作为SMARCA2BRMATP酶抑制剂的脲化合物和组合物的制作方法

本披露涉及化合物、包含此类化合物的组合物、及其用于治疗brm介导的和/或brg1介导的障碍或疾病(包括brg1/smarca4突变型癌症)的用途。

背景技术：

1、哺乳动物swi/snf(mswi/snf)多蛋白复合物通过atp依赖性核小体重塑来调节染色质结构，从而控制许多关键的细胞过程。mswi/snf复合物的几个亚基起着肿瘤抑制因子的作用，并且最近的基因组研究揭示了这些亚基中的一些频发突变，其在所有癌症中的总体突变频率为大约20％。催化swi/snf亚基brg1(也称为smarca4)在肺腺癌和其他癌症类型中频发突变。

2、brm(也称为smarca2)是brg1(或brm/swi2相关基因1，也称为smarca4)的旁系同源物，并且这两种蛋白质在哺乳动物swi/snf染色质重塑复合物中起着相互排斥的atp依赖性亚基的作用。细胞需要brm或brg1来组装具有催化活性的swi/snf复合物。swi/snf复合物的多个变体已被表征为具有不同的亚基组成，但每个复合物中仅存在一个催化亚基(brm或brg1)。

3、已表明brg1起着肿瘤抑制因子的作用，并在人类癌症中高频突变。通过野生型brg1在brg1突变型细胞系中的重新表达，已证实brg1具有肿瘤抑制功能，这导致分化和细胞周期停滞。brg1+/-小鼠在一年内患乳腺癌的发生率为10％。在约30％的已建立的非小细胞肺癌细胞系中已鉴定出brg1的功能丧失性突变，并且在许多其他癌细胞系和肿瘤样品(包括肺癌、胰腺癌和卵巢癌、黑色素瘤、以及小儿横纹肌样肉瘤)中发现了brg1沉默。重要的是，癌症基因组图谱(tcga)项目的最新结果鉴定出brg1突变是肺腺癌患者肿瘤样品中的显著突变基因，发生在所有肿瘤样品中的约10％(与其他特征明确的癌基因和肿瘤抑制因子(如egfr和lkb1)的发生率相似)中。tcga项目同样已鉴定了包括肺癌在内的各种癌症中的brm突变和缺失。

4、对swi/snf突变型癌症的治疗性靶向的见解来自如下研究，该研究表明残余的swi/snf复合物在具有swi/snf突变的癌症的存活率方面发挥作用。特别地，发现在复合物的两个atp酶brm和brg1之间存在一种合成致死关系，由此失去一种导致对另一种的依赖性。例如，证明了brm耗竭可诱导brg1突变型癌细胞中的生长抑制。此外，其他研究已表明，snf5缺陷型肿瘤细胞(snf5是swi/snf复合物的亚基)依赖于brg1。最后，据报道，某些缺乏swi/snf突变的癌症对例如急性髓样白血病(aml)中的brg1抑制也很敏感。因此，抑制某些swi/snf亚基(包括brg1和brm)为开发新型治疗剂提供了机会，以治疗包括癌症在内的人类疾病。

技术实现思路

1、仍然需要针对brm介导的和/或brg1介导的障碍或疾病的新治疗和疗法。本披露提供了化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物及其组合，这些化合物是brm和/或brg1抑制剂。本披露进一步提供了治疗brm介导的和/或brg1介导的障碍或疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的brm和/或brg1抑制剂(例如，本披露的化合物)。

2、本披露的一个方面提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1-r6如本文所定义。

3、

4、本披露的另一个方面提供了药物组合物，其包含治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体。

5、在本披露的又另一个方面，提供了药物组合，其包含治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种治疗活性剂。

6、在本披露的又另一个方面，提供了用于治疗brm介导的和/或brg1介导的障碍或疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。

7、在本披露的又另一个方面，提供了用于制备具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。

技术特征：

1.一种制备式i的化合物或其药学上可接受的盐的方法：

2.权利要求1的方法，其中所述适合的溶剂选自四氢呋喃(thf)和二噁烷。

3.权利要求1或2的方法，其中所述碱是二异丙基乙胺(dipea)。

4.权利要求1或2的方法，其中使式(i-1)化合物与式(i-2)化合物反应的步骤在室温或在60℃的温度进行。

5.权利要求1或2的方法，其中首先在碱存在下将式(i-2)化合物脱保护，然后与式(i-1)化合物反应，其中所述碱是六甲基二硅叠氮化锂(lhmds)。

6.根据权利要求1至5任一项的方法，还包括制备式(i-1)化合物的步骤，其中在碱存在下和在适合的溶剂存在下，使式(i-1a)化合物

7.权利要求6的方法，其中所述适合的溶剂选自二氯甲烷和二噁烷。

8.权利要求6或7的方法，其中所述碱是吡啶。

9.权利要求6至8任一项的方法，其中式(i-1a)化合物与式(i-1b)化合物反应的步骤在室温进行。

10.权利要求1至9任一项的方法，其中在式(i)化合物中：

11.权利要求1的方法，其中式(i)化合物选自：

12.权利要求1的方法，包括使式(i-1)化合物，其是

13.权利要求12的方法，还包括使与在碱吡啶存在下和在溶剂二氯甲烷中、在室温反应的步骤，生成

14.根据权利要求1至13任一项的方法制备的式(i)化合物。

15.化合物，其是根据权利要求12的方法制备。

技术总结
提供了已表明可用于治疗BRM介导的和/或BRG1介导的疾病或障碍的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：式(I)，其中R1至R6如本文所定义。

技术研发人员：C·阿代尔,J·巴比隆,中岛胜正,T·D·史密斯,R·恩塔甘达
受保护的技术使用者：诺华股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23