高效、产率高、非对映选择性好、对映选择性高。本发明方法所得手性氮杂双环[3.1.1]庚烷可用于构建含氮杂双环[3.1.1]庚烷骨架的药物类似物Piperine，所得Piperine类似物具有抗肿瘤活性，可以作为广谱抗肿瘤先导化合物。

技术研发人员：李孝训,王训华
受保护的技术使用者：山东大学苏州研究院
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23