芦丁联合免疫检查点抑制剂在制备治疗脊髓损伤的药物中的应用

本发明涉及一种芦丁联合免疫检查点抑制剂在制备治疗脊髓损伤的药物中的应用，属于生物医药。

背景技术：

1、脊髓损伤是一种常见的中枢神经系统外伤性疾病，常可导致损伤节段以下运动、感觉及大小便功能丧失，一旦发生，难以逆转，不仅对患者本人身心，对家庭、社会都是沉重的医疗负担。据不完全统计，美国每年用于脊髓损伤花费高达数百亿美元，我国每年用于脊髓损伤的费用虽难以精确估计，但至少达百亿元。随着社会现代化水平的迅速发展，脊髓损伤的发病率亦急剧升高。全球每年新增的脊髓损伤患者超过50万人，且其早期死亡率是正常人的2-5倍。最新的研究结果指出：我国目前脊髓损伤病人基数庞大且增长速度迅速并呈现出年轻化、危害重、并发症多、医疗负担大等诸多特点。尽管近十年来，在国家多项目的重点支持下，我国在脊髓损伤微环境、脊髓损伤病理生理学机制、轴突再生、康复治疗等方面取得了重要进展，由于其涉及多领域、多时空复杂的生物学行为及机制，导致临床转化有限。目前，临床通常采用甲强龙治疗脊髓损伤，该药物应用条件极其有限，必须是在脊髓损伤后的8小时内运用，且需要大剂量冲击治疗，具有一定的副作用。因此，进一步探索脊髓损伤后病理生理改变并寻求行之有效的治疗靶点，成为攻克脊髓损伤的重中之重。

2、中枢神经系统和免疫系统之间的交互失调越来越被认为对神经系统疾病具有重要意义。由于血脑及血脊髓屏障的存在阻挡了外周循环免疫细胞、免疫活性分子及代谢物、信号分子等浸润中枢神经系统，长久以来脑和脊髓都被认为是“免疫豁免”器官。然而近年的诸多研究对上述观点产生了质疑，目前学术界的主流观点是中枢神经系统不再具有“免疫豁免”性，因而不能简单地将中枢神经系统与外周免疫系统单独分割研究。最近的一项研究强调，脊髓损伤患者病变灶中外周t淋巴细胞的浸润增加，表明适应性免疫参与了脊髓损伤的发展。尽管如此，在脊髓损伤中，对中枢神经系统与先天或适应性免疫之间的相互作用的全面理解仍然有限。适应性免疫在多大程度上加速脊髓损伤的进展尚不清楚。此外，靶向t细胞作为治疗sci的方法的潜力还有待探索和理解。我们前期的研究表明：脊髓损伤后巨噬/小胶质细胞通过分泌趋化因子cxcl16招募大量cxcr6+cd8+t细胞浸润至脊髓实质组织中，导致脊髓组织免疫微环境紊乱，抑制神经轴突再生及运动功能恢复；而靶向抑制cxcl16介导的cxcr6+cd8+t细胞招募则显示出良好的神经保护作用。我们从美国食品药品监督管理局批准的药物库中筛选了一个能够阻断cxcl16和cxcr6之间相互作用的药物—芦丁可以促进sci后的运动恢复。

3、pd-1/pd-l1轴是维持系统免疫平衡和耐受的重要免疫检查点途径。pd-1通过抑制t细胞活性发挥免疫检查点调节作用，使其成为癌症免疫疗法的热点。有趣的是，系统性pd-1阻断治疗被证明可以改善阿尔滋海默病小鼠的记忆。然而，也有研究报道了相互矛盾的结果，并显示抗pd-1治疗中枢神经系统疾病没有效果，甚至是负面效果。此外，pd-1阻断可以促进肿瘤中耗竭cd8+t细胞的重新活化，或者增加pd-1+treg细胞的免疫抑制活性。最近的研究结果也表明，pd-l1+非免疫细胞在衰老器官中积累，阻断pd-l1/pd-1轴可以改善衰老表型和衰老监测。然而pd-1阻断对脊髓损伤后免疫微环境的作用尚不清楚。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种芦丁联合免疫检查点抑制剂在制备治疗脊髓损伤的药物中的应用。

2、技术方案

3、芦丁联合免疫检查点抑制剂在制备治疗脊髓损伤的药物中的应用。

4、所述免疫检查点抑制剂为pd-1中和抗体。本发明人研究发现，利用pd-1中和抗体阻断pd-1/pd-l1信号通路有利于脊髓损伤功能恢复，特别是当与芦丁联合应用后，效果比单独应用芦丁和pd-1阻断治疗更佳。

5、进一步，所述芦丁的剂量为100mg/kg，给药频次为每天一次。

6、进一步，所述pd-1中和抗体的剂量为200μg/次，给药频次为每周一次。

7、一种治疗脊髓损伤的药盒，包括芦丁和免疫检查点抑制剂。

8、所述免疫检查点抑制剂为pd-1中和抗体。

9、本发明的有益效果：

10、(1)本发明将芦丁和免疫检查点抑制剂联合用药用于治疗脊髓损伤，其中，pd-1中和抗体可以招募treg细胞，抑制脊髓损伤后cd8+t细胞的细胞毒性，芦丁则可以直接抑制细胞毒性cd8+t细胞的浸润，两者联合应用，可以显著改善脊髓损伤后免疫微环境，抑制神经元继发性损伤。

11、(2)与本领域现有的治疗脊髓损伤的药物相比，本发明的联合用药毒副作用低，且pd-1中和抗体联合芦丁治疗无特殊的时间窗要求，应用方便。

技术特征：

1.芦丁联合免疫检查点抑制剂在制备治疗脊髓损伤的药物中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂为pd-1中和抗体。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述芦丁的剂量为100mg/kg，给药频次为每天一次。

4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述pd-1中和抗体的剂量为200μg/次，给药频次为每周一次。

5.一种治疗脊髓损伤的药盒，其特征在于，包括芦丁和免疫检查点抑制剂。

6.如权利要求5所述的治疗脊髓损伤的药盒，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂为pd-1中和抗体。

技术总结
本发明公开了芦丁联合免疫检查点抑制剂在制备治疗脊髓损伤的药物中的应用，所述免疫检查点抑制剂为PD‑1中和抗体。发明人研究发现，PD‑1中和抗体可以招募Treg细胞，抑制脊髓损伤后CD8+T细胞的细胞毒性，芦丁则可以直接抑制细胞毒性CD8+T细胞的浸润，两者联合应用，可以显著改善脊髓损伤后免疫微环境，抑制神经元继发性损伤，效果比单独应用芦丁和PD‑1阻断治疗更佳。与本领域现有的治疗脊髓损伤的药物相比，本发明的联合用药毒副作用低，且PD‑1中和抗体联合芦丁治疗无特殊的时间窗要求，应用方便。

技术研发人员：蔡卫华,葛旭辉,刘蔚,周正,唐鹏宇,熊军军,朱宇峰
受保护的技术使用者：江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23