一种以3,5-二甲氧基苯甲醛合成白藜芦醇的新方法

本发明公开了一种以3,5-二甲氧基苯甲醛合成白藜芦醇的新方法，属于天然产物合成。

背景技术：

1、白藜芦醇(c14h12o3)是一种非黄酮类多酚有机化合物，是许多植物受到刺激时产生的一种抗毒素，白藜芦醇可在葡萄叶及葡萄皮中生物合成，是葡萄酒和葡萄汁中的生物活性成分，该化合物难溶于水，易溶于乙醚、甲醇、丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂。白藜芦醇早在1924年就发现了，但在1940年时才被日本科研人员首次从毛叶藜芦(veratrumgrandiflorum)的根中分离得到。1976年，在葡萄的叶片也中发现了白藜芦醇，是植物体在逆境或遇到病原侵害时分泌的一种抗毒素，在紫外线照射、机械损伤及真菌感染时合成急剧增加，故称之为植物抗菌素(phytoalexin)。目前科研人员已经在700多种植物中发现了白藜芦醇。白藜芦醇口服更容易被吸收，代谢后通过尿液及粪便排出。体外实验及动物实验表明，白藜芦醇有抗氧化、抗炎、抗癌及保护心血管等作用。由于自然界生物中的白藜芦醇含量不高，因此一般通过各种不同的方法转化而来，目前合成白藜芦醇的方法主要是wittig反应、perkin反应、和heck反应。白藜芦醇通过化学手段合成的关键是两个苯环的偶联反应，即二苯乙烯骨架的合成，但在合成过程中需要考虑烯烃顺反异构的问题。heck反应由于其具有高的反式立体选择性，在温和的条件下，通过简便的操作可以得到高产率的产物。基于此，本发明提出的白藜芦醇的合成方法是将一种新型噻蒽盐用于heck反应，本发明的偶联试剂价格低廉、易制备、易保存，因而本发明的技术具有操作简便和效率高等优点，具有很好的应用推广价值。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术所存在的上述问题和缺陷，发展了一种3,5-二甲氧基苯甲醛合成白藜芦醇的新方法。

2、为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

3、将一定量的甲基三苯基磷溴化物和乙醚加入到反应瓶中搅拌溶解，0℃向反应瓶中加入一定量的叔丁基钾，混合物在0℃下搅拌一定时间，然后将一定量的3,5-二甲氧基苯甲醛溶于一定量的乙醚中并逐滴加入到反应瓶中，封闭反应瓶，升温至25℃下搅拌反应一定时间，反应结束后冷却至0℃，向反应瓶中加入一定量的饱和nh4cl，二氯甲烷萃取，有机相用na2so4干燥一定时间，过滤，减压蒸馏回收溶剂，硅胶柱层析分离纯化收集产物色带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到目标化合物2。

4、在n2保护下，将一定量的pd(oac)2、antphos和n,n-二甲基甲酰胺加入到反应瓶中，搅拌一定的时间。将一定量的化合物2加入到反应瓶中充分搅拌，再加入一定量的四氟噻蒽盐1a，然后加入一定量的二异丙胺，封闭反应瓶，在100℃条件下搅拌反应一定时间。加入一定量的水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥一定时间，过滤，减压蒸馏回收溶剂，硅胶柱层析分离，收集产物色带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到目标化合物3。

5、一定量的et3n和一定量的alcl3和一定量甲苯加入到反应瓶中，室温搅拌一定时间，然后缓慢滴加一定量的化合物3，将反应瓶置于90℃油浴中，回流反应一定时间，待反应结束后，加入一定量的水，乙酸乙酯萃取，有机相用一定量的饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水na2so4干燥一定时间，过滤，减压蒸馏回收溶剂，硅胶柱层析分离纯化收集产物色带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到目标化合物4(白藜芦醇)。

6、所述的一种白藜芦醇的高效合成方法，该合成的初始原料为3,5-二甲氧基苯甲醛，包括wittig反应，heck反应和脱甲基化反应三步反应，合成路线如下图所示：

7、

8、本发明的优点是：该方法反应条件温和、易于操作，催化剂成本低，产率较高，因此本发明的技术具有潜在的应用价值和较强的经济实用性。

技术特征：

1.一种以3,5-二甲氧基苯甲醛合成白藜芦醇的新方法，其特征在于本方法选用3,5-二甲氧基苯甲醛为原料，经过wittig反应，heck反应和脱甲基化反应三步反应合成白藜芦醇，合成路线如下列步骤所示：

2.一种以3,5-二甲氧基苯甲醛合成白藜芦醇的新方法，如权利要求1所述的合成路线，其特征在于，合成步骤i反应原料物质的量之比为化合物1：甲基三苯基溴化膦：叔丁醇钾＝1:1.7:1.5。

3.一种以3,5-二甲氧基苯甲醛合成白藜芦醇的新方法，如权利要求1所述的合成路线，其特征在于，合成步骤i反应所用的溶剂为乙醚，溶剂用量为4ml/mmol化合物1。

4.一种以3,5-二甲氧基苯甲醛合成白藜芦醇的新方法，如权利要求1所述的合成路线，其特征在于，合成步骤i反应温度为25℃，反应时间为5小时。

5.一种以3,5-二甲氧基苯甲醛合成白藜芦醇的新方法，如权利要求1所述合成路线，其特征在于：合成步骤ⅱ反应原料物质的量之比为化合物2：pd(oac)2：antphos：二异丙胺：四氟噻蒽盐1a＝1：0.05：0.1：3：1.2。

6.一种以3,5-二甲氧基苯甲醛合成白藜芦醇的新方法，如权利要求1所述合成路线，其特征在于：合成步骤ii反应所用的溶剂为n,n-二甲基乙酰胺，溶剂用量为3ml/mmol化合物2。

7.一种以3,5-二甲氧基苯甲醛合成白藜芦醇的新方法，如权利要求1所述合成路线，其特征在于：合成步骤ii反应温度为100℃，反应时间为12小时。

8.一种以3,5-二甲氧基苯甲醛合成白藜芦醇的新方法，如权利要求1所述合成路线，其特征在于：合成步骤iii反应原料物质的量之比为化合物3：三氯化铝：三乙胺＝1:7:3。

9.一种以3,5-二甲氧基苯甲醛合成白藜芦醇的新方法，如权利要求1所述合成路线，其特征在于：合成步骤iii反应所用的溶剂为甲苯，溶剂用量为10ml/mmol化合物3。

10.一种以3,5-二甲氧基苯甲醛合成白藜芦醇的新方法，如权利要求1所述合成路线，其特征在于：合成步骤iii反应的温度为110℃，反应时间为8小时。

技术总结
本发明公开了一种以3,5‑二甲氧基苯甲醛合成白藜芦醇的新方法，具体是在高效膦配体AntPhos催化下，四氟噻蒽盐作为新型偶联试剂代替卤素试剂参与Heck反应合成白藜芦醇。该合成方法从合成路径以及经济适用等方面均有很高的价值。利用该方法合成白藜芦醇，不仅原材料更易得，而且反应条件更温和，特别是反应的产率也有显著的提高，因此该方法具有很好的推广应用价值。

技术研发人员：刘国都,程亚萍,谭昆鹏,张向东
受保护的技术使用者：内蒙古大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23