无菌精氨酸谷氨酸盐及其粉针剂的制备方法

专利名称：：无菌精氨酸谷氨酸盐及其粉针剂的制备方法
技术领域：
：本发明涉及药物化学合成领域，具体的说，涉及一种无菌精氨酸谷氨酸盐及其粉针剂的制备方法。
背景技术：
：肝是人体内最大的腺体，也是最大的消化腺。肝具有进行糖的分解、贮存糖原、解毒、分泌胆汁及吞噬防御等功能。在胚胎时期还有造血功能。人体肝功能严重损害可导致体内氨代谢紊乱，造成体内高氨血状态，对人体重要器官产生损害(如引发肝性脑病)。精氨酸谷氨酸盐为谷氨酸和精氨酸的复盐，精谷氨酸经静脉输入体内可分解成精氨酸和谷氨酸，其中精氨酸在人体内参与鸟酸循环，促进尿素的形成，使人体内产生的氨，经鸟氨酸循环转变成无毒的尿素，由尿中排出；而谷氨酸与血中过多的氨结合成无毒的谷氨酰胺，后者在肾脏经谷胺酰胺酶作用将氨解离，由尿排出。精氨酸和谷氨酸两者作用结合，可迅速有效地解除高氨血状态，避免产生严重器官损害。另外，精氨酸和谷氨酸均为对人体有益的氨基酸，具有保肝护肝的作用，可恢复受损的肝功能，增强人体免疫能力。因此，精氨酸谷氨酸盐相关药物主要用于治疗因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨症，特别适用于因肝脏疾患引起的中枢神经系统症状的解除及肝昏迷的抢救。具体的说，适用的疾病和情况主要包括肝昏迷、肝性脑病、肝硬化合并乙肝病毒效价持续增高、肝硬化合并丙肝病毒效价持续增高、肝硬化合并腹水、肝硬化合并妊娠、肝硬化合并感染、肝硬化外科手术、急慢性肝炎、脂肪肝、休克、昏迷、酒精中毒，以及神经外科手术、骨科手术、肝胆手术、骨肠手术、烧伤手术等。目前，国内外生产精氨酸谷氨酸盐及其粉针剂主要采用以下两种方法1.将精氨酸和谷氨酸溶于水，溶解、过滤，滤液减压浓縮，得精氨酸谷氨酸组合物；然后再将组合物溶于15倍的注射用水中，609(TC温度下搅拌溶解，调节pH值，然后再经过滤，滤液静置1248小时，室温冷却、结晶、干燥、粉碎、包装。显然，上述生产方法中，组合物的制备中需要进行减压浓縮，增加了生产的能耗；另外，粉针剂的制备还需要繁琐的溶解、过滤、静置、冷却、析晶等步骤，这无疑增加了生产成本，降低了生产效率。2.精氨酸和谷氨酸溶于水，5t:下加入无水甲醇，进行反复重结晶得精氨酸谷氨酸盐，然后6(TC真空干燥制备精氨酸谷氨酸盐成品(US2851482)。此专利主要有以下两点缺陷2.1.该方法使用无水甲醇来析出精氨酸谷氨酸盐，众所周知，甲醇有强烈的毒性，摄入量超过4g时就会出现中毒反应，误服一小杯超过10克就能造成双目失明，在规模化生产中给环保带来了难题，而且甲醇的价格也相当昂贵。另外，精氨酸谷氨酸作为注射剂用，长时间使用甲醇制备的精氨酸谷氨酸注射剂，会因为溶剂残留而有可能出现中毒症状。2.2.该方法需要进行反复的重结晶，需要大量的无水甲醇来析晶，这无疑增加了生产成本而降低了生产效率。因此本方法不适合工业化生产精氨酸谷氨酸盐。因此，有必要提出操作简单方便，生产能耗低的精氨酸谷氨酸盐及其粉针剂的制备方法。
