一种抗肿瘤药物

本发明涉及化学和生物科学领域，特别涉及一种新型抗肿瘤药物。

背景技术：

1、化疗是治疗癌症的重要方法之一，但绝大部分抗肿瘤药物最终都逃不过耐药的命运。在抗肿瘤治疗过程中，肿瘤细胞对抗肿瘤药物不敏感的现象称为耐药性。抗肿瘤药物耐药的出现是癌症化疗失败的主要原因之一，也是癌症治疗面临的关键问题之一。从肿瘤细胞的角度出发，耐药的发生机制可能是肿瘤细胞的异质性、药物转运和代谢改变、药物靶点的表达水平改变、替代性通路激活、表观遗传学改变、上皮间质转化等。从肿瘤微环境的角度出发，耐药性的发生与肿瘤微环境中浸润的免疫和炎性细胞、癌症相关成纤维细胞、血管内皮细胞等其他细胞和组分也息息相关。

2、肿瘤耐药现象在小分子靶向抗癌药物中较为常见，并且针对其耐药机制设计出新的小分子药物颇具挑战。在众多应对抗肿瘤药物耐药的策略中，不断筛选发现新型药物，干扰肿瘤生长的特定信号通路，抑制肿瘤细胞增殖，提高治疗效果是最具价值的策略之一。肿瘤发生耐药后有新药可更换，有新药可联合治疗或交替治疗，甚至利用新药逆转耐药，是抗肿瘤和抗肿瘤耐药的重要途径，因此，亟待发现新的抗肿瘤药物。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明利用细胞模型(食管鳞癌细胞kyse30、人乳腺癌细胞mda-mb-231)，通过细胞增殖检测筛选获得新型抗肿瘤药物。

2、本发明第一方面提供了如下式i所示的化合物、其立体异构体或其生理上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，

3、

4、其中，r1选自氢、甲基、乙基、丙基中的一种，r2选自氢或卤素。

5、在某些实施方式中，所述r1为甲基，r2为氟。

6、在某些实施方式中，所述化合物结构如下式ii：

7、

8、在某些实施方式中，所述所述生理上可接受的盐包括有机盐和无机盐，所述无机盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐和高氯酸盐，所述有机盐选自乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐和丙二酸盐。

9、在某些实施方式中，所述化合物、其立体异构体或其生理上可接受的盐抑制肿瘤细胞增殖和迁移、促进肿瘤细胞凋亡。

10、在某些实施方式中，所述肿瘤为乳腺癌或食道癌。

11、本发明第二方面提供了式i或式ii所示的化合物联合第二治疗剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

12、在某些实施方式中，所述第二治疗剂选自第二化疗剂、免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、car-t或tcrt。

13、在某些实施方式中，所述免疫检查点抑制剂选自抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体或抗ctla-4抗体。

14、在某些实施方式中，所述抗pd-1抗体选自帕博利珠单抗、信迪利单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗和特瑞普利单抗；所述抗pd-l1抗体选自德瓦鲁单抗和阿替丽珠单抗。

15、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

16、本发明利用细胞模型(kyse30和mda-mb-231)，基于细胞增殖表型筛选内部化合物库，发现高效抗肿瘤药物hl-1及其结构类似物hl-2。研究表明，化合物hl-1显著抑制肿瘤细胞kyse30、mda-mb-231活力，并以剂量依赖方式抑制kyse30、mda-mb-231肿瘤细胞增殖和克隆形成能力。

17、进一步研究表明，化合物hl-1以剂量依赖方式抑制kyse30、mda-mb-231肿瘤细胞迁移，以剂量依赖和时间依赖的方式诱导kyse30细胞周期停滞于g1期，并诱导细胞凋亡。hl-1化合物不影响mda-mb-231的细胞周期和凋亡，提示化合物hl-1在不同肿瘤中通过不同机制或途径发挥抗肿瘤作用。值得注意的是，与化合物hl-1和结构类似的hl-2对正常细胞无明显毒性，并且hl-2对肿瘤细胞增殖、克隆形成、迁移、周期、凋亡等无影响，进一步说明化合物hl-1其抗肿瘤活性的特异性和安全性，且hl-1单独使用或联合第二治疗剂可用于肿瘤的治疗。

技术特征：

1.如下式i所示的化合物、其立体异构体或其生理上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述r1为甲基，r2为氟。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述化合物结构如下式ii：

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述生理上可接受的盐包括有机盐和无机盐，所述无机盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐和高氯酸盐，所述有机盐选自乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐和丙二酸盐。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物、其立体异构体或其生理上可接受的盐抑制肿瘤细胞增殖和迁移、促进肿瘤细胞凋亡。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为乳腺癌或食道癌。

7.式i或式ii所示的化合物联合第二治疗剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述第二治疗剂选自第二化疗剂、免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、car-t或tcr-t。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂选自抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体或抗ctla-4抗体。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述抗pd-1抗体选自帕博利珠单抗、信迪利单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗和特瑞普利单抗；所述抗pd-l1抗体选自德瓦鲁单抗和阿替丽珠单抗。

技术总结
本发明提供了一种新型抗肿瘤药物HL‑1，能够显著抑制肿瘤细胞的活力，并以剂量依赖方式肿瘤细胞增殖、迁移和克隆形成能力，以剂量依赖和时间依赖的方式诱导KYSE30细胞周期停滞于G1期，并诱导细胞凋亡。化合物HL‑1在不同肿瘤中通过不同机制或途径发挥抗肿瘤作用，而且HL‑1的抗肿瘤活性具有特异性和安全性，HL‑1单独使用或联合第二治疗剂可用于肿瘤的治疗。

技术研发人员：王华丽,雷慧
受保护的技术使用者：香港大学深圳医院
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23