一种1,1-二取代-四氢-β-咔啉衍生物的不对称合成方法

本发明属于有机合成，具体涉及一种1,1-二取代-四氢-β-咔啉衍生物的不对称合成方法。

背景技术：

1、c1位为氮杂季碳手性中心的1,1-二取代-四氢-β-咔啉骨架结构，广泛存在于各种生物和药物活性天然产物中，并经常被用作吲哚生物碱的合成原料(y.li,c.wang,z.ma,k.zhang,x.t.xu,org.lett.2020,22,8589-8592)。从该类化合物出发，可以合成多种生物活性各异的吲哚生物碱，如alstratine a,arbornamine,tabertinggine,roemeridine,peharmaline a,peganumine a和voacafricine等。更重要的是，由于手性对映异构体在生物体内可能表现出截然不同的药理、药物动力学、代谢以及毒理活性等，合成光学纯的1,1-二取代-四氢-β-咔啉类化合物具有十分重要的意义。对于色胺衍生物的报道，前人报道的例子较少，仅在2018年，snyder课题组(p.gan；j.pitzen；p.qu；s.a.snyder,j.am.chem.soc.2018,140,919-925)报道了手性噁唑啉配体和氯化铜催化2-(2’,2’-二醇)色胺衍生物与苯甲酰氯反应合成2-(2’,2’-二取代)色胺衍生物，但是该方法合成的产物需再经过一步转化，才能得到1,1-二取代-四氢-β-咔啉衍生物，这在很大程度上影响了天然产物全合成的效率。

2、鉴于天然产物以及药物分子的多样性，开发一种新的1,1-二取代-四氢-β-咔啉衍生物的不对称合成方法仍然是一个重要的研究方向。

技术实现思路

1、为解决现有技术存在的不足和缺陷，本发明的目的是提供一种去对称化合成氮杂季碳手性中心的方法，更具体地，提供一种1,1-二取代-四氢-β-咔啉衍生物的不对称合成方法。

2、本发明目的具体通过下述技术方案实现：

3、一种1,1-二取代-四氢-β-咔啉衍生物的不对称合成方法，包括以下步骤：

4、(1)在反应器中，手性配体和氯化铜室温抽干以去除反应体系的水分后加入有机溶剂溶解；在惰性氛围下，加入含有化合物1的有机溶剂，降温后，依次加入苯甲酰氯和三乙胺进行反应；

5、(2)反应结束后，将反应液分离提纯，即可得到1,1-二取代-四氢-β-咔啉衍生物。

6、所述化合物1的结构式为：

7、其中，r1为甲氧基、甲基、氟原子、溴原子、氢原子中的一种，r2为苄基、4-溴苄基、4-甲氧基苄基中的一种。

8、进一步地，步骤(1)所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4-二氧六环中的一种。

9、进一步地，步骤(1)所述的惰性氛围为氮气气氛。

10、进一步地，步骤(1)所述的手性配体的结构通式如下：

11、

12、其中，r3为苄基、苯基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、苯并环戊基、2-(亚甲基)萘基、1-(亚甲基)萘基中的一种，r4为甲基、乙基、正丁基、叔丁基、苯基、氢原子中的一种，r5为甲基、或者为环丙基(n＝0)、环戊基(n＝2)、环已基(n＝3)、环庚基(n＝4)的一种。

13、进一步地，步骤(1)所述的降温为降至-78℃，在此温度下反应时间为12～120h。

14、进一步地，步骤(1)所述的化合物1与手性配体的摩尔比为1:0.1～1:1。

15、进一步地，步骤(1)所述的化合物1与氯化铜的摩尔比为1:0.1～1:1。

16、进一步地，步骤(1)所述的化合物1与苯甲酰氯的摩尔比为1:1.1～1:10。

17、进一步地，步骤(1)所述的化合物1与三乙胺的摩尔比为1:1.1～1:10。

18、进一步地，步骤(2)所述分离提纯的具体步骤为：饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，柱层析分离提纯。

19、进一步地，上述反应得到的产物1,1-二取代-四氢-β-咔啉衍生物，为化合物(r)-2((r)-(2-benzyl-1-(hydroxymethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)methyl benzoate)，和化合物(s)-2((s)-(2-benzyl-1-(hydroxymethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)methyl benzoate)中的一种，它们的结构式分别为：

20、

21、其中，bn为苄基，bz为苯甲酰基。

22、本发明的合成方法的反应方程式如下：

23、

24、与现有技术相比，本发明具有如下优点：

25、(1)本发明以四氢-β-咔啉衍生物为原材料，无毒且廉价易得，合成步骤简单，操作安全。

26、(2)本发明合成的1,1-二取代-四氢-β-咔啉衍生物含有一个氮杂季碳手性中心，是相当多天然产物中必须的，能够进一步发生多种官能团转化和环化反应的衍生。

27、(3)本发明相较于现有技术已经公开的步骤，显著提高了反应收率，产物收率可达到90％以上，对后续天然产物的合成效率有了明显提高。

28、(4)本发明通过添加手性配体之后能实现1,1-二取代-四氢-β-咔啉衍生物的不对称合成，可得到光学纯的1,1-二取代-四氢-β-咔啉衍生物，可以应用于天然产物arbornamine的合成中，这一天然产物相较于吲哚美辛具有更好的抗炎活性。

技术特征：

1.一种1,1-二取代-四氢-β-咔啉衍生物的不对称合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的1,1-二取代-四氢-β-咔啉衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4-二氧六环中的一种。

3.根据权利要求1所述的1,1-二取代-四氢-β-咔啉衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的惰性氛围为氮气气氛。

4.根据权利要求1所述的1,1-二取代-四氢-β-咔啉衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的手性配体的结构通式如下：

5.根据权利要求1所述的1,1-二取代-四氢-β-咔啉衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的化合物1与手性配体的摩尔比为1:0.1～1:1。

6.根据权利要求1所述的1,1-二取代-四氢-β-咔啉衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的化合物1与氯化铜的摩尔比为1:0.1～1:1。

7.根据权利要求1所述的1,1-二取代-四氢-β-咔啉衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的降温为降至-78℃，在此温度下反应时间为12～120h。

8.根据权利要求1所述的1,1-二取代-四氢-β-咔啉衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的化合物1与苯甲酰氯的摩尔比为1:1.1～1:10。

9.根据权利要求1所述的1,1-二取代-四氢-β-咔啉衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的化合物1与三乙胺的摩尔比为1:1.1～1:10。

10.根据权利要求1-9任一项所述的1,1-二取代-四氢-β-咔啉衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(2)所述分离提纯的具体步骤为：饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，柱层析分离提纯。

技术总结
本发明公开了一种1,1‑二取代‑四氢‑β‑咔啉衍生物的不对称合成方法，属于有机合成技术领域。该方法包括以下步骤：在反应器中，在惰性氛围下，1,1‑二醇‑四氢‑β‑咔啉化合物在手性配体与氯化铜催化下，与苯甲酰氯反应，反应结束后进行后续分离提纯，即可得到1,1‑二取代‑四氢‑β‑咔啉衍生物。本发明的方法步骤简单、操作安全，所用原料无毒且易得，整个过程简单易行，污染小，符合绿色化学的理念。

技术研发人员：马志强,王诚,郑鸣
受保护的技术使用者：华南理工大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23