发明内容本发明的目的是提供操作简单方便，生产能耗低的无菌精氨酸谷氨酸盐及其粉针剂的制备方法。本发明所述的无菌精氨酸谷氨酸盐的制备方法包括1)在254(TC的条件下，将精氨酸加入到蒸馏水中，待精氨酸完全溶解后，加入谷氨酸，搅拌使其反应，待反应至溶液澄清后，无菌过滤；2)滤液缓慢降温至1015t:，然后向滤液中加入蒸馏水体积13倍的无水乙醇，缓慢搅拌结晶；3)过滤，晶体真空干燥，即得无菌精氨酸谷氨酸盐。另外，可将滤液在405(TC时减压浓縮以回收乙醇，将乙醇循环利用。其中，步骤1)中，所述精氨酸与所述谷氨酸按摩尔比为1:11.1;所述精氨酸与蒸馏水的质量体积比为l:5.57.5(即每lg精氨酸加入5.57.5ml蒸馏水)；所述反应在常压进行；在步骤2)中还包括，结晶过程控制滤液的温度为1015°C;步骤2)中，所述结晶的时间为1.53小时；在步骤3)中，所述真空干燥是将晶体在507(TC真空干燥36小时。本发明还提供无菌精氨酸谷氨酸盐粉针剂的制备方法。该方法无需对精氨酸谷氨酸盐进行进一步的处理，只需进行指定规格的分装即可。本发明所述的无菌精氨酸谷氨酸盐粉针剂的制备方法包括1)在254(TC的条件下，将精氨酸加入到蒸馏水中，待精氨酸完全溶解后，加入谷氨酸，搅拌使其反应，待反应至溶液澄清后，无菌过滤；2)滤液缓慢降温至1015t:，然后向滤液中加入蒸馏水体积13倍的无水乙醇，缓慢搅拌结晶；3)过滤，晶体真空干燥，即得无菌精氨酸谷氨酸盐；4)对无菌精氨酸谷氨酸盐按规格进行无菌分装，即得精氨酸谷氨酸盐的粉针剂。其中，步骤1)中，所述精氨酸与所述谷氨酸的摩尔比为1:11.1;所述精氨酸与蒸馏水的质量体积比为l:5.57.5(即每lg精氨酸加入5.57.5ml蒸馏水)；所述反应在常压进行；在步骤2)中还包括，结晶过程控制滤液的温度为1015°C;步骤2)中，所述结晶的时间为1.53小时；在步骤3)中，所述真空干燥是将晶体在507(TC真空干燥36小时。与现有技术相比，本发明所述的精氨酸谷氨酸盐的制备方法中，精氨酸与谷氨酸为一步成盐反应，反应过程短，操作简单，反应温度不需太高，乙醇可回收再利用，易于工业化生产，而且反应收率高，制备的精氨酸谷氨酸盐杂质含量少，纯度高，产品质量稳定；而且制备精氨酸谷氨酸粉针剂时，无需对精氨酸谷氨酸盐进行后处理，只需进行指定规格的无菌分装即可。具体实施例方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例1将40.Og精氨酸溶于220ml蒸馏水中，在搅拌条件下，40°C时加入33.8g谷氨酸使其反应，待溶液澄清，经无菌过滤；将滤液缓慢降温至l(TC时加入440ml无水乙醇，保温缓慢搅拌3小时；结晶完全后抽滤，晶体在6(TC真空干燥6小时，得无菌精氨酸谷氨酸盐72.3g，总收率约为98.0%。产品质量完全符合国家标准。然后无菌精氨酸谷氨酸盐经无菌分装即得注射用精氨酸谷氨酸粉针剂。检测结果见表l。实施例2将80.0g精氨酸溶于480ml蒸馏水中，在搅拌条件下，35°C时加入74.3g谷氨酸使其反应，待溶液澄清，经无菌过滤；缓慢降温至12t:时加入500ml无水乙醇，保温缓慢搅拌1.5小时；结晶完全后抽滤，晶体在7(TC真空干燥3.5小时，得无菌精氨酸谷氨酸盐146.6g，总收率约为95.0%。产品质量完全符合国家标准。然后无菌精氨酸谷氨酸盐经无菌分装即得注射用精氨酸谷氨酸粉针剂。检测结果见表l。实施例3将100.Og精氨酸溶于750ml蒸馏水中，在搅拌条件下，25°C时加入90g谷氨酸使其反应，待溶液澄清，经无菌过滤；缓慢降温至14t:时加入800ml无水乙醇，保温缓慢搅拌2.5小时；结晶完全后抽滤，晶体在55t:真空干燥5小时，得无菌精氨酸谷氨酸盐179.5g，总收率约为94.5%。产品质量完全符合国家标准。然后无菌精氨酸谷氨酸盐经无菌分装即得注射用精氨酸谷氨酸粉针剂。检测结果附见表1:表1实施例制备的产品的检测结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由表1的结果可见，根据本发明的方法制备的无菌精氨酸谷氨酸盐及其粉针剂的杂质含量少，纯度高，产品质量稳定，其性能远远超过国内外现有的无菌精氨酸谷氨酸盐及其粉针剂产品。权利要求一种无菌精氨酸谷氨酸盐的制备方法，包括以下步骤1)在25～40℃的条件下，将精氨酸加入到蒸馏水中，待精氨酸完全溶解后，加入谷氨酸，搅拌使其反应，待反应至溶液澄清后，无菌过滤；2)滤液缓慢降温至10～15℃，然后向滤液中加入蒸馏水体积1～3倍的无水乙醇，缓慢搅拌结晶；3)过滤，晶体真空干燥，即得无菌精氨酸谷氨酸盐。2.如权利要求l所述的方法，其特征在于，步骤l)中，所述精氨酸与所述谷氨酸的摩尔比为1:11.1。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述精氨酸与蒸馏水的质量体积比为1:5.57.5。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应在常压进行。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤2)中还包括，结晶过程控制滤液的温度为1015°C。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述结晶的时间为1.53小时。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤3)中，所述真空干燥是将晶体在507(TC真空干燥36小时。8.—种无菌精氨酸谷氨酸盐粉针剂的制备方法，包括以下步骤l)在254(TC的条件下，将精氨酸加入到蒸馏水中，待精氨酸完全溶解后，加入谷氨酸，搅拌使其反应，待反应至溶液澄清后，无菌过滤；2)滤液缓慢降温至1015t:，然后向滤液中加入蒸馏水体积13倍的无水乙醇，缓慢搅拌结晶；3)过滤，晶体真空干燥，即得无菌精氨酸谷氨酸盐；4)对无菌精氨酸谷氨酸盐按规格进行无菌分装，即得精氨酸谷氨酸盐的粉针剂。9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述精氨酸与所述谷氨酸的摩尔比为l:11.l;所述精氨酸与蒸馏水的质量体积比为l:5.57.5;所述反应在常压进行。10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述结晶的时间为1.53小时；在步骤3)中，所述真空干燥是将晶体在507(TC真空干燥36小时。全文摘要本发明涉及无菌精氨酸谷氨酸盐及其粉针剂的制备方法，包括1)将精氨酸加入到蒸馏水中，待精氨酸完全溶解后，加入谷氨酸，搅拌使其反应，待反应至溶液澄清后，无菌过滤；2)滤液缓慢降温至10～15℃，然后向滤液中加入蒸馏水体积1～3倍的无水乙醇，缓慢搅拌结晶；3)过滤，晶体真空干燥，即得无菌精氨酸谷氨酸盐；4)对无菌精氨酸谷氨酸盐按规格进行无菌分装，即得精氨酸谷氨酸盐的粉针剂。与现有技术相比，本发明所述的精氨酸谷氨酸盐的制备方法中，精氨酸与谷氨酸为一步成盐反应，反应过程短，操作简单，反应温度不需太高，乙醇可回收再利用，易于工业化生产，而且反应收率高，制备的精氨酸谷氨酸盐水溶性较大，产品质量好，稳定性好。文档编号A61K31/198GK101709042SQ200910259679公开日2010年5月19日申请日期2009年12月22日优先权日2009年12月22日发明者侯飞,汪洪湖申请人:蚌埠丰原涂山制药有限公司